Sistema Nervoso Central (Inibitório)

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Sistema Nervoso Central (Inibitório)
Antipsicóticos
	A psicose é um sintoma de doença mental caracterizado por um senso distorcido ou inexistente da realidade. Os transtornos psicóticos comuns incluem transtornos de humor (depressão maior, ansiedade, mania) com características psicóticas, psicose induzida por substâncias, demência com características psicóticas, transtorno psicótico breve, delírios e esquizofrenia.
Esquizofrenia 
A esquizofrenia tem uma prevalência mundial de 1% e é considerada o transtorno prototípico para a compreensão da fenomenologia da psicose e do impacto do tratamento antipsicótico, mas os pacientes com esquizofrenia apresentam características que se estendem além daquelas observadas em outras doenças psicóticas. Os sintomas positivos dos transtornos psicóticos incluem: alucinações, ilusões, desordem de pensamento, comportamento agitado. Há também os sintomas negativos: apatia, deficiência cognitiva, déficit de memória operacional, entre outros. 
Para explicar a doença, a hipótese mais aceita é a que considera uma hiperatividade dopaminérgica. O aumento da liberação de dopamina, na região mesocortical, provocaria os sintomas dessa enfermidade. 
Histórico
A descoberta da ação antipsicótica da clorpromazina deu-se em parte ao acaso. Em 1950, o cirurgião francês Laborit tentava preparar um coquetel de vários medicamentos na esperança de proteger os pacientes dos riscos da anestesia. Ao testar a prometazina, o médico descobriu efeito calmante diferente de mera sedação, então decidiu testar todas as drogas relacionadas com a prometazina, chegando a clorpromazina, que havia sido inicialmente desenvolvido como anti-histamínico em potencial, porém logo posto de lado pelos fabricantes por ser muito sedativo e possuir fraca ação anti-histamínica. Por fim, Laborit decidiu sugerir aos colegas psiquiatras o uso da clorpromazina nos pacientes agitados.Delay, Deniker e Harl: administração da clorpromazina a pacientes agitados, ansiosos, maníacos hiperativos e esquizofrênicos. 
Apesar de já existirem drogas sedativas, a exemplo dos barbitúricos, a clorpromazina diferia dramaticamente por não induzir o sono, mesmo em doses relativamente altas. Ao contrário, tornava o contato com os pacientes mais fácil, sem alterar a consciência. Antes da descoberta da clorpromazina, extratos da planta Rauwolfia serpentina eram usados pela medicina tradicional indiana durante séculos para tratar distúrbios mentais. A reserpina, isolada dessa planta, também tem propriedades neurolépticas, demonstradas em esquizofrênicos por Nathan Kline. Embora mantida em medicina apenas para o tratamento da hipertensão arterial, a reserpina contribuiu grandemente para a compreensão do mecanismo da ação antipsicótica.
Indicações clínicas dos antipsicóticos
Indicações psiquiátricas
· Esquizofrenia (Principal transtorno psicótico);
· Manifestações alucinatório-delirantes;
· Transtorno bipolar do humor;
· Episódios de mania;
· Distúrbios de comportamento na demência senil;
· Estados de excitação não maníacos. 
Indicações não psiquiátricas 
· Controle de náuseas e vômitos (clorpromazina);
· Tratamento dos soluços (clorpromazina);
· Pré-medicação cirúrgica (benzodiazepínicos são preferidos);
· Neuroleptanalgesia (sedação intensa e analgesia obtidas pela administração de narcóticos analgésicos e fármacos neurolépticos.).
· Coreia de Huntington (é uma doença hereditária que causa a morte das células do cérebro).
Receptores de dopamina
· D1 a D5
Existe grande interesse no planejamento de antagonistas para os receptores D3 e D4, uma vez que os antagonistas dos receptores D2 (usados atualmente) possuem diversos efeitos colaterais motores.
Classe dos antipsicóticos
Típicos ou Clássicos Atípicos
(receptores D2, D4, 5HT2, α1, α2, H1)
Dibenzotiazepinas
Benzioxazol
(receptores D2)
Fenotiazinas
Tioxantênicos
Fluorobutirofenonas
Difenilbutilaminas
Benzamidas
· São denominados Atípicos aqueles que apresentam menos efeitos colaterais (sintomas extrapiramidais, EPS) e que foram introduzidos na década de 90.
Efeitos extrapiramidais (catalepsia): Estado mórbido, aliado à auto-hipnose ou à histeria, em que há rigidez dos membros, os quais podem ser colocados em várias posições, nelas se mantendo durante certo tempo. O indivíduo não responde aos estímulos; o pulso e a respiração são lentos e a pele é pálida.
Fenotiazinas
São estruturas tricíclicas, seus derivados são obtidos a partir de substituições no átomo de carbono de um dos anéis benzênicos na posição 2 (R1) ou no átomo de nitrogênio do anel piridínico na posição 10 (R2). Os fenotiazínicos exercem efeito sedativo e miorrelaxante por bloquearem a neurotransmissão de serotonina e dopamina no sistema nervoso central.
Dividem-se em três grupos de acordo com a a substituição no N aromático (R2): Alifáticas, piperidínicas ou piperazínicas, determinando a potência e suas ações farmacológicas. 
Alifáticas: clorpromazina, promazina, trifluorpromazina
Piperidínicas: tioridazina, mepazina, pipotiazina
Piperazínicas: trifluorperazina, tiopropazato, ilufenazina
Estrutura geral
	A substituição em R1 é essencial para a atividade antipsicótica. Por exemplo: 
                                      
Promazina                                                                              Clorpromazina
· A clorpromazina possui atividade neuroléptica, e fraca ação sedativa e anti-histamínicas, já a Promazina é potente anti-histamínico e sedativo, porém sem atividade antipsicótica. 
· Relação Estrutura atividade: R : Grupo retirador de elétrons – assimetria na molécula. Atração do grupo amino protonado nesta direção. (Perda de atividade na ausência de Cl)
· A cadeia lateral deve ter 3 átomos (C) separando os 2 N. > 2 C atividade anti histaminica
Tioxantenos
Diferem-se das fenotiazinas apenas pela substituição do nitrogênio aromático por um carbono na posição 10, ao qual se liga a cadeia lateral em R2.  Exemplo : clorprotixeno é análogo à clorpromazina, com propriedades farmacológicas semelhantes, porém mais anticolinérgico.
· Os efeitos extrapiramidais do clorprotixeno são menores em relação a clorpromazina. 
· O trans não é sobreponível a dopamina, o cis é o mais ativo.
	A ligação de um grupo amino terciário ao quarto carbono do esqueleto de butirofenona é essencial para a atividade neuroléptica. Alongamento, encurtamento ou ramificação na cadeia propil de três carbonos diminui a potência. A substituição da porção ceto diminui a potência neuroléptica. Além disso, a maioria dos compostos potentes de butirofenona possui um substituinte flúor na posição para do anel benzeno. São possíveis variações no grupo amino terciário sem perda de potência neuroléptica; por exemplo, o nitrogênio básico geralmente é incorporado em um anel de seis membros (piperidina, tetra-hidropiridina,ou piperazina) que é substituído na posição para. Inicialmente, acreditou-se que o haloperidol se constituía em modelo simples para o estudo da farmacocinética clínica dos antipsicóticos, por não possuir metabólitos ativos. Embora tenha sido posteriormente mostrado que o haloperidol pode sofrer redução do grupamento carboxila, transformando-se em metabólito conhecido como haloperidol reduzido, com possível atividade farmacológica, experimentos nos quais esse metabólito foi aplicado diretamente em neurônios de cérebros de ratos não sustentam essa hipótese. Estudos recentes mostraram, ao contrário, que níveis elevados do haloperidol reduzido podem estar associados à má resposta terapêutica ao tratamento com haloperidol. Portanto, o metabolismo do haloperidol parece mais complicado do que se pensou inicialmente.