Farmacos que atuam no sistema nervoso central (SNC)

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FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
 
Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos sintomas da ansiedade, enquanto os
fármacos hipnóticos são utilizados no tratamento da insônia. Apesar dos objetivos clínicos serem
diferentes, as mesmas drogas são frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se
neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de que as drogas que aliviam a ansiedade
geralmente produzem certo grau de sedação e sonolência, que é um dos principais inconvenientes do
uso clínico dos ansiolíticos. Os principais grupos de agentes ansiolíticos e hipnóticos são: os
benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores de 5- HT, os barbitúricos (obsoletos) e os
antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (propanolol).
1 – Benzodiazepínicos: Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e hipnóticos (triazolam,
midazolam, zolpidem, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepóxido, flurazepam, e
clonazepam). Esses medicamentos não exercem efeitos antidepressivos. Os benzodiazepínicos agem
através de sua ligação a um sítio regulador específico sobre o receptor GABAa potencializando,
assim, o efeito inibitório do GABA. O aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela
interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a forma de um aumento na freqüência de
abertura dos canais. Afetam principalmente o sistema límbico (unidade responsável pelas emoções).
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, pois ao se ligar aos seus receptores,
aumenta a freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada de cloreto no neurônio
ocasiona a sua hiperpolarização com conseqüente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos
do receptor GABAa em diferentes regiões do cérebro, que diferem na sua sensibilidade aos
benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local regulador. Outros
benzodiazepínicos, como por exemplo, o flumazenil, são antagonistas e impedem as ações dos
benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado no caso de superdosagem de
benzodiazepínicos, e para reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados durante a
anestesia. O flumazenil não antagoniza a ação dos barbitúricos e do etanol.
Os benzodiazepínicos causam: - redução da ansiedade e da agressão; - sedação, resultando em
melhora da insônia; - relaxamento muscular e perda da coordenação motora; - supressão das
convulsões (efeito antiepilético). Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem
principalmente quanto à sua duração de ação. Os agentes de ação curta (lorazepam e temazepam)
são utilizados como pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada (diazepam e
clordiazepóxido) são convertidos em metabólitos ativos de ação prolongada (convertidos em
nordazepam). Os benzodiazepínicos são relativamente seguros em superdosagem. Suas principais
desvantagens consistem em interação com álcool, efeitos prolongados de ressaca e desenvolvimento
de dependência. Em virtude dos sintomas físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e
vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso dos benzodiazepínicos. A tolerância é
diminuída em relação aos barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às proteínas plasmáticas
e muitos se acumulam gradualmente na gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade
lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em sonolência, confusão, amnésia e
comprometimento da coordenação motora. Quando os benzodiazepínicos são administrados
juntamente com outros depressores do SNC (álcool e anticonvulsivantes), o resultado consiste em
aumento dos efeitos sedativos e depressores do SNC, incluindo perda da consciência, diminuição da
coordenação muscular, depressão respiratória e morte.
2 – Barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental): Todos os barbitúricos exercem atividade
depressora sobre o sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos dos anestésicos de
inalação. Causam morte por depressão respiratória e cardiovascular se forem administrados em
grandes doses, constituindo um dos motivos pelos quais são atualmente pouco utilizados como
agentes ansiolíticos e hipnóticos. Os barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente são os
que exibem propriedades específicas, como o fenobarbital – utilizado por sua atividade
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anticonvulsivante, e o tiopental – amplamente utilizado como anestésico intravenoso. Os barbitúricos
compartilham com os benzodiazepínicos a capacidade de potencializar a ação do GABA; entretanto,
ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de cloreto, e sua ação parece ser muito
menos específica. Parecem aumentar a duração da abertura dos canais de cloreto regulados pelo
GABA. Além do risco da superdosagem perigosa, as principais desvantagens dos barbitúricos
residem no fato de que induzem um elevado grau de tolerância e de dependência; além disso,
induzem acentuadamente à síntese do citocromo P-450 hepático e das enzimas de conjugação.
Portanto, aumentam a velocidade de degradação metabólica de muitas outras drogas, dando origem a
diversas interações farmacológicas potencialmente incômodas. A tolerância – que consiste numa
diminuição da responsividade a determinada droga após exposição repetida – constitui uma
característica comum dos sedativos-hipnóticos. A tolerância pode ser explicada em parte pelo
aumento do metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido a infra-regulação dos
receptores de benzodiazepínicos no cérebro.
A dependência fisiológica pode ser descrita como um estado fisiológico alterado que exige a
administração contínua da droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de abstinência. No
caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insônia
e excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões. Os sedativos-hipnóticos são em sua
maioria capazes de produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo crônico.
3 – Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona): Além da via do GABA, muito
outros neurotransmissores e moduladores foram implicados na ansiedade e no distúrbio do pânico,
particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os neuropeptídeos. A serotonina possui efeitos inibitórios e
excitatórios no SNC. A buspirona é um potente agonista (apesar de não ser seletivo) a nível do
receptores 5-HT1A (inibitórios da serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica, anticonvulsivante
ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona são semelhantes. Eles atuam sobre os receptores pré-
sinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e de outros mediadores. Além disso,
inibem a atividade dos neurônios noradrenérgicos do lócus celúreos, e desta maneira, interferem nas
reações de reatividade. Entretanto, são necessários dias ou semanas para que a buspirona produza
seu efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ação indireto mais complexo, o que também torna
o fármaco inapropriado para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona é ineficaz nos episódios
de pânico. Esses medicamentos não causam sedação nem descoordenação motora, e não foram
relatados efeitos de abstinência.
4 – Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (propranolol): Essas drogas são utilizadas no
tratamento de algumas formas de ansiedade, particularmente quando os sintomas físicos são
incômodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficácia depende mais do bloqueio das
respostas simpáticas periféricas do que de qualquer efeito central. Algumas vezes são usados por
atores e músicos para reduzir os efeitos do medo do palco. OBS: a injeção letal, utilizada nos EUA
para a execução da pena de morte, é compostapor tiopental (para sedar) + bometo de pancurônio
(para paralisar o diafragma) + brometo de potássio (para paralisar o coração).
 
FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores.
 
Usos: principalmente no tratamento das psicoses.
 
Psicoses
Características: alterações de pensamento, comportamento, presença de alucinações, delírios.
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Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas doenças do SNC (tumores, traumas, epilepsia,
reações alérgicas, demências, etc).
Não orgânicas: afetivas – depressão e mania esquizofrênicas outras.
Uso Clínico dos Antipsicóticos:
esquizofrenia episódios de mania, estados mistos maníacodepressivos, depressões psicóticas,
comportamento de violência impulsiva, distúrbios de comportamento em doenças de Alzheimer,
Parkinson, psicoses orgânicas, Doença (Coréia) de Huntington: bloqueio dos movimentos
involuntários controle de náuseas e vômitos tratamento dos soluços incoercíveis pré-medicação
cirúrgica - BDZ são preferidos neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil.
Antipsicóticos atípicos: farmacologia e uso clínico
Introdução
O aspecto comum aos antipsicóticos considerados atípicos é a capacidade de promover a ação
antipsicótica em doses que não produzam, de modo significativo, sintomas extrapiramidais. No
mercado brasileiro, dispõe-se da clozapina, da risperidona, da olanzapina e da quetiapina. De acordo
com tais critérios, dispõe-se ainda das benzamidas substituídas (sulpirida e amisulprida) e da
tioridazina.
Outras características que estreitam a definição de atipicidade incluem: ausência de
hiperprolactinemia; maior eficácia nos sintomas positivos, negativos e de desorganização; e ausência
de discinesia tardia ou distonia após administração crônica. Esse segundo grupo de propriedades
parece caracterizar apenas a clozapina. Neste texto serão discutidas a clozapina, a risperidona, a
olanzapina e a quetiapina.
 
Clozapina
Antipsicótico atípico de referência, a clozapina foi testada clinicamente na década de 60, na Europa.
Infelizmente, observou-se que produzia granulocitopenia ou agranulocitose em taxa muito mais
elevada (1% a 2%) do que aquela observada nos antipsicóticos-padrão. Isso levou à sua retirada do
mercado.
A importância da clozapina voltou a ser devidamente apreciada a partir de 1988, quando se
demonstrou, em um ensaio duplo-cego com duração de seis semanas em pacientes hospitalizados
resistentes, sua maior eficácia em 30% ou mais dos pacientes esquizofrênicos que não respondiam a
pelo menos 3 tentativas com outros antipsicóticos. A clozapina mostrou-se útil no alívio dos sintomas
positivos e dos negativos. Esse estudo demonstrou ainda que a clozapina era bem tolerada nos
pacientes que não toleravam outros antipsicóticos. Com base nesses dados, voltou a ser
comercializada. Entretanto, sua principal indicação passou a ser, e continua sendo, o tratamento à
esquizofrenia refratária a outros antipsicóticos
O início do tratamento com a clozapina deve ser feito na ausência de outras drogas psicotrópicas, a
fim de minimizar efeitos colaterais como hipotensão, sedação e efeitos anticolinérgicos, bem como
evitar a interferência nos benefícios da clozapina, que dependem do seu fraco bloqueio do receptor
D2. Se houver necessidade, entretanto, pode-se administrar um antipsicótico de alta potência, em
baixas doses, até que o tratamento com clozapina esteja estabelecido, em geral, dentro de duas ou
três semanas.
A dose inicial recomendada da clozapina é de 12,5-25 mg/dia. Aumenta-se lentamente até que doses
de 300-450 mg/dia sejam alcançadas, geralmente em 2-3 semanas, em duas tomadas (meia-vida de
12h a 16h). Entretanto, pode-se necessitar de até 900 mg/dia. Na Europa, excetuando-se a Inglaterra,
a prática clínica tem sido usar doses de 200-300 mg/dia ou mesmo menores, enquanto nos países de
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língua inglesa doses de 400-600 mg/dia são comuns. Os pacientes idosos costumam responder a
doses mais baixas, de até 300 mg/dia.
A resposta à clozapina nos pacientes resistentes aos antipsicóticos clássicos pode não ser evidente
até depois de 6 meses ou mesmo por períodos mais longos. Aproximadamente 30% desses pacientes
respondem em 6 semanas e outros 30% respondem mais lentamente, em até dois anos.
De 50% a 80% dos casos de neutropenia ou agranulocitose ocorrem nas primeiras 18 semanas de
tratamento com a clozapina. Por esse motivo, os hemogramas devem ser semanais nesse período,
passando depois a ser mensais.
Quando o número total de leucócitos cai para 3.000/mm ou o de neutrófilos para 1.500/mm, a
clozapina deve ser interrompida. Nesse caso, leucogramas com contagem diferencial devem ser feitos
durante 4 semanas. A clozapina pode ser reintroduzida nos pacientes que a interromperam em
presença de neutropenia. No entanto, fica indicada monitorização mais intensiva e diferencial.
A incidência praticamente nula de sintomas extrapiramidais é a principal vantagem da clozapina em
comparação com os antipsicóticos típicos. O fato de produzir muito menos acatisia contribui
significativamente para a adesão. Outra grande vantagem é a ausência de discinesia tardia. Ao
contrário, essa pode ser tratada com clozapina, observando-se remissão em aproximadamente 30%
dos casos e redução da gravidade em outros 30%. Infelizmente, os sintomas recorrem quando a
clozapina é interrompida.
A clozapina pode diminuir o limiar de convulsões, que podem estar presentes em 1-2% dos pacientes
com doses abaixo de 300 mg/dia, mas podem alcançar até 6% em doses que ultrapassem 600
mg/dia. O tratamento das convulsões envolve a redução da dose (a interrupção do tratamento
raramente é necessária) e tratamento farmacológico com anticonvulsivantes. Nesse caso, a
carbamazepina deve ser evitada, por provocar supressão da medula óssea.
Dentre os efeitos colaterais cardiovasculares, a clozapina pode provocar taquicardia, hipotensão
ortostática e distúrbios de condução. Beta-bloqueadores podem ser úteis na redução da taquicardia. A
hipotensão, quando ocorre, é mais freqüentemente observada nas duas primeiras semanas de
tratamento.
A hipersalivação, observada em cerca de 30% dos pacientes, costuma responder à redução da dose
ou ao tratamento com anticolinérgicos. A clonidina, agonista alfa2-adrenérgico, pode também ser útil.
Outro efeito adverso comum com o uso da clozapina é o ganho de peso, que pode alcançar, em
média, 6 kg ou 9% do peso corpóreo em 16 semanas. A magnitude do ganho de peso correlaciona-se
positivamente com a resposta clínica.
Não há relatos sobre elevação dos níveis séricos de prolactina com a clozapina. Entretanto, como
todo antipsicótico, esse fármaco pode causar síndrome neuroléptica maligna, embora com menos
freqüência. É interessante notar que a clozapina tem sido utilizada com sucesso nos pacientes que
desenvolveram essa síndrome com antipsicóticos típicos.
Em conclusão, a clozapina permanece como o antipsicótico atípico de referência, porém de uso
limitado aos casos refratários de esquizofrenia, aos pacientes com sintomas extrapiramidais de difícil
controle e àqueles portadores de discinesia tardia.
 
Risperidona
A risperidona é um derivado benzisoxazólico, com forte efeito bloqueador de receptores D2 e 5-HT2.
Liga-se a receptores a1, a2, e H1, sendo ainda potente antagonista LSD. É, no entanto, praticamente
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destituída de efeitos anticolinérgicos. A risperidona é eficaz nos sintomas positivos e nos negativos da
esquizofrenia.
O grupo do presente trabalho demonstrou, por meio de metanálise, que a risperidona pode ser tão ou
mais eficaze possuir menos efeitos extrapiramidais do que o haloperidol (10-20 mg/dia), desde que
administrada nas doses entre 4-6 mg/dia. Outros dados, igualmente de metanálise, demonstraram que
a risperidona é superior ao haloperidol quanto à eficácia sobre os sintomas negativos. A eficácia da
risperidona envolve grande espectro de manifestações da esquizofrenia, como, por exemplo, sintomas
positivos e negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade e sintomas afetivos. 
A risperidona produz menos efeitos extrapiramidais do que o haloperidol, quando administrada em
doses inferiores a 8 mg/dia. Há indícios de que essa vantagem seja perdida em doses
superiores. Alguns outros efeitos colaterais comuns à risperidona são insônia, agitação, sedação,
tontura, rinite, hipotensão, ganho de peso e distúrbios menstruais. Galactorréia pode estar presente.
Há relatos de síndrome neuroléptica maligna.
Geralmente, a dose inicial da risperidona é de 1 mg duas vezes ao dia, aumentando-se até 3 mg duas
vezes ao dia nos próximos dias. Embora a dose ótima encontre-se entre 4 e 6 mg/dia, pode-se
necessitar de doses maiores para controlar os sintomas positivos em alguns pacientes.
 
Olanzapina
A olanzapina, uma tienobenzodiazepina, é um novo antipsicótico que possui afinidade pelos sítios de
ligação D1-D4, serotoninérgicos (5-HT2,3,6), muscarínicos (subtipos 1-5), adrenérgicos (alfa1) e
histaminérgicos (H1). Nos ensaios clínicos, sugeriu-se que a olanzapina diminui os sintomas positivos
e os negativos da esquizofrenia, e possui baixa incidência de efeitos extrapiramidais.
Os resultados da metanálise realizada por este grupo sugeriram que, nas doses diárias de 7,5 mg a
20 mg, a olanzapina parece tão ou mais efetiva como antipsicótico que o haloperidol nas seis
primeiras semanas de tratamento. Em doses menores que 7,5 mg/dia, o haloperidol tendeu a ser
superior. Observou-se ainda maior segurança da olanzapina frente ao haloperidol, uma vez que houve
significativamente menos interrupção prematura do tratamento devido a efeitos adversos com a
primeira. Além disso, os pacientes tratados com olanzapina precisaram de muito menos medicações
anticolinérgicas, sugerindo então que esse medicamento produziu significativamente menos sintomas
extrapiramidais.
De modo geral, os dados provenientes dos 4 ensaios clínicos com olanzapina mostram perfil de
efeitos adversos de leves a moderados, sendo os mais comuns sedação e ganho de peso.
Observaram-se ainda efeitos anticolinérgicos e tontura leves. Os efeitos sobre disfunção sexual foram
irrelevantes.
Em conclusão: (1) o insucesso terapêutico esteve presente em 48% dos pacientes tratados com
olanzapina, em comparação com 64% daqueles tratados com haloperidol; (2) houve mais interrupções
prematuras do tratamento por falta de eficácia entre os paciente tratados com haloperidol do que
naqueles tratados com olanzapina; (3) a interrupção prematura do tratamento, devido a efeitos
adversos, foi mais freqüente nos pacientes tratados com haloperidol do que naqueles tratados com
olanzapina; (4) o uso de anticolinérgicos foi necessário em apenas 15% dos pacientes tratados com
olanzapina, em comparação com 49% daqueles tratados com haloperidol.
Desse modo, nas 6 primeiras semanas de tratamento, em doses de 7,5-20 mg/dia, a olanzapina
parece ser mais efetiva e produzir menos sintomas extrapiramidais do que o haloperidol nas doses de
5-20 mg/dia.
 
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Quetiapina
A quetiapina é um novo antipsicótico, estruturalmente relacionado com a clozapina, porém sem
necessidade de monitorização sangüínea. Trata-se de um derivado dibenzotiazepina, com ampla faixa
de afinidades pelos diferentes subtipos de receptores no sistema nervoso central.
Possui baixa a moderada afinidade pelos receptores 5-HT1A, 5-HT2, D1 e D2. O antagonismo desses
receptores, com afinidade predominante por 5-HT2 em comparação com D2, é uma das
características-chave para sua atipicidade.
Sete ensaios clínicos randomizados duplo-cegos indicam que a droga é tão eficaz na esquizofrenia
quanto os antipsicóticos de referência, possuindo baixa incidência de sintomas extrapiramidais e
outros efeitos colaterais.
Os efeitos adversos mais freqüentemente relatados são cefaléia (19%), sonolência (19%) e tontura
(10%). A incidência de sintomas extrapiramidais é inferior a 10%.
A quetiapina mostrou ser tão eficaz quanto a clorpromazina no que diz respeito aos sintomas positivos
e negativos, porém com menos efeitos colaterais, inclusive sintomas extrapiramidais. Não foi
demonstrada a presença de hiperprolactinemia em 101 pacientes tratados, em comparação com 100
controles em uso de clorpromazina. As doses mais eficazes encontram-se entre 300 mg/dia e 450
mg/dia, embora a faixa habitual vá de 150 mg/dia a 750 mg/dia. As doses devem ser aumentadas
gradualmente durante vários dias.
REFERENCIA:
Irismar R Oliveira
Departamento de Neuropsiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade
Federal da Bahia
 
Antipsicóticos Típicos (Neurolépticos)
Os antipsicóticos ou neurolépticos passaram a ser utilizados em psiquiatria a partir da descoberta 
casual de Delay e Deniker, no início da década de 50, de que a clorpromazina, além de produzir 
sedação, diminuía a intensidade de sintomas psicóticos. Posteriormente foram introduzidos 
outros medicamentos derivados da clorpromazina as fenotiazinas, as butirofenonas (haloperidol)
e mais modernamente diversas outras substâncias: risperidona, olanzapina, ziprazidona,
molindona, quetiapina, clozapina, zuclopentixol, aripiprazol, entre outros. 
Os antipsicóticos ou neurolépticos são classificados em tradicionais ou típicos, também 
chamados de primeira geração e atípicos ou de segunda geração (veja tabela 5).
Esta divisão está relacionada com seu mecanismo de ação - predominantemente bloqueio de
receptores da dopamina (D) nos típicos, e bloqueio dos receptores dopaminérgicos e serotonérgicos
(5HT) nos atípicos, o que acarreta um diferente perfil de efeitos colaterais, em geral melhor tolerados
nestes últimos (Blin, 1999). 
Tabela 5 Antipsicóticos e doses diárias
Tradicionais de alta potência Doses diárias em mg/dia
 Haloperidol (Haldol®) 5-15 
 Flufenazina(Anatensol®) 2-20
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 Pimozida (Orap®) 2-6 
Tradicionais de média potência
 Trifluoperazina (Stelazine®) 5-30 
Tradicionais de baixa potência
 Clorpromazina (Amplictil®) 200-1200
 Levomepromazina (Neozine®) 200-800
Atípicos 
 Tioridazina (Melleri®l) 150-800
 Sulpirida (Equilid®) 200-1000
 Clozapina (Leponex®) 300-900
 Risperidona (Risperdal®) 2-6
 Olanzapina (Zyprexa®) 10-20
 Quetiapina (Seroquel®) 300-750
 Aripiprazol (Abilify®) 6-20 mg 
3.1 - Indicações e contra-indicações 
Os antipsicóticos são indicados na esquizofrenia (episódios agudos, tratamento de manutenção,
prevenção de recaídas), nos transtornos delirantes, em episódios agudos de mania com 
sintomas psicóticos ou agitação, no transtorno bipolar do humor, na depressão psicótica em 
associação com antidepressivos, em episódios psicóticos breves, em psicoses induzidas por
drogas, psicoses cerebrais orgânicas, controle da agitação e da agressividade em pacientescom 
retardo mental ou demência, transtorno de Tourette (haloperidol, pimozida, risperidona). 
Deve-se evitar o uso de antipsicóticos quando há hipersensibilidade à droga, discrasias sangüíneas 
(especialmente a clozapina), em estados comatosos ou depressão acentuada do SNC, nos
transtornos convulsivos (tradicionais de baixa potência e a clozapina) ou quando o paciente apresenta
doença cardiovascular grave (tradicionais e a clozapina).
Em pacientes idosos: evitar os tradicionais por causarem problemas cardiocirculatórios e cognitivos. 
3.2 - Efeitos colaterais e reações adversas 
Dentre os efeitos colaterais dos antipsicóticos destacam-se os efeitos extrapiramidais: acatisia,
distonias e discinesias nos tradicionais. Devem-se ao bloqueio dos receptores D2 no sistema nigro-
estriatal e são comuns durante o uso dos antipsicóticos tradicionais especialmente os de alta
potência. 
Acatisia é a sensação subjetiva de inquietude motora, ansiedade, incapacidade para relaxar,
dificuldade de permanecer imóvel e a necessidade de alternar entre estar sentado ou de pé. 
Distonias ou discinesias agudas são contraturas musculares ou movimentos estereotipados de
grupos musculares que surgem minutos ou horas depois do início do uso de um neuroléptico. 
Distonias ou discinesia tardias são movimentos estereotipados de grupos musculares, 
periorais, da língua, da cabeça, do tronco ou dos membros, que surgem geralmente depois do 
uso crônico de altas doses dos antipsicóticos.
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Pode ainda manifestar-se sob a forma de crises oculógiras, opistótono, torcicolo, abertura forçada da
boca, protusão da língua, disartria, disfagia ou trismo com deslocamento da mandíbula. Ocorre
mais em homens (jovens), com menos de 40 anos. 
Parkinsonismo é a diminuição dos movimentos dos braços, da expressão e mímica faciais, marcha 
em bloco (semelhante ao andar de um robô), rigidez, tremor de extremidades e da língua, 
hipersalivação, bradicinesia (movimentos lentos), acinesia (diminuição da espontaneidade dos
movimentos). 
Outros efeitos colaterais 
 Endócrinos por aumento dos níveis de prolactina: aumento e dor nos seios, galactorréia,
amenorréia e da lubrificação vaginal, desencadeamento de diabete (Buse, 
2002); cardiociculatórios por bloqueio de receptores -1 adrenérgicos: hipotensão ortostática, e
taquicardia mais comuns nos tradicionais mais sedativos (clorpromazina, tioridazina, 
levomepromazina) ; centrais: sedação, sonolência, tonturas e ganho de peso
especialmente com a clozapina e a olanzapina (Sachs et al, 1999; Gangulli, 1999; Aquila, 2002). 
Diversos: hipersalivação (clozapina), boca seca, visão borrada, constipação intestinal;
disfunções sexuais diversas: ejaculação retrógrada, diminuição do volume ejaculatório, 
ejaculação dolorosa, diminuição da libido, disfunção erétil, anorgasmia e orgasmo retardado
(Stahl, 1997; Blin 1999) 
3.3 - Uso clínico doses diárias 
A potência do antipsicótico correlaciona-se com a dose necessária para o bloqueio dos receptores 
D2 e para obter um determinado efeito clínico e não com sua eficácia clínica. Com exceção da
clozapina, que reconhecidamente tem uma eficácia maior, os demais antipsicóticos têm uma 
eficácia semelhante
quando utilizados em doses equivalentes. 
3.3.1 - Escolha do antipsicótico 
Os antipsicóticos tradicionais (potencialmente capazes de provocar reações extrapiramidais e um 
maior número de outros efeitos colaterais) podem constituir-se na primeira escolha para o
tratamento da de quadros psicóticos da fase aguda da esquizofrenia, como coadjuvantes nos 
episódios maníacos do transtorno bipolar do humor (TBH), por serem reconhecidamente 
eficazes e seguros, e principalmente pelo seu menor custo, quando este fator é decisivo.
Entretanto os de baixa potência podem provocar tonturas, sedação, constipação intestinal; os de 
alta potência sintomas extrapiramidais aos quais são suscetíveis especialmente jovens do sexo
masculino.
Os antipsicóticos atípicos em geral não causam efeitos extrapiramidais nas doses usuais, são
mais bem tolerados e na atualidade vem sendo cada vez mais preferidos como primeira escolha: a 
risperidona quando há sintomas positivos proeminentes, hostilidade, agitação, obesidade, tabagismo,
hiperglicemia ou diabetes; a olanzapina quando há tendência a ocorrerem sintomas extrapiramidais
ou acatisia (Feifel, 2000), ou a clozapina quando ocorreu discinesia tardia (Miller et al. 1999).
 Além de um melhor perfil de efeitos colaterais uma metanálise recente constatou uma melhor
eficácia de alguns representantes dos atípicos: clozapina, amisulprida, risperidona e olanzapina 
em relação aos tradicionais (haloperidol), e não de outros como a quetiapina, a ziprazidona, o
aripriprazol (Davis et al 2003). 
3.3.2 Tratamento dos episódios psicóticos agudos 
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No tratamento de episódios psicóticos agudos inicia-se em geral com doses baixas, aumentando 
gradualmente em função da tolerância aos efeitos colaterais, até atingir as doses médias 
diárias recomendadas (tabela 6). A preferência atual é pelos atípicos (exceto a clozapina) em 
razão de serem mais bem tolerados, igualmente ou mais efetivos em relação aos tradicionais.
Apresentam ainda menos risco de provocarem discinesia tardia, e provocam menos prejuízo 
cognitivo (Marder, 1994;Miller et al. 1999; Pádua, 2000; Carpenter, 2001). Em compensação são
medicamentos mais caros. 
Em pacientes com sintomas psicóticos graves, agitação, ou hostilidade oferecendo risco para 
si ou seus familiares, eventualmente as doses iniciais devam ser maiores ou administradas por
via intramuscular, para uma sedação imediata, podendo ser utilizado o haloperidol ou os 
atípicos: risperidona e
olanzapina (Feifel, 2000; Carpenter 2001).
 O efeito terapêutico, quando o antipsicótico é administrado por via oral pode demorar de 3 a 9
semanas para ser observado (Miller et al. 1999). Deve-se aguardar este período, em uso de doses
efetivas, para decidir quanto à continuidade do tratamento: manutenção, aumento da dose ou 
troca de medicamento.
Quando a resposta é parcial, a primeira estratégia recomendada é a elevação da dose até os
níveis máximos recomendados e mantendo tais níveis por mais duas semanas, avaliando
novamente a situação depois deste período. Alguns pacientes poderão responder a esta
estratégia, que dependerá também da aceitação e da tolerância aos efeitos colaterais.
Caso não ocorra uma melhora, as alternativas são a troca de medicamento, a combinação de 
drogas, o uso de clozapina ou a eletroconvulsoterapia.
 Na troca de medicamentos recomenda-se a substituição por um antipsicótico de classe diferente
 (p. ex., uma butirofenona por uma fenotiazina ou por um atípico) (Lieberman et al. 1997;
CPA, 1998; Miller et al. 1999; Pádua 2000). 
3.3.3 - Tratamento de manutenção e prevenção de recaídas 
Deve-se levar em conta a natureza do transtorno (o diagnóstico), se agudo ou crônico, para decidir
quanto à manutenção do medicamento por mais ou por menos tempo.
Em episódios psicóticos breves, como os provocados por drogas ou problemas cerebrais, o
antipsicótico pode ser suspenso pouco tempo depois de cessados os sintomas e removida a 
causa.
Na esquizofrenia, entretanto o tratamento deve ser mantido por longos períodos para a prevenção
de recaídas.Após 6-8 meses utilizando doses adequadas, com boa resposta, pode-se cogitar na sua redução ou
no uso de antipsicóticos na forma depot (forma injetável de liberação prolongada, utilizada 
especialmente em pacientes que apresentam baixa aderência ao tratamento).
A suspensão total raramente é possível e deve ser feita lentamente. Em outros quadros como na
mania aguda, depressão com sintomas psicóticos, episódio psicótico agudo, o uso de antipsicóticos
pode ser de curta duração. 
3.4 - Mecanismos de ação 
Postula-se que a ação terapêutica dos antipsicóticos deva-se ao bloqueio dos receptores dos 
sistemas dopaminérgicos mesolímbico e mesofrontal, podendo haver forte bloqueio de todos os
subtipos de receptores (D1, D2, D3 e D4). 
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3.5 - CLOZAPINA 
Nos casos de ausência de resposta a dois antipsicóticos diferentes, usados em doses e tempos 
adequados, uma alternativa é o uso de clozapina. Vários estudos têm demonstrado uma 
superioridade clínica deste medicamento em relação aos demais antipsicóticos, sendo a única
droga efetiva, até o momento, para pacientes refratários (Kane et al. 1988; Kane et al 1992;
Rosenheck et al.
1997; Davis et al.2003). Outra indicação para o uso da clozapina é a presença de discinesia tardia. 
Um dos riscos do seu uso é a possibilidade de ocorrer um quadro grave chamado de
agranulocitose, caracterizado pela diminuição dos glóbulos brancos (polimorfonucleares) que pode 
chegar a níveis abaixo de 500/mm3, levando a uma depressão imunológica que pode ser 
fatal. 
O risco maior ocorre nos primeiros três meses de tratamento, em mulheres e idosos. Esta 
possibilidade exige que durante o tratamento com clozapina, se faça o controle periódico dos níveis
de leucócitos.
 REFERÊNCIA:
Aristides Volpato Cordioli - Prof. Adjunto de Psiquiatria e Medicina Legal da
UFRGS, Doutor em Psiquiatria
 https://www.ufrgs.br/Psiq/Caballo 6_8.pdf
 
FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES
Epilepsia é distúrbio cerebral crônico de diversas etiologias, caracterizado por manifestações
recorrentes clinicamente diversificadas, dentre as quais figuram as convulsões. Correta caracterização
clínica de epilepsia e classificação das crises epilépticas orientam racionalmente o tratamento.
A maioria dos pacientes com epilepsia não obtém cura. Logo, os antiepilépticos são prescritos para
prevenir a recorrência de crises. O objetivo do tratamento é melhor qualidade de vida para o paciente,
com melhor controle das crises e o mínimo de efeitos adversos. 
A indicação de quando iniciar tratamento farmacológico é ainda uma questão controversa,
especialmente a indicação de fazê-lo após a primeira crise, pelo necessário balanço dos riscos de
recorrência contra os induzidos por tratamento prolongado com antiepilépticos, tanto em adultos
quanto em crianças. A decisão é individual e baseia-se na avaliação daqueles riscos para cada
paciente em particular, afastando fatores provocativos e estabelecendo as restrições devidas ao uso
de medicamentos (por exemplo, dirigir veículos). Para uma primeira convulsão não-provocada,
usualmente não se prescrevem antiepilépticos.
É extremamente difícil, se não impossível, predizer o sucesso do tratamento para o paciente individual
com base no mecanismo de ação dos fármacos. Apenas algumas generalizações são possíveis.
 
1. Pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas e com crises parciais obtêm mais sucesso
com fármacos bloqueadores dos canais de sódio (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína,
lamotrigina e ácido valpróico).
2. Pacientes com múltiplos tipos de crises respondem preferencialmente a fármacos com múltiplos
mecanismos de ação (ácido valpróico, lamotrigina, topiramato).
https://www.ufrgs.br/Psiq/Caballo%206_8.pdf
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3. Pacientes com ausências são mais responsivos a bloqueadores dos canais de cálcio de tipos T
(etossuximida), N e P (lamotrigina).
 
O passo mais importante para o sucesso terapêutico é a correta identificação de tipo de crise e
síndrome epiléptica, já que os mecanismos de geração e propagação das crises são diferentes, e os
vários anticonvulsivantes agem por diversos mecanismos que podem ou não ser favoráveis a cada
síndrome. A escolha do antiepiléptico deve levar em consideração efeitos adversos (especialmente
em crianças, mulheres em idade reprodutiva, gestantes e idosos), tolerabilidade individual, facilidade
de administração e custo do tratamento.
Há consenso de que o tratamento da epilepsia deva ser iniciado com agente único. A monoterapia
reduz riscos de toxicidade e teratogenicidade, elimina problemas de interação farmacológica, melhora
a adesão dos pacientes e simplifica a avaliação da resposta terapêutica.
Diante da persistência de crises, costuma-se aumentar a dose do fármaco de primeira escolha até
que surjam efeitos adversos limitantes. Entretanto, não há consenso sobre essa orientação. Estudos
mostraram que a substituição do agente em monoterapia por outro fármaco resultou em controle
adicional de crises em 25% dos pacientes, comparativamente a 23% de pacientes em que se
associou um segundo fármaco ao primeiro, sugerindo que ambas as alternativas sejam equivalentes
para aumentar o grau de controlE.. Em casos de politerapia, algumas regras orientam um regime
racional.
 
1. Associação de fármacos com diferentes mecanismos de ação, visando sinergismo.
2. Associação de fármacos com diferente perfil de efeitos adversos.
3. Não associação de fármacos com significativa capacidade de indução ou inibição enzimática
hepática.
 
Em crianças, o tratamento continua até um a dois anos após os pacientes estarem livres de
crises. Em adultos, não há evidências publicadas que definam a duração de tratamento após uma
primeira crise.
Os potenciais de interações medicamentosas e a monitorização de níveis séricos para orientar a
prescrição de alguns antiepilépticos são aspectos a considerar na seleção de tratamento.
 
Carbamazepina, em monoterapia, é eficaz, sendo agente de primeira escolha em crises parciais
simples e complexas e nas generalizadas tônico-clônicas secundárias a uma descarga focal. Tem
maior índice terapêutico do que fenitoína, e sua relação dose-concentração plasmática é linear. Tem
menos efeitos adversos do que fenitoína ou fenobarbital, cuja incidência pode ser minimizada por
alteração do intervalo entre doses ou uso de preparações de liberação prolongada. Em casos de
insucesso com monoterapia, mostra-se sinérgica com ácido valpróico. Carbamazepina também é
indicada no manejo de dor crônica e na fase aguda do episódio maníaco da doença bipolar, durante a
fase de latência do carbonato de lítio.
 
Clonazepam é benzodiazepínico para o qual não há evidências que comprovem eficácia em crises
parciais simples e complexas e em epilepsia mioclônica. Poderia ser considerado fármaco de segunda
linha em crises mioclônicas refratárias a ácido valpróico mas não há ensaio clínico que fundamente tal
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indicação. Por isso, este fármaco foi suprimido da lista modelo da Organização Mundial da Saúde em
200522. Além disso, sendo um benzodiazepínico, seu uso crônico fica limitado pela sedação.
 
Diazepam é benzodiazepínico considerado a primeira escolha no tratamento emergencial do estado
de mal epiléptico. Sua administração deve ocorrer até 30 a 60 minutos após o início da crise, quando
mecanismos compensatórios ainda previnem o dano neuronal.
O tratamento deve ser instituído preferivelmente por via intravenosa, para obter rápido início de ação.
É associadoa outras medidas, tais como oxigenoterapia, hidratação parenteral e administração de
solução de glicose, se houver sinais de hipoglicemia.
Alguns estudos compararam diazepam, lorazepam, fenobarbital, fenitoína e fosfenitoína no manejo
inicial do estado de mal epiléptico. Lorazepam e diazepam seguido de fenitoína demonstraram
eficácia comparável (50 a 60% de controle) no controle do estado de mal epiléptico
. Se as crises persistem por mais de uma hora após o manejo inicial, o uso de anestésicos gerais é
recomendado. Quando o estado de mal foi desencadeado por suspensão súbita de tratamento prévio
com antiepilépticos, a reinstituição desses resolve o quadro. Revisão sistemática dos poucos ensaios
clínicos randomizados sobre estado de mal epiléptico mostra que há poucas evidências que
fundamentem uma conduta em detrimento de outras.
Diazepam intravenoso faz cessar o quadro em 60-80% dos pacientes. Diazepam por via retal elimina
a recorrência de crises em cerca de 70% dos pacientes. Diazepam intravenoso rapidamente se
redistribui aos tecidos, com meia-vida de distribuição inferior a 30 minutos. Isso determina rápida
queda nos níveis plasmáticos, propiciando 50% de chance de novas crises em duas horas. Diazepam
e lorazepam intravenosos mostraram desempenho superior ao do placebo quando administrados por
paramédicos em indivíduos atendidos na comunidade.
Complicações respiratórias e circulatórias não diferiram entre os três grupos, mostrando que a
abordagem é segura. Em crianças, principalmente com convulsões motoras, o acesso venoso é por
vezes difícil. Por isso, midazolam intramuscular foi comparado a diazepam intravenoso, mostrando
similar eficácia, porém cessação mais rápida da crise pela mais pronta instalação de tratamento.
 
Fenitoína é eficaz no tratamento de crises parciais simples e complexas, com ou sem generalização
secundária, e de crises tônico-clônicas generalizadas primárias. Porém piora crises de ausência e
mioclônicas, para as quais está contra-indicada. Em estado de mal epiléptico, é dada em seqüência a
diazepam ou lorazepam. O risco de bloqueio A-V e de outras arritmias contra-indica seu uso em
pacientes cardiopatas e idosos em estado de mal epiléptico. É necessário monitorizar concentrações
plasmáticas para ajuste de doses e detecção de efeitos tóxicos.
 
Fenobarbital é barbitúrico de ação intermediária, com eficácia em todos os tipos de epilepsia, exceto
em ausência. Por ser muito sedativo em adultos e causar hipercinesia e alterações de comportamento
em crianças, não é mais considerado primeira escolha em nenhum tipo de crise. Fica reservado para
casos refratários de crises tônico-clônicas generalizadas primárias e pacientes em que maior grau de
sedação é desejado.
Em forma injetável, é usado em estado de mal epiléptico. Nesta condição, pacientes idosos foram
tratados pela primeira vez em 71,4% com fenobarbital, em 63,0% com lorazepam, em 53,3% com
diazepam seguido de fenitoína e em 41,5% com fenitoína.
Os efeitos adversos mais graves correspondem à depressão cardiorrespiratória, mas não há
evidências de que sejam mais freqüentes que os riscos que ocorrem com os outros antiepilépticos. O
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Comitê de Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS de 2007 recomenda que seja usado
como terapia de segunda linha em estado de mal refratário ao uso inicial com benzodiazepinas, tanto
em adultos como em crianças. Fenobarbital é barato. Pode ser administrado por vias intravenosa e
intramuscular, não exige monitorização, porém a medida das concentrações plasmáticas aumenta a
eficácia e a segurança.
 
Sulfato de magnésio é usado para prevenção de convulsões em pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Para
tanto, é empregado preferencialmente em infusão intravenosa contínua. Mostra ser o mais eficaz e
seguro anticonvulsivante em comparação aos demais para tratar convulsões na eclâmpsia.
Também tem sido indicado com o objetivo de prevenir surgimento de eclâmpsia em gestantes com
pré-eclâmpsia. Em revisão sistemática Cochrane de seis estudos que compararam sulfato de
magnésio com placebo ou não-tratamento anticonvulsivante, o fármaco reduziu à metade o risco de
eclâmpsia e provavelmente a mortalidade materna, sem influenciar a morbimortalidade fetal. Ensaio
clínico randomizado testou o efeito de sulfato de magnésio em pacientes com pré-eclâmpsia. Houve
redução de aproximadamente 50% na incidência de eclâmpsia, sem influenciar a mortalidade materna
e fetal. Comparativamente à fenitoína, sulfato de magnésio reduziu significativamente a recorrência de
convulsões, favoreceu a morbidade materna e associou-se a menos admissões e menor permanência
de recém-nascidos em unidades de tratamento intensivo. Comparativamente a diazepam, sulfato de
magnésio reduziu mortalidade materna e associou-se a melhores escores de Apgar em 5 minutos e a
menor permanência dos recém-nascidos em unidades de tratamento intensivo.
 
Valproato de sódio tem eficácia comparável à de carbamazepina e fenitoína no controle de crises
parciais. Para crises generalizadas primárias, de ausência, mioclônicas e espasmos infantis é
considerado como primeira escolha. Ácido valpróico ou etossuximida controlam crises de ausência em
80% dos pacientes. Nas crises mioclônicas, a monoterapia com ácido valpróico exerce controle em
75-90% dos pacientes.
 
REFERENCIA:
Reproduzido de:
Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006
Série B. Textos Básicos de Saúde
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos
 
Brasília / DF – 2008
 
 
ANESTÉSICOS GERAIS
Cetamina
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Uma droga dissociativa usada para anestesia, com efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os
efeitos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca.
Flumazenil
É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocada pelos
benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABA, onde
impede a ligação e os efeitos hipnóticos dos benzodiazepínicos.
Etomidato
É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente
utilizada em indução de anestesia geral. Algumas de suas particularidades são a estabilidade
cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua.
Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose
terapêutica. Efeitos adversos: a injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares
mioclônicos. Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntese de corticoides), o que
limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de sobrevida pós-operatória,
mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico.
Associação à anestesia
Alguns pacientes recebem fármacos, suplementares geralmente modificações pré- anestésicas. Esta
prática tem o objetivo de reduzir a ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os
barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos fenotiazinicos e ansiolíticos
como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
· Controle da dor: a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e
pantopon.
· Inibição da salivação: os mais usados são os anticolinérgicos, como atropina, escopolamina e a
hiosciamina.
· Prevenção de náusea e vômito: usando antieméticos fenotiazínicos, propiomazina, e tietil piperazina.
Produção do relaxamento do músculo esquelético, os agentes mais usados são: Galamina agentes
bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadoresdespolarizantes,
como decametônio e suxametônio.
 
Mecanismo de ação
Varias teorias foram propostas para o mecanismo de ação dos anestésicos gerais. As teorias explicam
somente os efeitos produzidos por estes anestésicos. Os AGs são medicamentos estruturalmente
inespecíficos.
Efeitos adversos Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são:
· Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória,
dano hepático.
· Anestésicos intravenosos: depressão ventilatória acentuada e apneia após injeção rápida ou
superdose.
HIPNOANALGÉSICO
Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usando para aliviar a dor sem causar a perda da
consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor.
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HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito
hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários
vertebrados. Chamada endorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente
pela Naxolona. Relação estrutura atividade (REA) Hughes isolou do cérebro de porcos dois
pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-
encefalina e Met-encefalina.
Suas estruturas são:
· H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
· H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade
comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados
pela Naxolonas.
Já se tentou explicar a anestesia produzida por acupuntura atribuindo a essa prática a liberação do
hipnoanalgésico endógeno. Varias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram isolados do extrato
hipotalâmico neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésico narcos-
endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos.
As modificações estruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em
analgésicos que não causem dependência, nem apresentei as atividades antidiarréicas e antifúngicas
na morfina e seus derivados: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina. Viárias conformações causam
ligação em diferentes tipos de receptores opióides.
Mecanismo de ação
As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com
receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal,
interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo.
Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos e a ele têm em
comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais:
1. Uma porção plana, que permite a ligação com anel aromático do fármaco através de forças de Van
Der Waals;
2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco;
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção –CH2-CH2- que se projeta do anel piperidinico,
que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado.
Morfina
Substância cristalina branca e inodora de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em
soluções em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas
na medicina são o sulfato e o cloridrato.
A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. É constituída
por um anel aromático e dois heterociclicos.
Relação estrutura atividade (REA)
A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison
propôs uma estrutura para a morfina, em 1925.
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A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Os estudos da relação estrutura atividade
nos derivados da morfina permitiram que se chega-se às seguintes conclusões:
1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na diminuição da ação depressora no SNC e aumento da
ação antitussígena, bem como aumento da ação convulsivante;
2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua oxidação ou substituição resulta em aumento da ação
depressora no SNC, aumento moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidade;
3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6 para posição 8, no composto reduzido, provoca
queda brusca da atividade analgésica;
4. Inversão da configuração da hidroxila no carbono 6 aumenta a potencia analgésica;
5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou superior à do
protótipo;
6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia;
7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade;
8. A abertura do anel piperidinico provoca diminuição da atividade;
9. Desmetilação na posição 17 e aumento da cadeia alifática no N resultam em diminuição da
potência.
Se substituintes tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva. A maioria dos
derivados da morfina é usada na forma de sal. Todas as substâncias que possuem esta estrutura de 5
anéis possuem atividade analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão entre os
anéis C e D devem ser Trans. Além disso, a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3- OH) e um
álcool (6-OH).
Heroína
Heroína é obtida pela reação da morfina com anidrido acético. Foi proposto como antídoto da
dependência à morfina. O nome cientifica da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é
superior à da morfina, tende a provocar dependência.
Efeitos adversos
Podem provocar depressão respiratória, constipação, vômitos, náuseas, distúrbios cardiovasculares e
diversos outros efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização e alterações do humor. O uso
crônico pode causar tolerância e dependência física e psíquica.
No tratamento de desintoxicação de pacientes dependente de heroína e outros agentes morfinóides
usam-se fármacos diversos:
· Metadona, por via oral;
· Misturas de metadona e naloxona, por via oral;
· Acetilmetado, pró-fármaco do metadol.
Fenilpiperidinas
Apresentam algumas semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quartenário central,
cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático.
Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica. Alfentanila,
aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, hidroxipetidina. Difenilpropilaminas São usados na forma de
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sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em
água.
Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ- fenilpiperidina presente na morfina,
peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração
dipolo- dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe
pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona.
Antagonistas dos narcóticos
São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela
administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos
hipnoanalgésicos, com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção
ligada ao átomo de nitrogênio aminico.
Também são usados em testes de dependência narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa dilatação
da pupila em indivíduos dependente e diminuição das dimensões da pupila em não viciados. Os
antagonistas dos narcóticos competem com estes pelos mesmos receptores, pois são parecidos com
os narcóticos, diferindo apenas pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênioamínico.
 
Exercício 1:
O tiopental é um barbitúrico de curta duração utilizado, principalmente, como anestésico geral intravenoso e
o fenobarbital, outro barbitúrico, é mais utilizado como anticonvulsivo porque tem um tempo de ação mais
prolongado. Abaixo apresentamos as estruturas destes dois fármacos.
 
A que se deve diferença no tempo de ação entre estes dois barbitúricos?
A)
Maior polaridade da molécula do tiopental em relação à molécula do fenobarbital.
B)
Menor polaridade da molécula do tiopental em relação à molécula do fenobarbital.
C)
Maior lipossolubilidade da mólecula do fenobarbital em relação à molécula do tiopental.
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D)
Basicidade maior da molécula do fenobarbital em relação à molécula do tiopental.
E)
Basicidade maior da molécula do tiopental em relação à molécula do fenobarbital.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(B)
Comentários:
A) 
B) 
Exercício 2:
Muitos fármacos estão sendo estudados para desenvolver ação hipnoanalgésica próxima da morfina. Dentre estes
fármacos destacamos a petidina (estrutura representada abaixo), com ação muito efetiva no SNC.
 
A partir da análise estrutural, assinale a alternativa CORRETA sobre a petidina.
A)
Possue ação agonista, é análogo estrutural da anfetamina.
B)
Possue ação antagonista, é análogo estrutural ma morfina.
C)
Pertence à classe dos hipnoanalgésicos, na qual o protótipo é a atropina.
D)
Possue ação agonista, é análogo estrutural da morfina.
E)
Pertence à classe dos psicotrópicos, possue ação agonista.
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O aluno respondeu e acertou. Alternativa(D)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
D) 
Exercício 3:
Em cada uma das alternativas deste exercício representamos estruturas química de fármacos antipsicóticos. A partir
da análise estrutural, assinale a alternativa CORRETA que indica o fármaco antipsicótico com maior duração de
ação? 
A)
B)
C)
D)
E)
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O aluno respondeu e acertou. Alternativa(E)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
D) 
E) 
Exercício 4:
A figura abaixo representa um dos fármacos da classe dos anticonvulsivantes. Assinale a alternativa CORRETA que
indica o maior uso terapêutico para esta classe de fármacos.
 
A)
Tratamento da insõnia.
B)
Em crises convulsivas de idosos.
C)
Em crises convulsivas complexas e quadros de ausência simples e complexa em pacientes (adultos e crianças
acima de 10 anos de idade).
D)
Como adjuvante na terapia antidepressiva em idosos.
E)
Seu uso como anticonvulsivante é restrito a área hospitalar.
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O aluno respondeu e acertou. Alternativa(C)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
Exercício 5:
A proibição da venda dos emagrecedores que agem sobre o sistema nervoso, entre eles a sibutramina e três
derivados de anfetamina (anfepramona ou dietilpropiona, femproporex e mazindol) foi recomendada à ANVISA pela
Câmara Técnica de Medicamentos (CATEME), grupo de consultores da agência. Integrante da CATEME, o médico
Anthony Wong, da USP, defendeu a retirada das drogas. “Os riscos são incontestáveis. Tanto é que estão proibidos
na Europa e na Ásia”, disse. Segundo ele, os anorexígenos são usados de forma excessiva e representam a
segunda causa de internação psiquiátrica no Brasil, perdendo apenas para o álcool (Jornal da Tarde, 23/02/2011).
Abaixo apresentamos a estrutura geral das anfetaminas e as estruturas da anfepramona, femproporex e mazindol.
 
 
Analise as afirmações a seguir:
I. Substituições no carbono alfa são permitidas e aumentam a potência estimulante das anfetaminas.
II. Atuam aumentando a liberação pré-sináptica de dopamina.
III. Substituição no carbono beta por um grupo carbonila retém atividade estimulante.
IV. Os efeitos dos anfetamínicos devem-se primariamente a recaptura de noradrenalina no terminal nervoso.
V. É um derivado da β-feniletilamina
Com base nas afirmativas acima, assinale a alternativa que contém somente afirmações CORRETAS.
A)
I, III e V. 
B)
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I, IV e V.
C)
II, III e V.
D)
I, II e IV.
E)
I, II, III, IV e V.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(C)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
Exercício 6:
Analisando a estrutura geral dos antipsicóticos fenotiazínicos representada abaixo podemos afirmar que estes
fármacos são mais efetivos quando?
A)
 Possuem uma função amina primária.
B)
Possuem um grupo elétron-doador na posição C2.
C)
Possuem um grupo elétron-aceptor na posição C2.
D)
Possuem uma função amina secundária.
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E)
Possuem uma cadeia alquílica com no máximo 2 carbonos.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(C)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
Exercício 7:
Quando se estuda a relação entre a estrutura química e atividade biológica de um fármaco, o grupo farmacofórico
deve ser preservado de maneira que ele não perca sua atividade. Uma das estratégias no planejamento de
fármacos é a busca de um alvo (receptor, enzima...), para o composto abaixo assinale a alternativa CORRETA que
contenha: a classe terapêutica, relação estrutura-atividade (REA) e mecanismo de ação resumido.
 
A)
Ansiolítico; anel tricíclico, cadeia alquílica com 3 carbonos e amina terciária; inibição da recaptura de serotonina.
B)
Antipsicótico; anel tricíclico; cadeia alquílica com 3 carbonos e amina secundária; bloqueio dos receptores
dopaminérgicos.
C)
Hipnótico-sedativo; não há relação estrutura-atividade; inibição da recaptura de norepinefrina.
D)
Antidepressivo; anel tricíclico, cadeia alquílica com 3 carbonos e amina secundária; inibição da recaptura de
norepinefrina.
E)
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Estimulante do SNC; cadeia alquílica com 3 carbonos e amina secundária, não seletivo, inibe a recaptura da
dopamina, norepinefrina e serotonina.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(D)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
D) 
Exercício 8:
A heroína, é o produto da diacetilação das hidroxilas livres da morfina. Representamos abaixo a tranformação da
morfina em heroína.
 
Qual a alternativa CORRETA com relação a heroína este potente narcótico?
A)
Um composto semi-sintético que pode ser preparado pela reação da morfina com uma base nitrogenada fraca.
B)
Uma molécula sintética, que um álcool, e pode ser preparada reagindo a morfina com outro álcool primário.
C)
Uma molécula semi-sintética, que é um éster, e pode ser preparada pela reação da morfina com um anidrido ou um
ácido carboxílico.
D)
Uma molécula sintética, que é um ácido carboxílico, e pode ser preparada pela reação da morfina com um anidrido
ou um cloreto de acila.
E)
Um composto semi-sintético, que é uma amida, e pode ser preparado reagindo a morfina com uma amina primária.
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O aluno respondeu e acertou. Alternativa(C)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
Exercício 9:
Abaixo apresentamos a estruturaquímica da clorpromazina um fármaco antipsicótico. A clorpromazina é uma base
fraca que possui na sua estrutura química, um nitrogênio com par de elétrons livre.
 
Assinale a alternativa CORRETA com relação a reatividade deste fármaco.
A)
Reagindo-se a clorpromazina com hidróxido de sódio obtem-se o sal sódico que é mais solúvel em água do que a
base.
B)
Reagindo-se a clorpromazina com um ácido orgânico forte obtem-se um éster mais solúvel em água do que a base.
C)
Pode-se obter um sal mais solúvel em água do que a base fazendo a clorpromazina reagir com um sal duplo de
sódio potássio.
D)
Fazendo-se a clorpromazina reagir com ácido clorídrico obtem-se um sal mais solúvel em água do que a base.
E)
Fazendo-se a clorpromazina reagir com outra base nitrogenada mais forte pode-se obter um sal mais solúvel em
água.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(D)
Comentários:
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A) 
B) 
C) 
D) 
Exercício 10:
A mofina, estrutura representada abaixo, é um fármaco alcalóide extraído da papoula. que apresenta uma excelente
propriedade hipnoanalgésica.
 
Assinale a alternativa CORRETA sobre as propriedades físico-químicas deste importante fármaco.
A)
Possui caráter ácido e pode reagir com uma base para formar um sal solúvel em água.
B)
Tem caráter básico e pode reagir com um ácido para formar um sal.
C)
É um composto bastante solúvel em água porque não tem caráter ácido e nem básico.
D)
Na forma de base é mais solúvel no meio alcalino.
E)
Mesmo na forma de base é bastante solúvel na água, no pH neutro.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(B)
Comentários:
A) 
B) 
Exercício 11:
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Os fármacos anestésicos gerais são divididos em dois grupos: inalatórios e intravenosos. Os primeiros são ainda
subdivididos em: gases e líquidos voláteis (vapores). Os anestésicos gerais intravenosos são sólidos, administrando-
se sob a forma de sais em solução. A anestesia geral esta relacionada com uma alteração na transmissão dos
impulsos nos neurónios do SNC. O mecanismo para esta mudança não é completamente conhecido. Pode resultar
do bloqueio dos canais de iões da membrana nervosa (muitos anestésicos reduzem o fluxo transmembranar). Pode
estar relacionado com uma modificação não específica dos lípidos da membrana, pois a potência dos anestésicos
gerais gasosos está estreitamente ligada A sua solubilidade nos lípidos das membranas. Por último, pode estar
ligado a um efeito nos mecanismos neurotransmissores centrais. Conforme a classificação estes fármacos
desenvolvem atividade anestésica geral específica, Assim sendo assinale a alternativa CORRETA em relação os
anestésicos gerais inalatórios?
A)
São todos gases e possuem alta lipossolubilidade e alta pressão máxima de vapor.
B)
Possuem baixa atividade termodinâmica e alta lipossolubilidade.
C)
São todos líquidos voláteis e possuem alto coeficiente de partição óleo/água.
D)
Possuem alto coeficiente de partição óleo/água e alta atividade termodinâmica.
E)
São voláteis e possuem baixo coeficiente de partição óleo/água.
O aluno respondeu e acertou. Alternativa(D)
Comentários:
A) 
B) 
C) 
D)