Fisiologia da inflamação

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Fisiologia da inflamação: células e moléculas, vasos e tecidos
Aquilo que chamamos genericamente de “inflamação” descreve um complexo arranjo de mecanismos que são responsáveis por manter a integridade do organismo. Do ponto de vista teórico, um organismo “sem inflamação” implicaria uma situação em que não há nenhum tipo de dano, ameaça ou distúrbio fisiológico em curso, de modo que todas as funções orgânicas (como fluxo sanguíneo, digestão de alimentos, trocas gasosas e sinapses cerebrais) ocorreriam de modo ideal. Os mecanismos de inflamação entram então em cena no caso de ocorrer qualquer perturbação nessa harmonia, o que pode se dar por estímulos externos (como uma infecção ou um trauma) ou internos (como o crescimento de um tumor ou doenças autoimunes).
Os processos inflamatórios são mediados, essencialmente, por células e moléculas. As células envolvidas nestes processos são as células do sistema imune, denominadas leucócitos (“células brancas”, devido ao seu caráter opaco na microscopia e em oposição às hemácias, que são marcadamente vermelhas). Alguns dos principais leucócitos são os macrófagos (responsáveis por literalmente comer e mastigar corpos estranhos), neutrófilos (encarregados de uma ação rápida e altamente destrutiva, como uma espécie de bomba explosiva), as células natural killer (capazes de detectar e atacar células tumorais) e os muitos subtipos de linfócitos (protagonistas da resposta adaptativa e do estabelecimento de imunidade).
Todo o trabalho dos leucócitos, por sua vez, é realizado, direta ou indiretamente, através de moléculas de sinalização. Essas moléculas (denominadas citocinas — literalmente, “movimentadoras das células”) podem ser produzidas pelos próprios leucócitos ou por tecidos e órgãos do corpo humano e têm a função de comunicar, orientar e executar as ações do sistema imunológico. As citocinas podem ser genericamente divididas entre aquelas que possuem atividade pró-inflamatória (como a interleucina 2, o fator de necrose tumoral ou o interferon γ) e as que atuam com efeito anti-inflamatório (como a interleucina 10 e o fator de transformação do crescimento β). Estas citocinas atuam sobre células, tecidos e órgãos, controlando a expressão de outros compostos (como as prostaglandinas) e causando alterações orgânicas (como a proliferação de vasos sanguíneos).
Juntos, leucócitos e citocinas coordenam nossos mecanismos inflamatórios. No caso de uma infecção, leucócitos são mobilizados e, através de citocinas pró-inflamatórias, provocam processos fisiológicos com o objetivo de controlar e superar a infecção. Além do ataque aos organismos invasores, a inflamação gera importantes alterações no corpo, como o aumento da temperatura corporal e a dilatação dos vasos sanguíneos, o que facilita o trabalho das células de defesa e justamente gera os conhecidos sintomas (febre, cansaço e dor). Uma vez superada a infecção, a atividade dos leucócitos volta ao normal, e os níveis de citocinas pró-inflamatórias são reduzidos. Isso cessa  a atividade inflamatória, e assim voltamos a nos sentir bem.
Processos similares ocorrem nas outras linhas de atuação do sistema imunológico. No caso de um trauma (como um corte na mão causado por uma faca na cozinha), os agentes inflamatórios entram em cena para conter os danos: o inchaço, o calor e a vermelhidão que rapidamente sentimos após o corte são reflexo da ação de leucócitos e citocinas atuando para conter o sangramento, minimizar a exposição do corpo a corpos estranhos e “limpar” o ferimento para que os tecidos lesados possam se regenerar o mais rápido possível. Além de cortes e acidentes, outra função primordial do sistema imune é controlar o crescimento desenfreado de células mutantes com potencial de transformação tumoral; neste processo, as citocinas anti-inflamatórias são fundamentais.
De um ponto de vista ideal, esses mecanismos inflamatórios seriam ativados somente quando houvesse algum tipo de dano ou ameaça, e de fato é isso que ocorre na maioria das vezes. No entanto, há importantes exceções em que a inflamação sai de controle e atinge níveis muito altos ou se mantém permanentemente elevada. Isso pode ocorrer durante uma infecção de difícil controle, como se dá em alguns casos graves de COVID-19, e também ocorre no caso de doenças autoimunes (nas quais o sistema imune percebe uma parte do próprio corpo como estranha e passa a atacá-la).
A complexidade dos processos inflamatórios é um dos grandes incentivadores de pesquisas na área biomédica, e os estudos vêm fornecendo fartas evidências de que processos inflamatórios são subjacentes ao surgimento ou desenvolvimento de muitas doenças crônicas não tão obviamente relacionadas ao sistema imune. Hoje, sabe-se que condições como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, obesidade e ansiedade possuem um componente inflamatório, o que aumenta em muito o escopo da importância da inflamação no corpo humano e na promoção da saúde. Ainda assim, se por um lado dispomos de um vasto arsenal de fármacos com ação anti-inflamatória, por outro também sabemos que o controle de processos inflamatórios não é tarefa simples.
Classes de fármacos com atividade anti-inflamatória
Os fármacos corticoides são miméticos dos hormônios corticosteroides. Eles são produzidos pelo corpo no córtex da glândula suprarrenal, sendo divididos em glicocorticoides e mineralocorticoides. Os receptores dos glicocorticoides estão distribuídos em diversos tecidos do corpo, interferindo desde o metabolismo de carboidratos e proteínas até a regulação de mecanismos de defesa do organismo. Enquanto isso, os receptores dos mineralocorticoides estão presentes, majoritariamente, nos órgãos excretores.
Mecanismos de ação
O principal mecanismo de ação anti-inflamatória dos corticoides é o bloqueio duplo da cascata do ácido araquidônico, por meio da indução da lipocortina, que age inibindo a fosfolipase A2 e da inibição das COXs, que possuem papel crucial na mediação da inflamação ao produzir prostaglandinas e prostaciclinas. Também inibem a síntese e liberação de TNF-α, interleucinas de 1 a 8, interferon γ e a ativação de células T por citocinas. Possuem efeito inibidor da função de fibroblastos, com menor produção de colágeno e glicosaminoglicanos e certa redução na cicatrização e reparo.
Além disso, agem nas células sanguíneas, reduzindo o número de macrófagos, eosinófilos e linfócitos e suas ações. Aumentam a quantidade de neutrófilos por recrutamento, redistribuindo seu pool, contudo, sem influência significativa na síntese de anticorpos.
Farmacologia dos AINEs
A farmacologia dos AINEs é ampla e diversificada, mas sua função pode ser resumida de forma bastante precisa. 
Os AINES têm três efeitos principais:
· analgésico,
· antipiréticos,
· e anti-inflamatórios. 
Esses três efeitos são altamente vantajosos no cenário clínico, já que muitos pacientes são acometidos por um ou mais desses sintomas. 
Por esse motivo, os AINEs são usados em condições como cefaleia e enxaqueca, condições artríticas inflamatórias (espondilite anquilosante, artrite psoriática), dor pós-operatória, dor nas costas e gota – entre muitos outros.
Aqui, vamos levá-lo através da farmacologia dos AINEs, olhando primeiro para as várias classes (e respectivos mecanismos), antes de avaliar seus efeitos adversos e interações medicamentosas.
Mecanismo de Ação dos AINES
Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos.
A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos e, em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamente), causa vasodilatação e potencializa a formação de edema.
As PGs, além de promoverem vasodilatação, também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação. A PGE2 aumenta a sensibilidade a dor a uma variedade de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia)e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação.
A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O tromboxano A2, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários, como vasoconstrição e agregação plaquetária.
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos.
Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrointestinal).
A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial, mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente.
Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são absolutas. Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana.
 
 
 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
A depressão maior ou depressão unipolar corresponde a uma condição clínica incapacitante relativamente comum, de caráter crônico e recorrente em aproximadamente 80% dos casos.
A prevalência da depressão é maior em mulheres do que em homens, mas ainda continua sendo uma doença subdiagnosticada e subtratada. Outras apresentações com sintomas menos intensos daqueles da depressão, como a distimia, são igualmente frequentes em serviços de atenção primária.
A utilização de antidepressivos pode melhorar ou eliminar totalmente os sintomas da depressão moderada a grave, contudo antes do início do tratamento deve-se descartar o diagnóstico de transtorno bipolar, já que antidepressivos podem desencadear o aparecimento de mania.
As principais classes de fármacos antidepressivos são os inibidores da monoamino-oxidase, antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina.
             
Inibidores da monoamino-oxidase (IMAO)
A enzima monoamino-oxidase (MAO) está localizada na membrana mitocondrial externa e é expressa na maioria dos tecidos corporais, aparecendo em altos níveis no fígado.
Existem duas isoformas da MAO, sendo que a MAO-A catalisa a degradação da serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA), enquanto a MAO-B apresenta maior seletividade por benzilaminas e 2-feniletilaminas.
Fármacos que inibem a MAO-A mostram-se eficaz como antidepressivos, mas os inibidores seletivos da MAO-B não; estes são utilizados para tratar a doença de Parkinson.
O efeito farmacológico dos IMAO está relacionado com o aumento da capacidade de armazenamento e liberação dos neurotransmissores 5-HT e NA pelos neurônios no SNC.
Após liberação na fenda sináptica, os neurotransmissores são recaptados por transportadores de membrana e, no neurônio pré-sináptico, sofre a ação da MAO, cuja função é controlar a quantidade de monoaminas no terminal axônico.
Na presença dos IMAO observa-se aumento da concentração citoplasmática de 5-HT e NA nas terminações nervosas e da taxa de liberação espontânea desses neurotransmissores.
O principal efeito adverso observado é a hipotensão, levando a diminuição do tônus simpático e consequente redução da pressão arterial sistêmica, mesmo efeito observado da clonidina. Diversos efeitos adversos comuns que podem aparecer com o uso dos IMAO são tremores, insônia, ganho de peso decorrente do aumento de apetite e efeitos anticolinérgicos (boca seca, visão embaçada, retenção urinária, etc.)
A síndrome serotonínica está relacionada com um excesso de 5-HT na fenda sináptica, provocando confusão, excitação, hiperatividade neuromuscular, hiper-reatividade autonômica e hipertermia.
  
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Os ISRS, na maioria dos casos são a primeira escolha para no tratamento da depressão maior, principalmente pela melhora na margem de segurança quando se compara com os ADT e IMAO.
Outras indicações também ocorrem para os ISRS, incluindo o tratamento da ansiedade generalizada, síndrome do pânico, transtorno obsessivo compulsivo e desordens alimentares.
Como esses fármacos não bloqueiam os receptores H1, α1-adrenérgico e muscarínicos, os efeitos indesejados são menos intensos e favorecem a adesão do paciente.
Os efeitos colaterais mais comuns do ISRS são distúrbios gastrintestinais, ansiedade, disfunção sexual, prejuízo da cognição, possibilidade em desenvolver síndrome serotonínica e ideação suicida.
 
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS, SEDATIVOS E HIPNÓTICOS
A ansiedade é um estado emocional resultado de experiências vivenciadas, mas passa a um grau patológico quando desproporcional ou quando não existe um objeto específico ao qual se direcione.
A sedação refere-se a uma redução do nível de atividade do paciente, partindo de um estado mínimo, quando o paciente responde a comando verbal e estimulação tátil leve, a um profundo sem resposta a comando verbal.
Os principais fármacos utilizados com esses propósitos são os benzodiazepícos, barbitúricos e compostos “Z”, todos atuando em nível do receptor GABAA.
O ácido γ-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, atuando em nível de três receptores, sendo o GABAA o mais abundante.
A ativação desse receptor pelo GABA promove a abertura do poro de um canal para Cl-, induzindo um influxo desse íon para os neurônios com consequente redução da excitabilidade por hiperpolarização da membrana neuronal.
O receptor GABAA é formado por três subunidades diferentes, α, β e γ, sendo que a presença de todas essas subunidades e o subtipo da subunidade α que determinam o perfil de ação dos benzodiazepínicos, barbitúricos e compostos “Z”.
 
Benzodiazepínicos
Todos os benzodiazepínicos atuam como moduladores alostéricos do GABA, aumentando a afinidade desse neurotransmissor pelo receptor GABAA, intensificando o influxo de Cl- para os neurônios.
Uma característica importante desses fármacos é que, mesmo em doses muito altas, não conseguem ativar os receptores GABAA na ausência de GABA, nem induzir anestesia cirúrgica quando administrados isoladamente.
Quando utilizado como hipnóticos, os benzodiazepínicos reduzem a latência do sono, reduz o tempo e aumenta o ciclo do sono com movimentos oculares rápidos (REM), prolongando o tempo total de sono.
Os principais efeitos colaterais dos benzodiazepínicos são fraqueza, visão borrada, vertigem, desconfortos intestinais, sonolência, prejuízo às habilidades psicomotoras, comprometimento cognitivos, hipotonia e aumento do risco de fratura.
A maioria das interações medicamentosas clinicamente relevantes com fármacos benzodiazepínicos envolve a indução ou inibição de enzimas hepáticas ou efeitos aditivos com outros depressores do SNA, como etanol.
 
Barbitúricos
Após a introdução dos benzodiazepínicos no mercado, houve larga substituição dos barbitúricos como fármacos sedativos e hipnóticos, tendo indicação principalmente como anticonvulsivantes e anestésicos.
Os fármacos barbitúricos intensificam a ligação do GABA aos receptores GABAA, aumentando os períodos durante os quais esse canal fica aberto. O resultado dessas características é a depressão em todos os graus do SNC.
Como os barbitúricos, em pequenas doses, aumentam as reações aos estímulos dolorosos, deve-seevitar o uso desses fármacos em sedação com presença de dor.
O efeito hipnótico desses fármacos é semelhante aos benzodiazepínicos, com diminuição da latência, aumento do tempo total de sono e redução do tempo do sono REM.
Desenvolvem rápida tolerância e ao baixo índice terapêutico, podendo provocar intoxicação grave em casos de overdose com risco de morte por depressão respiratória.
 
Compostos “z”
Com a identificação de que a subunidade α do receptor GABAA pode conferir especificidade de ação pelos fármacos depressores do SNC, foi possível o desenvolvimento de fármacos hipnóticos seletivos.
Os compostos “Z”, que compreendem zolpidem, zaleplona e zopiclona, atuam acentuando a corrente de Cl- pelo receptor GABAA, com maior seletividade aos que possuem a subunidade α1.
Assim, esses fármacos atuam como hipnóticos de curta duração com reduzido aparecimento de efeitos residuais, sem atividade sedativa e ansiolítica. O zolpidem é rapidamente absorvido após administração oral.
Os efeitos adversos eventos mais comuns desse fármaco incluem alterações gastrintestinais, dores de cabeça, desinibição e efeitos potenciais sobre a maioria das funções do SNC.
A zaleplona tem afinidade similar do zolpidem pelos receptores GABAA, mas tem duração de ação mais curta. É contraindicada em pacientes com insuficiência renal, hepática e respiratória, síndrome da apneia do sono e miastenia grave é.
Dor de cabeça é o efeito colateral mais relatado com pouco aparecimento de náuseas, mialgia, dor abdominal e efeito residual.
 
Diuréticos
Os diuréticos podem ser de três tipos: tiazídicos, de Alça e poupadores de potássio. Grosso modo, todos atuam no aumento da diurese, gerando aumento do sódio na urina, com diminuição da volemia e da resistência vascular periférica, consequentemente, reduzindo a pressão arterial. Entretanto, os tiazídicos são melhores escolhas para o tratamento da hipertensão do que os outros, sendo, por isso, opções de primeira linha. Isso se deve, provavelmente, ao fato de terem ação mais prolongada do que os demais, sendo eficazes com uma dose única diária, o que leva a menos efeitos colaterais.
Diuréticos Tiazídicos
Os diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, clortalidona ou indapamida, são os mais antigos da classe. Eles agem no cotransportador de NaCl sensível à tiazida, no túbulo contorcido distal dos rins, aumentando a excreção de Na+.
A natriurese é o efeito primário dos diuréticos tiazídicos e promove maior perda de volume na urina. Com isso, ocorre queda no débito cardíaco e, por consequência, no volume extravascular.
Após algumas semanas, quando o volume já está estabilizado e o DC já voltou ao normal, ocorre, então, redução da resistência vascular periférica (RVP), o que garante a manutenção do controle da PA no tratamento a longo prazo. Os efeitos adversos decorrentes do uso de tiazídicos incluem a hipocalemia (baixa de K+), hipomagnesemia, disfunção erétil, gota (devido à hiperuricemia), em predispostos. A maioria desses efeitos é dose dependente e deve-se avaliar o quanto o paciente pode tolerá-los, para avaliar se vale a pena seguir com esse tratamento ou trocar a classe.
Diuréticos de Alça
Os diuréticos de Alça, como a Furosemida ou a Bumetanida, são menos usados para o tratamento de hipertensão que os tiazídicos, pois têm ação mais curta e não promovem a natriurese necessária para as 24h com uma única dose diária. A administração em duas doses diárias, por outro lado, está associada a natriurese rápida, porém profunda, que pode acarretar mais efeitos adversos do que vantagens quando se pensa no tratamento da hipertensão no longo prazo.
A ação dos diuréticos de Alça consiste no bloqueio do cotransportador de Na+K+2Cl–, localizado no ramo ascendente da alça de Henle. Com isso, ocorre inibição da reabsorção de Cl–, o que leva a maior excreção de Na+, ou seja, o efeito natriurético.
Apesar de menos uteis para controle da hipertensão e menos seguros que os tiazídicos, os diuréticos de Alça são indicados para pacientes com insuficiência renal, edemas ou insuficiência cardíaca congestiva, justamente por terem um efeito diurético mais rápido e pronunciado.           Os efeitos adversos dos diuréticos de Alça incluem desidratação e hipovolemia, que podem ser prejudiciais especialmente em idosos, hiponatremia, hipocalemia, hipercolesterolemia e crises de gota. Existe associação com aumento da resistência insulínica, o que poderia levar a maior chance de desenvolver diabetes mellitus.
Diuréticos Poupadores de Potássio
Os diuréticos poupadores de K+, como espironolactona, amilorida e triantereno, surgiram como uma alternativa aos outros diuréticos, que, normalmente, estão associados a maior perda urinária desse íon.
A espironolactona age como inibidor competitivo da Aldosterona, ocupando o seu receptor no final do túbulo contorcido distal e no túbulo coletor. Com isso, o sódio é menos reabsorvido, aumentando a natriurese e a perda de volume, mas preservando o potássio. Amilorida e Triantereno obtém efeito semelhante, porém inibindo os canais condutores de sódio no túbulo coletor.
Também não apresentam efeitos tão significativos de redução da PA quanto os tiazídicos, porém são úteis para o tratamento do hiperaldosteronismo. Os efeitos adversos podem ser difíceis de tolerar e incluem disfunção erétil, ginecomastia e hiperplasia prostática benigna.
Antagonistas Adrenérgicos
Os anti-hipertensivos da classe dos antagonistas adrenérgicos são de 3 principais tipos: agonistas α-2 centrais, β-bloqueadores e α-1-bloqueadores.
Agonistas Centrais
Esses fármacos agem estimulando os receptores α-2 adrenérgicos no sistema nervoso central, que têm efeito de inibição do sistema simpático. As principais consequências disso são a diminuição da atividade simpática e do reflexo dos barorreceptores, causando bradicardia relativa e hipotensão. Além disso, também ocorre diminuição da RVP e do DC, diminuição dos níveis de renina e retenção de fluidos.
Os principais representantes da classe são Metildopa e Clonidina. Esta última é preferível em algumas circunstâncias, como síndrome das pernas inquietas, retirada de opioides, flushes da menopausa, entre outros. Classicamente, esses são os principais anti-hipertensivos usados na gravidez.
Os efeitos adversos gerais da classe são decorrentes do fato de terem ação central, e incluem sonolência, fadiga, xerostomia, hipotensão postural e disfunção erétil. A metildopa, especificamente, pode causar reações autoimunes, como febre, anemia hemolítica e disfunção hepática, que são reversíveis com sua interrupção.
β-bloqueadores
Os β-bloqueadores (BB), como Atenolol, Propranolol, Labetalol, Nebivolol e Carvedilol, diminuem a contratilidade do miocárdio (inotropismo negativo) e a frequência cardíaca (cronotropismo negativo), o que reduz o DC e diminui a pressão. Também agem sobre os receptores β-adrenérgicos nos rins, diminuindo a liberação de renina, reduzindo os níveis de angiotensina II no sangue.
Alguns são seletivos dos receptores β-1, que são os de interesse para os efeitos cardiovasculares, porém alguns, mais antigos, não são seletivos, tendo ação também contra os receptores β-2, por exemplo, localizados no pulmão. Por esse motivo, devem ser evitados em pacientes com asma, DPOC ou alguma outra doença reativa de vias aéreas inferiores.
Propranolol é útil especialmente no caso de pacientes com tremor essencial e síndromes hipercinéticas. Alguns mais modernos, como Carvedilol e Nebivolol apresentam, também, efeito vasodilatador. O primeiro, por realizar bloqueio concomitante do receptor α-1 adrenérgico e o segundo, por aumentar a síntese e liberação de óxido nítrico, um vasodilatador.
Os efeitos adversos dos BB incluem broncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução atrioventricular, vasoconstrição periférica, astenia, disfunção sexual e intolerância à glicose. Os efeitos metabólicos são agravados se for feito uso concomitante de DIU, mas são muito reduzidos com os de gerações mais avançadas (Carvedilol e Nebivolol).
α-bloqueadores
Os bloqueadores de receptores α-1 adrenérgicos,como doxazosina, prazosina e terazosina, são antagonistas competitivos desses receptores pós-sinápticos e seu efeito principal é a redução da RVP. Não exercem muita influência no DC e não são tão eficazes em monoterapia.
Um uso especial para esses fármacos é decorrente da sua melhora do perfil lipídico e glicídico e à melhora dos sintomas da hipertrofia prostática benigna.
Os efeitos adversos incluem hipotensão, no começo do tratamento, e incontinência urinária, em mulheres. Um detalhe a se atentar é a ocorrência de tolerância, ou seja, perda de efeito do fármaco, com necessidade de aumento da dose.
Vasodilatadores Diretos
Os vasodilatadores diretos mais usados são a Hidralazina e o Minoxidil. Agem diretamente sobre a musculatura lisa vascular, levando ao seu relaxamento por mecanismos ainda não elucidados, com consequente redução da RVP.
Os efeitos adversos incluem cefaleia, flushing, taquicardia reflexa e uma reação lúpus-símile, que é dose-dependente. Minoxidil está associado à ocorrência de hirsutismo, em até 80% dos casos.
Precisam ser usados com cautela em pacientes com doença arterial coronariana, e devem ser evitados naqueles com hemorragia cerebral ou aneurisma dissecante de aorta.
Bloqueadores do Canal de Cálcio
Os bloqueadores do canal de Ca++ (BCC) podem ser de dois tipos principais, diidropiridínicos e não diidropiridínicos. Agem impedindo o aumento da concentração intracelular desse íon nas células do músculo liso dos vasos, inibindo sua contração e levando à diminuição da RVP. Seu sítio alvo são os canais de Ca++ sensíveis à voltagem, que promovem o movimento transmembrana do cátion para o meio intracelular. 
Os principais exemplos de BCC diidropiridínicos são Anlodipino, Nifedipino e sua ação é predominantemente vasodilatadora, com mínimo efeito na frequência cardíaca e na força de ejeção, o que amplia seu uso como anti-hipertensivos.
Já dentre os não diidropiridínicos, como Verapamil e Diltiazem, o efeito vasodilatador é menor, assim como o efeito sobre a pressão arterial, e os efeitos cronotrópico e inotrópico negativo são mais pronunciados. Podem, também, ter efeito antiarrítmico.          
O principal efeito adverso é o edema periférico, que está associado ao próprio mecanismo da vasodilatação, que é mais arterial do que venosa. Além disso, também pode ocorrer cefaleia, tonturas e dermatite ocre. Os não diidropiridínicos podem agravar um quadro de IC, ou causar bradicardia ou bloqueio atrioventricular (BAV).
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina
Os IECA agem interrompendo o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), que é hipertensor. Essas drogas inibem a enzima que converte Angiotensina I em Angiotensina II, que é um composto ativo que causa vasoconstrição.
Com isso, os IECA são anti-hipertensivos muito eficazes e amplamente usados na prática clínica, capazes de reduzir morbi-mortalidade CV. São também úteis para IC com fração de ejeção reduzida e retardam o remodelamento cardíaco após um IAM, além de agirem contra a aterosclerose. São também capazes de diminuir a progressão da nefropatia diabética para DRC. Os principais representantes são Captopril, Enalapril, Lisinopril e Ramipril.
O principal efeito adverso é a tosse seca, que é uma queixa de até 20% dos pacientes, devendo-se avaliar o quão tolerável é, ou não, para cada indivíduo. Como agem sobre os rins, podem causar hipercalemia, devendo-se ter cautela para associá-los com diuréticos poupadores de K+, ou redução da taxa de filtração glomerular (TFG), com aumento de ureia e creatinina, especialmente em pacientes com estenose bilateral das artérias renais, ou estenose da artéria renal em rim único funcionante.
Estão contraindicados para mulheres grávidas, pois foram associados a complicações fetais.
Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II
Os BRA agem no mesmo sistema RAA que os IECA, porém, ao invés de impedir a síntese de Angiotensina II, eles impedem que ela se ligue ao seu receptor AT1, localizado nos vasos sanguíneos, miocárdio, cérebro, rins e células glomerulosas das suprarrenais, secretoras de aldosterona. Os receptores AT2 desempenham papel mais obscuro, sugestivamente relacionado à proliferação e crescimento de vasos sanguíneos.
Os principais exemplos são Losartana, Candesartana, Irbesartana e Valsartana. As consequências da ação dessas drogas são relaxamento do músculo liso (vasodilatação), maior excreção renal de sal e água, redução da volemia e diminuição da hipertrofia celular. Assim como os IECA, reduzem mortalidade CV e a progressão para DRC.
Com relação aos efeitos adversos, aqueles que são relacionados à inibição do SRAA, como hipotensão, hipercalemia e redução da função renal, são compartilhados entre os IECA e os BRA. A tosse, que é comum nos IECA, é bem menos frequente nos BRA.
Também não podem ser usados durante a gestação e não devem ser usados em combinação com um IECA, por risco de potencializar efeitos adversos.
Inibidor Direto da Renina
O Alisquireno é o único representante dessa classe. Seu mecanismo também é a interferência no SRAA, porém, desta vez, inibindo competitivamente a atividade catalítica da renina. A 
É um fármaco bem tolerado, sendo seus principais efeitos adversos rash cutâneo, diarreia, aumento de CPK e tosse. Assim como IECA e BRA, é contraindicado na gestação.