RESUMO FARMACOLOGIA - Biotransformação e anestésicos

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BIOTRANAFORMAÇÃO: fármaco é transformado após sua absorção ocorre em qualquer tecido = principalmente fígado, rim, sangue e intestinoRESUMO FARMACOLOGIA
· FUNÇÃO: 
Tornar a droga mais hidrofílica e de menor polaridade para facilitar a eliminação através do processo de conjugação ou metabolização
· FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO:
- Fase I: Introduz ou expõe grupos funcionais com a ajuda de enzimas forma metabólitos mais reativos e tóxicos
	Oxidação = Fármaco na forma não ionizada através do Citocromo P450 = NADPH2 e O2 são reduzidos e o fármaco é oxidado (pega H), liberando água (H2O)
Citocromo P450 pode ser estimulada (fenobarbital e álcool) ou inibida (cetoconazol) por fármacos.
- Fase I2: Hidrólise
Ocorre em fármacos com ligações ésteres e amidas.
	Hidrólise Adição de uma molécula de água = clivagem do fármaco
Já que a hidrólise ocorre em qualquer tecido, o fármaco pode entrar no sangue, antes de ser absorvido e ser hidrolisado.
- Fase II: incorporação de novas moléculas no fármaco para inativa-lo e facilitar sua eliminação.
	A maioria dos processos são reações sintéticas ou de conjugações.
	- Glicuronidação: conjugação com o Ácido glicurônico pela enzima glicuronil transferase mesmo ácido que se liga a bilirrubina para ser eliminada. 
Gato é intolerante a paracetamol já que ele tem pouca enzima que conjuga o ácido glicurônico com o paracetamol como não consegue ser eliminado torna-se tóxico
Todo animal que está com anemia hemolítica (destruição das hemácias) tem muita bilirrubina necessário cuidar os fármacos usados porque bilirrubina e o fármaco irão competir com a enzima glicuronil transferase = podendo ocorrer intoxicação
- Metilação: conjugação com grupamento CH3 (carbono – 3 hidrogênios)
- Sulfatação: conjugação com grupamento SH (enxofre) 
- Acetilação: conjugação com grupamento C6H6 (acetil)
- Conjugação com glutationa ou com aminoácidos.
Nem todo fármaco precisa passar pelo processo de biotransformação, alguns são eliminados da forma que entram no organismo
Fármacos destruídos na Fase I = eliminados por urina (eliminação via renal) = DERIVADOS (pode ser ativo, inativo ou mais ativo)
Fármacos destruídos na Fase II = eliminados via renal ou vão para o fígado e são eliminados via biliar (fezes) = CONJUGADOS (torna-se inativo) 
· FATORES QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO:
- Variação genética, Idade, Estado nutricional, Sexo, Temperatura corpórea, Doenças, Fatores ambientais, Peso corpóreo.
· Eliminação:
Rins, intestino, pulmão e pele -> muitos fármacos podem ser eliminados na sua forma inalterada
- Excreção renal:
Substâncias com menos de 60D (peso molecular); 
Não conjugadas a proteínas;
Hidrossolúveis (lipossolúveis são reabsorvidos);
Influenciado pelo fluxo sanguíneo renal.
- Excreção hepática-intestinal:
- Excreção pulmonar:
Gases e compostos voláteis
- Excreção pela pele: 
Compostos lipossolúveis ou voláteis
- Excreção pelo leite/suor:
Bases fracas = moléculas mais pequenas
· Fatores que influenciam na velocidade e via de eliminação de um fármaco:
Via de administração
Afinidade com elementos do sangue e outros tecidos (apenas fármaco livre é eliminado)
Atividade dos tecidos responsáveis = taxa de atividade
· Meia vida: tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida pela metade
· “Clearence” ou depuração: taxa de remoção completa do fármaco. Ex: depuração da creatinina (120ml/min) = a cada minuto são eliminados todos os fármacos de 120 ml de sangue
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS:
Depressores gerais = atingem todos os níveis do SNC
Anestésicos inalatórios: halotano, Isoflurano
Anestésicos intravenosos: barbitúricos, cetamina
Ação seletiva = não fazem anestesia, agem sobre porções específicas do cérebro
Tranquilizantes maiores (fenotiazínicos) 
Tranquilizantes menores (benzodiazepínicos)
Relaxantes musculares de ação central (xilazina, benzodiazepínicos)
Hipnoanalgésicos (morfina e fentanila)
Antidepressivos (amitriptilina, fluoxetina)
Estimulantes gerais:
Corticais (metilxantinas e anfetaminas)
	Bulbares (doxapram)
Medulares (melhoram a transmissão de comunicação)
Drogas psicoativas:
	Álcool etílico
	Alucinógenos (LSD, ecstasy)
	Canabinoides (maconha)
	Cocaína
	Heroína
	Tabaco
	Solventes voláteis etc.
· Anestesia: 
Condição transitória e reversível do sistema nervoso. Quesitos para que possa-se dizer que é anestesia: 
- Hipnose: em que há perda de consciência, que facilita procedimentos cirúrgicos como intubação e ventilação
- Analgesia: insensibilidade a dor, essencial para o procedimento cirúrgico
- Ausência de resposta reflexas autonômicas
- Relaxamento muscular: nem sempre presente porém facilita a cirurgia e os procedimento cirúrgicos por reduzir tônus muscular nem todo anestésico causa relaxamento muscular, como a Quetamina.
· Anestésicos inalatórios:
Absorção ocorre através do sistema respiratório
Mais utilizados = halogenados + óxido nitroso, éter e clorofórmio tem efeito geral = agem sobre cérebro, medula e nervo periférico 
Um dos halogenados mais utilizados que é o Halotano também não faz analgesia
Como saber se há dor em protocolo anestésico = batimento e pressão arterial aumentados (sistema nervoso respondendo à dor)
· Anestésico ideal:
- Ação previsível: é comum o mesmo anestésico, com a mesma dose, causar efeitos diferentes em animais diferentes, por isso é importante saber como o anestésico vai agir conforme a dose.
Acepran para caninos de porte grande é usado como tranquilizante, em equinos alguns dormem e outros se excitam = variando de animal para animal
- Indução e recuperação rápida: inalatória são as mais rápidas
- Efeitos adversos ausentes
- Não ser inflamável
- Estabilidade química: alguns halogenados se desestabilizam
- Monitorar concentração plasmática: saber quanto do fármaco é administrado, quanto é necessário ter no pulmão do animal para que ele funcione e monitorar as funções do animal
- Fácil administração
 Características desejáveis:
Farmacocinéticas – promover rápida indução e recuperação anestésicas, não ser irritante para os tecidos
Efeitos centrais – deprimir reversivelmente o sistema nervosos central, produzir analgesia com relaxamento muscular e mínima depressão respiratória, não ser convulsivante
Efeitos periféricos – não ter efeitos cardiovasculares nem efeitos tóxicos renais e hepáticos, não apresentar toxicidade para quaisquer outros tecidos, seus metabólitos não dever ser tóxicos 
Anestésicos inalatórios atualmente utilizados: óxido nitroso, halotano, metoxiflurano, enflurano, isoflurano, desflurano e sevoflurano.
*Por que o animal segue respirando apesar de ter relaxamento muscular? Porque os primeiros músculos afetados pelos anestésicos são os músculos esqueléticos estriados (inervados por sistema nervoso voluntário). Apenas com aumento da dose (erro de cálculo) ocorre a parada dos músculos involuntários = respiratórios
· Potência de um anestésico inalatório:
Quanto mais potente o fármaco = menor é a dose necessária 
Avaliação de potência utilizados a Concentração alveolar mínima (CAM): concentração capaz de causar imobilização de 50% dos indivíduos submetidos à estímulos dolorosos.
Varia entre as espécies e dentro de uma espécie de acordo com condições fisiológicas. 
TRANQUILIZANTES E RELAXANTES MUSCULARES: sedativos
Usados para contenção química e medicação pré-anestésica
· Tranquilizantes maiores:
Neuroléptico (inibidores de função psicomotora) -> bloqueio de receptores dopaminérgicos e ataraxia (indiferença à estímulos externos)
Principais princípios ativos: acepromazina, clorpromazina, haloperidol e droperidol
Farmacocinética: absorvidos via gastrointestinal e parenteral (injeções) -> Sofrem biotransformação e eliminação via urina e fezes
Mecanismo de ação: atuam nos núcleos talâmicos, hipotálamo, vias aferentes sensitivas, estruturas límbicas e sistema motor.
Bloqueio de receptores dopaminérgicos
Atua sobre o SNA (bloqueio de receptores alfa-adrenérgicos)
Efeitos farmacológicos: catalepsia (perda da motilidade com rigidez espástica); bloqueio de estereotipias (açãorepetitiva); antiemético (evita vômito); indiferença ao meio externo (sem hipnose ou perda da consciência); redução da agressividade; potencialização de hipnóticos, anestésicos gerais e opiáceos; redução do limiar para convulsão; redução da pressão arterial e hipotermia
Efeitos adversos: SNC, cardiovascular ou SNA. Sonolência, apatia, excitação paradoxal em animais predispostos, convulsões, hipotermia, taquicardia;
Equinos: priaprismo (prolapso de pênis)
· Tranquilizantes menores:
Ansiolíticos (diminuem a ansiedade) 
Principais princípios ativos: Benzodiazepínicos (diazepan), buspirona e bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol)
Benzodiazepínicos: ansiolítico, hipnótico, sedativo, anticonvulsivante, miorrelaxante ->diazepan, clonazepan, alprazolan, lorazepan, midazolan.
Farmacocinética: boa lipossolubilidade = rapidamente absorvidos
Diazepan: rápida absorção via oral e lenta via intramuscular (forma de precipitado)
Midazolan: boa e rápida absorção via intramuscular
Absorção mais lenta e declínio gradual: ansiolítico e anticonvulsivante -> Início de ação rápida (lipossolúveis) = indutor do sono
Passam a barreira placentária
Eliminados via urina e conjugados com ac. Glicurônico.
Efeitos Benzodiazepínicos: age sobre o sistema límbico, hipotálamo e córtex.
Agonistas dos receptores GABA (não ocupam o lugar do GABA)
Miorrelaxantes: depressão dos reflexos supraespinhais
Ansiolíticos. Hipnótico, anticonvulsivante.
Efeitos adversos: ataxia (perda do controle muscular) e perda de propriocepção (reconhecer a localização espacial do corpo), agressividade ou excitação paradoxal, necrose hepática idiopática (uso prolongado + de 7 dias em gatos)
· Agonistas de receptores alfa-adrenérgicos: 
Xilazina (duração do efeito 30 a 60min), detomidina (60 a 150 min), medetomidina, dexmedetomidina, romifidina
Função: sedativos hipnóticos com efeito analgésico e relaxante muscular
Farmacocinética: absorção e distribuição rápida em administração parenteral. Faz biotransformação com eliminação via renal
Bovinos apresentam maior sensibilidade: metabólitos ativos
Mecanismo de ação e efeitos: atuam sobre receptores pré-sinápticos a nível de SNC -> ação hipotensora (estimula a produção de GABA que diminui a frequência cardíaca) e tranquilizante.
Sedação, hipnose, relaxamento muscular, ataxia, analgesia, depressão do centro vasomotor e aumento tanto do tônus vagal como da atividade dos barorreceptores.
Bradicardia e bradipnéia;
Efeito analgésico visceral de curta duração.
Antagonistas: Loimbina, tolazolina, atipamezol e piperoxam = acordam o animal
· Relaxantes musculares de ação central: 
Transitório e reversível = não compromete atuação neuronal periférica -> tratamento de espasmos musculares e como medicamento pré-anestésico.
Guaifenesina: 
Mecanismo de ação: a nível de tronco cerebral e medula espinhal. Relaxamento inicial nos membros, havendo pouco efeito sobre musculatura respiratória. Pequeno efeito analgésico e sedativo.
Farmacocinética: administração venosa ou oral ->ultrapassam a barreira placentária e causam depressão dos movimentos fetais.
Biotransformação no fígado
Efeitos adversos: hemólise intravascular, espasmos em músculos extensores. Superdosagem = morte por parada cardíaca
EQUIPAMENTOS ANESTÉSICOS:
· Laringoscópio
· Sondas endotraqueais
· Máscaras de anestesia
· Vaporizador universal