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DIABETES TIPO 1
Imagine que um homem de 56 anos vai à consulta médica de acompanhamento do diabetes tipo 1 que tem desde os 12 anos, e que sempre foi tratada com insulina. Ele relata sentir tremores e sudorese às duas horas da madrugada com glicose sanguínea muito baixa (hipoglicemia), na ordem de 40 mg/dL. Sua esposa relata sentir um hálito com leve cheiro de acetona. Entretanto, nota que, pela manhã, ao levantar-se em jejum, os níveis de glicose no sangue estão altos (hiperglicemia), mesmo sem ingerir qualquer carboidrato. O médico explicou que a hiperglicemia ao amanhecer era o resultado de processos bioquímicos em resposta à hipoglicemia noturna. Esse indivíduo apresenta a manifestação clássica do efeito de Somogyi, que se constitui em hiperglicemia ao acordar em jejum como resposta à hipoglicemia na madrugada e ao amanhecer. A recomendação médica foi que o paciente reduzisse a dose noturna de insulina que tomava e monitorasse a glicemia na madrugada e pela manhã, ao acordar, por alguns dias. A conduta surtiu efeito positivo, com melhora dos sintomas.
O fígado é um órgão altamente especializado que desempenha um papel central no metabolismo da glicose do corpo todo. Durante os períodos de grande disponibilidade de glicose (após uma refeição, por exemplo), o fígado aumenta a captação, o armazenamento e a utilização de glicose. De maneira oposta, quando a ingestão de glicose diminui (por exemplo, durante o jejum noturno), o fígado aumenta a produção endógena de glicose, auxiliando a manter os níveis sanguíneos estáveis. O fígado usa dois mecanismos para a produção endógena de glicose, a quebra do glicogênio hepático (glicogenólise) e a síntese de glicose a partir de outros precursores que não os carboidratos (gliconeogênese).
Há dois hormônios importantes envolvidos nesses processos. A insulina é secretada pelas células β das ilhotas do pâncreas durante períodos de alta disponibilidade de glicose. Esse hormônio peptídico ajuda a diminuir a glicose sanguínea para a faixa normal, facilitando a entrada da glicose nas células, estimulando a síntese de glicogênio (glicogênese) e a glicólise. Ao mesmo tempo, ela inibe a glicogenólise (quebra de glicogênio) e a gliconeogênese. Por outro lado, a secreção de glucagon pelas células α das ilhotas do pâncreas é estimulada quando a disponibilidade de glicose sanguínea diminui. O glucagon tem como alvo primário o metabolismo hepático da glicose, aumentando a produção de glicose endógena (gliconeogênese) e quebra do glicogênio hepático (glicogenólise). Além disso, da mesma maneira que o glucagon, a secreção de adrenalina aumenta durante os períodos de baixa disponibilidade de glicose, e possui um efeito similar. O diabetes tipo 1 é causado por uma deficiência severa ou total na produção de insulina pelo pâncreas. Essa doença, também conhecida como “diabetes de aparecimento precoce”, é geralmente causada por destruição autoimune de células β pancreáticas.
A falta de insulina, somada aos níveis elevados de glucagon e adrenalina, leva a uma alta taxa de liberação de glicose pelo fígado. Somado a isso, temos uma β-oxidação dos ácidos graxos bastante acelerada, pois sem a insulina nossos tecidos acabam consumindo muitos ácidos graxos para produção de energia. O hálito com cheiro de acetona pode ser explicado pela síntese de corpos cetônicos nessa situação. O tratamento do diabetes tipo 1 envolve o monitoramento regular dos níveis de glicose no sangue e a administração de insulina. A terapia com insulina associada com o jantar leva a uma diminuição nos níveis de glicose no sangue. Essa baixa glicemia dispara a liberação dos hormônios contrarregulatórios, glucagon e adrenalina, estimulando a produção hepática de glicose. Inadvertidamente, isso resulta em níveis elevados de glicose ao amanhecer (o efeito Somogyi).
Referências
TOY, E. C. et al. Casos Clínicos em Bioquímica. 3. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.
Vamos praticar
Responda na forma de um texto curto (20 linhas máximo): por que há elevação da síntese de corpos cetônicos nesse indivíduo? Complete seu texto, descrevendo como essa via funciona e quais moléculas estão envolvidas.
Não se esqueça de disponibilizar suas conclusões no fórum da seção “Compartilhe”.
RESPOSTA
Existe a elevação dos corpos cetônicos no homem por conta de seu quadro clínico de Diabetes tipo 1, caracterizado pela diminuição ou ausência completa da produção do hormônio insulina pelo pâncreas, que é o responsável pelo início da quebra da glicose pela glicólise, normalizando os níveis de açúcar no sangue. Como não há insulina para desencadear este processo, as células entendem que há falta de glicose e usam a via metabólica de gliconeogenese.
O fígado está fazendo gliconeogenese para a produção de glicose, com isso está utilizando oxaloacetato e o acetil-coA não poderá se combinar com o mesmo para a formação de citrato e iniciar o ciclo de Krebs, tendo-se então um excedente de acetil-coA. No fígado dentro da mitocôndria o acetil-coA acumulado sofrera ação das tiolases e se juntarão para a formação dos corpos cetônicos (ácido acetoacetico ou acetoacetato). Estes corpos cetônicos sairão da mitocôndria e serão lançados na corrente sanguínea aonde irão para os tecidos neural (cérebro) e muscular que são consumidores do mesmo para produção de energia. O beta-hidroxibutirato como combustível para os tecidos extra-hepáticos é levado pela corrente sanguínea e é convertido em acetoacetato.
RESPOSTA PROFESSOR:
No estado de diabetes em que o paciente é incapaz de produzir insulina, as células (principalmente as musculares) possuem uma disponibilidade de glicose limitada. O fato de o paciente utilizar uma dose de insulina alta antes de dormir faz com que sua glicemia baixe demasiadamente. O corpo inicia um processo de lipólise (quebra dos triacilgliceróis acumulados na forma de gordura) e liberação acentuada de ácidos graxos livres. Nesse sentido, o metabolismo dos ácidos graxos se acelera. Nas mitocôndrias das células hepáticas, esse catabolismo acentuado de ácidos graxos gera muitas moléculas de Acetil-CoA. Nessa situação, ocorre a conjugação de três Acetil-CoA em um composto chamado de Acetoacetato. Esse composto poderá ser exportado do fígado para corrente sanguínea, e ser utilizado como fonte de energia por outros órgãos como músculo e cérebro. Do Acetoacetato, deriva a acetona, um composto volátil, eliminado na respiração. O acetoacetato e seus derivados (acetona e β-hidroxibutirato) são chamados de “corpos cetônicos”. Quando a produção de corpos cetônicos ultrapassa o aproveitamento pelos tecidos extra-hepáticos, estabelece-se uma condição denominada “cetose”, caracterizada por uma concentração elevada (até centenas de vezes maior do que a normal) de corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e na urina (cetonúria), podendo levar a um quadro de cetoacidose e até à morte.
Para o professor: É importante que o texto contenha os fundamentos da cetogênese. Necessário salientar que esse é um processo que deriva do catabolismo acentuado dos ácidos graxos, e que se trata de uma via bioquímica hepática.