Etiopatogênese das Lesões I

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Agentes físicos
Substâncias químicas
Agentes infecciosos
Falta de suprimento sanguíneo
Anormalidades genômicas
Desvios de nutrição
Respostas exageradas do sistema imune
Relembrando um pouco sobre elas, as
mitocôndrias são organelas com um papel
energético super importante para o nosso corpo, já
que através da respiração celular, ela irá fornecer o
ATP, que é a nossa moeda energética.
Seu principal objetivo é promover a respiração
celular na forma de fosforilação oxidativa.
Só que por conta da falta de oxigênio, as
mitocôndrias irão perder a capacidade de fazer a
correta respiração celular. Por isso, através de
alguns mecanismos, ela irá tentar poupar energia
para tentar sobreviver.
Busca descrever os diversos processos que causam
lesões na estrutura celular. Esses, podem vir do meio
externo ou vir de reações do próprio organismo, que
são as alterações exógenas e endógenas,
respectivamente.
 
✷ Sobre os agentes exógenos:
Relacionado ao meio ambiente
 
✷ E os agentes endógenos:
 Relacionado ao próprio organismo
Duas situações podem ocorrer por conta dessa falta de
oxigênio:
♢ Hipóxia: redução da quantidade de O₂ nos tecidos.
♢ Anóxia: ausência total da chegada de O₂ nos tecidos
Por conta disso, o organismo lança mão de algumas
estratégias para tentar manter o seu funcionamento
mesmo na falta de oxigênio.
Uma dessas tentativas são alterações diretas que irão
ocorrer nas mitocôndrias.
 
Etiopatogênese das Lesões Ipatologia geral
Introdução
Redução da disponibilidade de oxigênio.
Economia de energia
- A sua primeira forma de economia de energia é a
diminuição da síntese de proteínas, para tentar manter
os níveis de energia para as funções vitais.
- Também vai haver uma diminuição no transporte
ativo (bomba de sódio e potássio e bomba de cálcio) da
célula.
 * Sobre a bomba de sódio e potássio, no seu
funcionamento normal, ela joga o sódio pra fora da
célula, para manter o equilíbrio dos níveis de sódio
intra e extracelular.
 * Por haver essa diminuição do transporte ativo, a
célula pode ficar com o excesso de sódio no
citoplasma. Por isso, vai haver a entrada de água na
célula, para tentar equilibrar o meio interno com o
meio externo.
 * Com a entrada de água, a célula terá um aumento de
volume, que é chamado degeneração hidrópica.
Assim a célula consegue economizar energia, as
bombas iônicas estão paralisadas e a síntese de
proteínas em geral, irão parar de ocorrer.
Nesse momento, o organismo começa a tentar
captar energia por outro mecanismo de
respiração celular, a glicólise.
 
⇀ A glicólise vai pegar moléculas de glicogênio e
quebrá-las, transformando no final em moléculas de
ATP. Só que, a glicólise não é tão eficiente quanto a
fosforilação oxidativa, já que o saldo energético é
menor.
 ▹Na fosforilação oxidativa, o saldo energético é: 32
ATP's
 ▹E na glicólise, o saldo é de: 2 ATP's
 
Logo vai ocorrer a aceleração da glicólise, já que se tem
um saldo energético tão baixo, e devido a isso há o
aumento da captação da glicose externa. Nisso, ocorre
a inibição da gliconeogênese e por fim a inibição de
sínteses ácidos graxos, triglicerídeos e esteroides.
Gliconeogênese, é quando tem um excesso de glicose
no organismo, e as células irão começar a armazena-la
na forma de gliconeogênio.
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Por conta da agressão à membrana plasmática, irá
ocorrer o acúmulo de cálcio no citosol.
* Contudo, nesse momento de redução do oxigênio, é
necessário o uso de toda a glicose, ou seja, vai haver a
inibição da gliconeogênese.
⇀ O processo de glicólise, tem o ácido lático como
produto final, que causa a diminuição do PH. Só que
esse novo PH não é o ideal para as enzimas, que irão
acabar falhando nas suas funções.
 
 Resumindo: a energia produzida pela via da glicólise
não vai ser suficiente para manter a célula, que começa
a ter alterações mais intensas.
 
⇀ A partir do momento, que essa privação de oxigênio
permanece por mais tempo, os danos nas células se
iniciarão. E essa adaptação, de utilizar a glicólise pra
conseguir energia, não consegue se manter por muito
tempo.
Então o que acontece quando essa hipóxia
permanece:
■ Ocorre a redução das bombas eletrolíticas
(transporte ativo) que são dependentes de ATP ➭ por
haver a diminuição do funcionamento dessas bombas,
irá acontecer a retenção de sódio no citosol celular ➭
por conta disso ocorre a entrada de água para deixar o
meio isotônico ➭ a célula fica aumentada de volume e
com bolhas de água no seu interior. Essas alterações
são vistas microscopicamente e são chamadas de
degeneração hidrópica; como eu já havia falado antes.
 
■ Progredindo a hipóxia, altera-se a permeabilidade
do cálcio ➭ logo o cálcio sai dos depósitos (retículo
endoplasmático liso e mitocôndrias) e chega no citosol
➭ lá, ele ativa proteinocinases que levam ao desarranjo
no citoesqueleto
 
 - O cálcio, normalmente, não deve estar presente de forma
livre no interior da célula, porque ele funciona como um
sinalizador de que a célula deve começar a entrar em
apoptose.
 
■ Com pouco oxigênio, acumula-se Acetil-CoA nas
mitocôndrias ➭logo aumenta a síntese de ácidos
graxos➭ o que acaba favorecendo o acúmulo de
triglicerídeos no citosol (que é a chamada esteatose).
 
 - Normalmente, na respiração aeróbica, é utilizado Acetil-
CoA como substrato para a produção de ATP's. Esse Acetil-
CoA não é utilizado na via da glicólise, ou seja, vai ocorrer o
seu acúmulo.
Devido a permanência da hipóxia, a estrutura celular
irá sofrer lesões irreversíveis:
Devido a agressão às organelas, ocorre: 
Morte celular 
- Vai haver a ativação de endonucleases, que
promovem a quebra do DNAe ativação de fosfolipases,
que quebram os fosfolipídios
 * Demolição do retículo endoplasmático
Os ribossomos desmontam. Se não há mais retículo
endoplasmático rugoso funcionando, não vai haver
produção de proteínas.
 
 * Alterações na membrana das mitocôndrias
Expansão da matriz interna (que é onde ocorrem as
trocas e a execução da fosforilação oxidativa)
Desaparecimento das cristas (a mitocôndria fica mais
lisa no seu interior)
 * Nisso nós temos os lisossomos que são responsável
pela digestão celular, ou seja, vai ajudar a célula a
terminar de morrer.
 * Tumefeitos (aumentados de tamanho) ➭ há a
ruptura dos lisossomos ➭ ocorre a liberação de
enzimas no citosol ➭ promovendo a autólise;
Radicais Livres
➯ São moléculas instáveis com elétron não
emparelhado no orbital externo, logo eles são
altamente reativos, podendo desarranjar membranas
ou se ligar à enzimas que seriam vitais às funções
celulares. 
➯ A principal fonte de radicais livres no nosso
organismo é o Oxigênio.
➯ Entretanto os radicais livres não são apenas
prejudiciais ao nosso organismo, porque o próprio
organismo usa esses radicais em diversos processos
que são necessários à manutenção da vida:
 * Células nervosas, epiteliais, endoteliais e macrófagos,
são exemplo de células que se utilizam dos radicais
livres,.
 
Os principais radicais livres são:
O → Superóxido
OH → Hidroxil *
RO → Alcoxil *
NO → peroxinitrito → OH
 
* Esses com o asterisco são os principais RL, além dos
mais prejudiciais.
Metais
⋄ Os metais possuem a capacidade de favorecer a
formação de radicais livres, porém nosso corpo não
permite que esses metais fiquem por muito tempo
circulando livremente no organismo.
 Capaz de atuar sobre a glutationa 
Ajuda na estabilização do peróxido de hidrogênio 
Ajuda na redução dos radicais álcoois 
Atua sobre vários substratos 
⋄ O desequilíbrio de radicais livres faz com que ocorra
um feedback positivo em relação aos metais
⋄ É um ciclo: os metais livres estimulam a formação de
radicais livres e esses radicais livres estimulam a
formação de mais metais.
* As principais espécies reativas derivadas do oxigênio
são o oxigênio singlete e a água oxigenada, que na
verdade não são radicais, pois não possuem alteração
na quantidade de elétrons, mas eles estimulam a
formação RL.
Oxigênio Singlete
- Possui todos os elétrons de um O2 normal, mas com
2 elétrons emparelhados e isso faz com que ele fiquemais reativo
- Existem alguns locais que possuem maior formação
do oxigênio singlete, como o interior dos neutrófilos,
principalmente quando tem a reação cloreto de sódio
com peróxido de hidrogênio.
> Peróxido de hidrogênio/água oxigenada: também é
produzido no nosso corpo fisiologicamente, dentro dos
peroxissomos > ajuda na digestão intracelular do álcool
e eliminação de alguns MO.
Sistemas antioxidantes
Possui dois tipos de agentes antioxidades:
 
▸ Enzimáticos: São produzidos pelo nosso próprio
organismo
▸ Não enzimáticos: São consumidos na dieta.
 A) Principais agentes enzimáticos
➫ Superóxido-dismutase: acelera a reação do
superóxido e o transforma em peróxido de hidrogênio
e oxigênio. (está presente no citoplasma, interior das
mitocôndrias e no meio extra celular)
 
➫ Catalase: Catalisa a reação da água oxigenada,
transformando o peróxido de hidrogênio em água e
oxigênio, e estabilizando essa espécie reativa derivada
do O².
 
➫ Glutationa: atua sobre a água oxigenada usando-a
como substrato (presente na mitocôndria e citosol) 
 
➫ Tiorredoxina: ela tenta estabilizar vários tipos de
espécies reativas derivadas do oxigênio e radicais
livres.
Em condições normais de homeostase, temos
produção de RL e antioxidantes que conseguem
manter um equilíbrio.
Em condições que chamamos de estresse
oxidativo, há um desequilíbrio desses mecanismos,
ou seja, aumento da formação de RL, diminuição de
mecanismos antioxidantes ou os dois atuando em
conjunto. 
B) Principais agentes não enzimáticos
 * Vitamina C: principal agente antioxidante de maneira
externa e consegue reagir diretamente com oxigênio e
radicais livres, com hidroxil e peroxido de hidrogênio 
* Vitamina E: protege membranas lipídicas e modula/
diminui a formação de radicais peróxido pelas células
fagocíticas, consequentemente, diminui a quantidade
de radicais livres.
* Taurina: atua sob os peróxidos.
* Ácido úrico
* Carotenoides: age nos oxigênios singletos.
* Transferrina e ferritina: ligam-se ao ferro, não
permitindo que ele fique livre na célula assim, não se
forma radicais livre.
É importante lembrar que:
 
 ↳ Nessas condições normais, nós temos:
transporte de elétrons de forma eficiente, pouca
disponibilidade de metais e mecanismos antioxidantes
trabalhando de maneira adequada