Tumores Hipofisários e Hipotalâmicos

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Revisão Fisiológica Hipófise e Hipotálamo
· O hipotálamo contém neurônios que regulam a hipófise e que tbm produz alguns hormônios e envia pra hipófise pra ela secretar. A hipófise (tbm chamada de pituitária) se localiza na sela túrcica na base do crânio, sendo dividida em hipófise anterior (adeno-hipófise) e hipófise posterior (neuro-hipófise). A sela túrica é coberta por uma “dobra” de duramáter que forma o chamado diafragma da sela.
· O hipotálamo faz relação anatômica com quiasma óptico (ele fica anterior ao hipotálamo) e por isso lesões expansivas (tumores) no hipotálamo pode ocasionar déficts visuais. Já a hipófise faz relação anatômica com pares cranianos III, IV, V e VI (eles ficam lateralmente à hipófise), então lesão expansiva na hipófise pode afetar esses nervos e causar déficts motores oculares e de sensibilidade na face.
· Adeno-hipófise (hipófise anterior): Ela é responsável por secretar o GH, TSH, LH, FSH, Prolactina e ACTH. O LH e FSH são chamados de gonadotrofinas pois eles agem nos testículo (nos homens) e ovários (nas mulheres). O GH é hormônio do crescimento sendo um hormônio anabólico que estimula a hiperplasia celular. O TSH age na tireoide estimulando secreção de T3 e T4. O ACTH age estimulando a adrenal a liberar os glicocorticoidóides e os androgênios. A prolactina é o hormônio da lactação e age nas mamas preparando e especializando o tecido mamário para conseguir produzir leite (função principal), mas tbm inibe a ovulação feminina e o libido pois suprimi o GnRH (por isso que no pós-parto durante a amamentação a mulher não menstrua e tbm perde o libido). Os hormônios da adeno-hipófise são estimulados a serem produzidos por hormônios produzidos pelo hipotálamo (falarei melhor abaixo).
· Neuro-Hipófise (hipófise Posterior): Diferente da adeno-hipófise, a neuro-hipófise não contém células produtoras de hormônios e sim é composta somente por axônios de neurônios hipotalâmicos. Com isso, a neuro-hipófise não produz nenhum hormônio, somente secreta 2 hormônios produzidos pelo hipotálamo que são a Ocitocina e o ADH.
a) ADH (hormônio antidiurético ou vasopressina): Só relembrando o ADH atua nos túbulos renais aumentando a expressão de uma proteína de membrana chamada de aquaporina e assim permite a entrada de mais água do lúmen dos túbulos para os vasos sanguíneos renais, aumentando a reabsorção de água. A secreção de ADH é regulada pela osmolaridade e pela volemia sanguínea efetiva. Um aumento da osmolaridade extracelular (ou seja, aumento do sódio extracelular) provoca aumento da secreção de ADH e a queda da osmolaridade extracelular (queda do sódio extracelular). Já uma queda na volemia (seja por hemorragia, ICC, ascite) provoca secreção de ADH (para tentar reestabelecer a volemia) e um aumento da volemia provoca queda do ADH. Os distúrbios do ADH envolve SIADH e diabetes insipidus (que são assuntos mais relacionados à nefrologia).
b) Ocitocina: Ele é o hormônio responsável principalmente pela ejeção de leite (não é produção e sim ejeção). Ela é estimulada a ser liberada quando ocorre sucção dos mamilos pelo bebê.
· Hipotálamo: O hipotálamo é formado por neurônios com capacidade secretora de hormônios. Os hormônios secretados pelo hipotálamo são: GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina, estimula secreção de FSH e LH), TRH (hormônio liberador de tireotrofina, estimula secreção de TSH), CRH (hormônio liberador de corticotrofina, estimula liberação de ACTH), GHRH (hormônio liberador de GH). Perceba que a prolactina não possui nenhum hormônio hipotalâmico específico pra ela que estimule a sua liberação. Na verdade, ela é estimulada fracamente pelo TRH e é inibida fortemente pela dopamina (liberada pelo hipotálamo tb). O hipotálamo se comunica com a adeno-hipófise para mandar seus hormônios através do chamado sistema porta-hipofisário (pedículo hipofisário) que nada mais é que vasos sanguíneos que ligam eles entre si (a neuro-hipófise não precisa desse sistema justamente porque ela é formada por axônios do próprio hipotálamo). Assim, se tivermos alguma lesão/compressão nesse sistema porta-hipofisário teremos uma diminuição de todos os hormônios produzidos pela adeno-hipófise, exceto, a Prolactina que teremos um aumento dela. Isso ocorre porque a dopamina tem uma influência mto maior sobre ela do que o TRH, então com a parada da inibição da dopamina temos um aumento da prolactina.
Doenças Hipofisárias
· Pan-Hipopiturarismo: Esse termo refere-se a uma diminuição global dos hormônios produzidos pela hipófise. Apesar do nome se referir a uma redução de todos os hormônios, geralmente temos somente uma redução seletiva de alguns hormônios (por isso pode ser chamado tbm só de hipopituarismo) e tbm geralmente segue-se uma ordem de redução, sendo: GH>LH/FSH>TSH>ACTH>Prolactina. Por isso, no adulto o quadro clínico inicial mais frequente de pan-hipopituarismo é um hipogonadismo (por reduzir LH/FSH) e na criança é um défict de crescimento (por reduzir GH). Além disso, esse pan-hipopituarismo pode ser devido a algum problema no hipotálamo, tendo o Pan-Hipopituarismo Hipotalâmico ou então pode ser devido a algum problema na própria hipófise, tendo-se o Pan-Hipopituarismo Hipofisário.
· O medcurso trazia as doenças hipotalâmicas, mas no nosso módulo de endócrino não foi cobrado então não trouxe elas. Falaremos então mais das doenças hipofisárias, mais especificamente dos tumores hipofisários.
Pan-Hipopituarismo Hipofisário
· A causa mais comum de pan-hipopituarismo (no geral) é o adenoma hipofisário não funcionante. Esse tumor, como próprio nome já diz, ele não secreta nenhum hormônio e o que ele faz somente é comprimir a hipófise e assim atrapalha a secreção dos hormônios hipofisários levando ao pan-hipopituarismo. Temos tbm outras diversas doenças não tumorais que podem causar o pan-hipopituarismo conforme a tabela abaixo:
· Falarei somente do adenoma hipofisário não funcionante e se necessário faço as outras depois.
· Adenoma Hipofisário não funcionante: Esse tumor se origina dentro da sela túrica e pode ficar restrita à sela turcica comprimindo somente a hipófise ou pode se extender até o hipotálamo e causar compressão dele tbm. Só pra ficar claro, aqui estamos falando de tumores que não secretam nenhum hormônio e por isso causa a síndrome clínica do pan-hipopituarismo, entretanto, temos também os adenomas funcionantes que podem secretar qualquer um dos hormônios hipofisários e aí a clínica vai depender de qual tipo de hormônio ele está secretando, inclusive, cerca de 3/4 dos tumores hiposários são funcionantes e somente 1/4 são não funcionantes. Os adenomas hipofisários são originados de células da adeno-hipófise e podem são classificados em microadenoma (<10mm) e macroadenoma (>=10mm). O adenoma hipofisário mais comum de todos é o prolactinoma, que é um tumor funcionante secretor de prolactina. 
Manifestações Clínicas
· O pan-hipopituarismo vai gerar uma síndrome clínica de manifestações expansivas e pode gerar outras síndromes relacionadas ao hormônio/hormônios que está sendo mais reduzido. Os fenômenos expansivos no caso podem ser exacerbados agudamente (subitamente) caso o tumor começe a sangrar (apoplexia hipofisária) e aí aumenta o fenômeno de expansão. Primeiro falarei das manifestações expansivas e depois do específico da redução de cada hormônio.
· Manifestações Expansivas: O sintoma mais comum é a cefaleia que é causada por um “estiramento” que o tumor faz no diafragma da sela túrcica (estira a dura-mater aí causa dor), tendo localização variável mas geralmente é retro-orbitária ou na região superior do crânio). Se ocorrer uma apoplexia iremos ter cefaleia súbita, náuseas, vômitos e coma. A compressão do quiasma óptico por crescimento anterior do tumor causa o sintoma neurológico mais comum que é a hemianopsia bitemporal (pessoa perde a “parte lateral” da visão de ambos os olhos) e por isso na anmnese pode referir que esbarra em objetos com a periferia do corpo, além de que no exame neurológico podemos identificar ela qdo formos fazer a campimetria visual. Já o
crescimento lateral do tumor não é comum, mas se ocorrer, podemos ter oftalmoplegia com estrabismo (III, IV e VI), perda do reflexo fotomotor (III), midríase paralítica (III), perda do reflexo córneopalpebral (V). Esse quadro pode ser confundido com uma lesão de tronco encefálico. Abaixo temos uma imagem representando as relações anatômicas que a hipófise faz.
· Manifestações do Hipopituarismo: Essas manifestações depende de qual hormônio parou de ser produzido, lembrando que geralmente temos uma ordem de parada de produção que já foi descrita mais acima.
a) Deficiência de GH: Em crianças a deficiência dele leva ao nanismo (nanismo hipofisário nesse caso) por prejuizo do crescimento ósseo que prejudica o crescimento linear e ela aparentam um aspecto “rechonchudo” devido ao acúmulo de gordura pois a lipólise diminui com a deficiência de GH. Já nos adultos podemos ter fadiga, labilidade emocional, aumento da adiposidade central, diminuição da massa magra e da densidade mineral óssea. 
b) Deficiência de LH/FSH ou GnRH: Aqui podemos classificar em hipogonadismo hipogonadotrófico secundário (qdo temos def. LH/FSH por problemas na hipófise mas o GnRH está normal) ou hipogonadismo hipogonadotrófico terciário (qdo temos problema no hipotálamo que leva a diminuição GnRH que então causa def. de LH/FSH). Em crianças teremos puberdade tardia. Em mulheres problemas menstruais e ovulatórios (amenorreia, oligomenorreia, infertilidade), atrofia mamária, secura vaginal (leva a dispareunia), perda de libido, osteoporose. Já em homens teremos perda de libido, disfunção erétil, perda de massa muscular, redução de pelos corporais, osteoporose. Esses sintomas acima são decorrentes do défict que ocorre na produção de hormônios sexuais (testosterona nos homens e estrogênio nas mulheres). 
c) Deficiência de TSH ou TRH: Aqui teremos o hipotireoidismo, que pode ser secundário (qdo tem problema na hipófise, tendo-se def. só de TSH) ou terciário (qdo o problema é no hipotálamo, tendo primeiro def. de TRH e depois com a falta dele temos def. TSH). Os sinais/sintomas são os mesmo do hipotireoidismo primário já estudado anteriormente. 
d) Deficiência de ACTH ou CRH: Aqui temos a insuficiência adrenal secundária (problema na hipófise, tendo-se def. ACTH) ou a terciária (problema no hipotálamo, tendo-se primeiro def. CRH e depois ACTH). As manifestações são as do hipocortisolismo (hipoglicemia, hiponatremia, hipotensão arterial e sintomas mais inespecíficos como náuseas, vômitos, fadiga, anorexia).
e) Deficiência de Prolactina: É o mais raro de ocorrer, justamente porque como já dito superiormente, geralmente a compressão da hipófise leva a compressão do sistema porta-hipofisário e com isso deixamos de ter a dopamina inibindo a secreção de dopamina, então o mais comum é termos uma hiperprolactinemia ao invés de hipoprolactinemia. Entretanto, se ocorrer a hipoprolactinemia (que ocorre só se tivermos uma completa “destruição” da hipófise pelo tumor) o único sintoma é nas mulheres com perda de lactação. Mais abaixo falarei dos sintomas da hiperprolactinemia.
Diagnóstico
· O diagnósico vai envolver determinar a etiologia do hipopituarismo, as deficiências hormonais presentes e o grau de deficiência. Para uma análise primária pode-se fazer as dosagens basais dos hormônios hipofisários (LH, FSH, TSH...) e dos glandulares (T3, T4, Cortisol, Testosterona...) na tentativa de ver as deficiências hormonais, o grau de deficiência e tentar descobrir na onde está o problema (se é na hipófise ou hipotálamo). Em casos de resultados inconclusivos com a dosagem basais desses hormônios (qdo não conseguimo determinar na onde está o problema, se é na hipófise ou hipotálamo), podemos partir para as provas funcionais (testes dinâmicos) na onde administramos alguma droga esperando bloquear ou estimular determinado hormônio com intuito de conseguir determinar na onde está o problema. Abaixo temos os exames laboratoriais hormonais que podemos fazer e os testes dinâmicos tbm.
· Além dos exames hormonais laboratoriais precisamos do exame de imagem para analisar o possível tumor presente, sendo que o de escolha é a RNM de sela túrcica, sendo que a TC é inferior à RM mas pode ser usadas em casos de RM indisponível.
Tratamento
· O tto do pan-hipopituarismo visa 2 coisas: tratar a causa base (se for um tumor a causa, como é na maioria dos casos, é fazer a ressecção cirúrgica do macroadenoma) e corrigir as deficiência hormonais. As principais deficiências que devem ser corrigidas é o hipotireoidismo, hipogonadismo e hipocortisolismo. A reposição de GH em adultos é controversa ainda. 
Hiperprolactinemia
· A hiperprolactinemia se trata da elevação dos níveis séricos de Prolactina (PRL). Dentre as alterações endócrinas eixo hipotálamo-hipófise ela é a mais comum e predomina sexo feminino. A hiperprolactinemia não é uma doença e sim somente uma alteração laboratorial e suas causas podem ser fisiológicas e não fisiológicas (que pode ser por uma doença ou por uso de fármacos).
· Regulação da secreção de prolactina: Ela é regulada principalmente pela Dopamina (liberada pelo hipotálamo) que exerce um efeito inibitório sobre ela, assim o hipotálamo exerce efeito inibitório sobre a liberação de prolactina. Entretanto, alguns outros hormônios podem causar um aumento de secreção de prolactina só que secundariamente e mto de modo pouco influente, sendo: TRH, ocitocina, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), serotonina e vários outros (esses não tem mto importância, o principal que temos que saber é a dopamina). Isso explica o porque tumores expansivos não funcionantes na hipófise causam muito mais uma hiperprolactinemia (pois comprimem o sistema porta-hipofisário, impedindo a chegada de dopamina pra hipófise) do que uma hipoprolactinemia (só causa se o tumor não funcionante destruir toda a hipófise).
Etiologia
· Causas fisiológicas de hiperprolactinemia: Aqui temos a gestação (a prolactina já começa a ter aumento durante a gestação para “preparar” as glândulas mamárias para produzir leite) e lactação como principais causas fisiológicas. O estresse, estimulação mamária (como no coito), estimulação torácica (trauma e queimadura) tbm podem causar. Aqui a prolactina não fica mto alta, geralmente fica <50 ng/ml. 
· Causas não fisiológicas de hiperprolactinemia: Aqui a mais frequente é por uso fármacos e a 2º mais frequente é por Prolactinoma. Lembre-se o prolactinoma é o adenoma mais comum de hipófise, mas não quer dizer que seja a causa mais comum de hiperprolactinemia. Outras causas não fisiológicas são por doenças sistêmicas
· Causa Farmacológica: Dentre os fármacos causadores de hiperprolactinemia os mais comuns são os antipsicóticos (tanto os típicos como os atípicos, causam hiperprolactinemia por bloquear receptores de dopamina na hipófise) e os antidepressivos. O verapamil pode causar hiperprolactinemia por bloquear liberação de dopamina. Drogas ilícitas como maconha e cocaína tbm podem elevar a prolactina.
· Causa Tumoral: De todos os tumores hipofisários o Prolactinoma é o mais frequente. Os prolactinomas geralmente elevam a prolactina para além de 100-150 ng/ml. Outros tumores hipofisários podem causar tbm a hiperprolactinemia (como os não funcionantes como já falamos acima por compressão do pedículo hipofisario ou craniofaringioma que é um tumor no hipotálamo). Quando temos uma hiperprolactinemia por tumor não funcionante chamamos esses tumores de Pseudoprolactinomas.
· Causas Sistêmicas: A principal aqui é o hipotireoidismo primário (40% dos pctes com ele desenvolvem hiperprolactinemia) pois nele temos uma elevação de TRH o qual estimula a produção de prolactina. IRC (30% dos pctes com IRC tem hiperprolactinemia) Cirrose hepática (20% dos pctes com cirrose tem hiperprolactinemia) tbm podem cursar com hiperprolactinemia por causas desconhecidas.
· Macroprolactinemia: A prolactina circula no nosso corpo na forma monomérica (que é a em maior qtidade, em torno de 60-90%), dimérica (em torno de 15-30%) e na associada com imunoglobulina, para a
qual damos o nome de macroprolactina (representa <5% da prolactina circulante). Com isso, em alguns casos um pcte pode estar tendo hiperprolactinemia às custas de aumento de macroprolactina (daí falamos que o pcte tem uma macroprolactinemia), ou seja, a prolactina monomérica em si não está elevada, somente a macroprolactina elevou-se e está gerando a hiperprolactinemia nele. Essa macroprolactina se eleva pelo fato de mais prolactina monomérica se ligarem às imunoglobulinas e formarem a molécula de macroprolactina, a qual tem uma maior meia-vida e assim fica “mais tempo no sangue”, causando uma certa acumulação na prolactina total do pcte e por isso causa o achado de hiperprolactinemia, mas na vdd o pcte não tem doença nenhuma, essa hiperprolactinemia dele está sendo benigna. O grande problema é que o pcte pode ter uma macroprolactinemia mas tbm ter uma elevação de prolactina monomérica, tendo-se então uma hiperprolactinemia que não é benigna. Assim, somente pelo fato do pcte ter uma macroprolactinemia não podemos falar que ele não tem nenhuma doença, sendo que esse achado de macroprolactinemia em um pcte que está assintomático sugere fortemente que não tem doença, mas não garante com certeza. 
· Outras Causas: Crises convulsivas, tumores extra-hipofisários secretores de prolactina (é bem raro), síndrome paraneoplásica temos tbm a hiperprolactinemia idiopática na onde a causa não é identificada, geralmente porque se trata de um microadenoma mto pequeno (2,3 mm) e que os exames de imagem não conseguiram identificar.
Quadro Clínico
· A hiperprolactinemia crônica provoca mais comumente em mulheres galactorreia + amenorreia e em homens o mais comum é hipogonadismo.
· Galactorreia: Ela representa a manifestação mais característica de hiperprolactinemia (veja que falei característica e não mais comum, pois em homens é mais comum hipogonadismo). Essa galactorreia pode ser espontânea ou evidenciada somente à expressão mamilar (qdo aperta os mamilos) e pode ser tbm intermitente. Em mulheres pós-meno pausa ela é menos comum porque o estrogênio caí e é necessário ele para ter produção de leite. Homens com galactorreia é patognomônico de prolactinoma. Já em mulheres a galactorreia (em 1/3 das mulheres) pode ocorrer em níveis de prolactina normais, sendo então a chamada galactorreia idiopática. Já qdo temos em mulheres galactorreia + amenorreia é um forte indício de hiperprolactinemia. 
· Hipogonadismo: O hipogonadismo é qdo temos uma baixa função das gônadas (ovários e testículos). Ele pode ser devido a um problema primário nas gônadas ou então por um problema central (hipotálamo ou hipófise). Se for um problema primário nas glândulas os hormônios que estimulam elas estarão elevados (FSH, LH e GnRH) devido aos mecanismo de feedback e então chamamos isso de hipogonadismo hipergonadotrófico (temos uma baixa função das gonadas só que as gonadotrofinas estão elevadas pois o probolema é nas próprias gônadas). Já quando o problema é central, tanto as gônadas como as gonadotrofinas liberadas pela hipófise vão estar baixas, sendo então o hipogonadismo hipogonadotrófico. A hiperprolactinemia causa um hipogonadismo hipogonatrófico pois inibe produção de GnRH e assim não ocorre a liberação pulsátil de LH e FSH e assim as gônadas não são estimuladas a produzirem seus hormônios sexuais estrogênio (em mulheres) e testosterona (em homens). A própria prolactina atua inibindo diretamente as gônadas tbm. Assim, com a falta de estrogênio em mulheres teremos: amenorreia (30% dos casos de amenorreia secundária em mulheres é devido a hiperprolactinemia e 10% das primárias tbm), oligomenorreia, anovulação (que leva a infertilidade), ressecamento vaginal (que leva a dispareunia). Já em homens com a queda da testosterona temos: redução de libido, disfunção erétil, infertilidade (devido a oligospermia), ejaculação precoce e menos comumente ginecomastia. A própria prolactina inibe a enzima 5-alfaredutase (enzima que converte testosterona em diidrotestosterona que é a forma ativa), assim, se apenas repormos a testosterona nos homens eles não irão melhorar da disfunção erétil, sendo que devemos então corrigir a hiperprolactinemia para melhorarem. Com a queda do estrogênio podemos ter baixa densidade mineral óssea em ambos os sexos.
· Hirsutismo e acne: Isso aqui ocorre em mulheres, sendo raro, mas pode ocorrer pois com a hipogonadismo em mulheres temos redução do estrogênio e o estrogênio caindo podemos ter uma diminuição da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e assim teremos mais testosterona na forma livre que causará o hirsutismo e acne. Além disso, podemos ter um aumento da produção de androgênios adrenais (DHEA: sulfato de deidroepiandrosterona) devido à inibição da enzima 3b-hidroxiesteroide desidrogenase causada pela hiperprolactinemia.
· Outras manifestações: A hiperprolactinemia pode causar obesidade por mecanismos não conhecidos. Pacientes com hiperprolactinemia que apresente um tumor expansivo (macroprolactinoma ou pseudoprolactinoma) podem apresentar os sintomas expansivos descritos mais acima no resumo e tbm podem ter um pan-hipopituarismo e apresentarem as manifestações dele. 
Diagnóstico
· Diante da suspeita clínica de hiperprolactinemia solicitamos então a dosagem sérica de Prolactina (VR: até 20 ng/ml homens e até 30 ng/ml mulheres). Deve-se orientar ao pcte a não estimular ou manipular as mamas em horas anteriores ao exame para não dar falso-positivo e até mesmo o estresse passado com a punção venosa pode elevar levemente a prolacntina (em geral até 40 ng/ml). A confirmação da hiperprolactinemia requer 2 exames de prolactina para fechar o diagnóstico.
· Depois de confirmado o diagnóstico de hiperprolactinemia, devemos seguir para investigação do diagnóstico etiológico. Para isso iremos nos basear no Exame Clínico + Níveis de Prolactina + Exames de Imagem. 
· Exame Clínico: Devemos investigar se tem-se uso de fármacos ou drogas que elevem a prolactina. Além disso deve ser questionado sobre a possibilidade de gravidez e sempre fazer o Beta-HCG para descartar gravidez, mesmo que a pcte afirme que não está grávida. Além disso devemos pesquisar sinais/sintomas de Hipotireoidismo primário, Cirrose e IRC. No exame físico devemos ficar atento à lesões na parede torácica (queimaduras, cicatrizes recentes...), presença de lesões compatíveis com herpes-zóster, piercing mamário.
· Exames Laboratoriais: Diante da confirmação do diagnóstico de hiperprolactinemia, devemos então pedir exames para tentar identificar gravidez, hipotireoidismo primário, cirrose e IRC. Assim, se já não foi pedido junto com a prolactina (na prática geralmente já pede tudo junto já qdo for fazer a primeira dosagem de prolactina). Assim, deve-se sempre pedir: Beta-HCG, Função Renal (Creatinina e Ureia), Função hepática (TGO e TGP) e TSH. 
· Exames de Imagem: Somente se os exames laboratoriais vierem normais (função renal, hepática e TSH) devemos então prosseguir a proprêuditica de investigação com o exame de imagem. O exame de escolha para investigação de possíveis tumores hipofisários é a RNM de sela Túrcica, a qual permite identificar os macroprolactinomas (>=10 mm) e os microprolactinoma (<10mm). Devemos ficar atento pois muitas vezes o pcte pode ter uma alteração na RM (como um microadenoma ou uma hiperplasia hipofisária) e isso não ser a causa responsável por sua hiperprolactinemia, sendo que a causa pode estar sendo uma doença sistêmica, causa fisiológica ou até macroprolactinemia. Assim, a RM só deve ser pedida depois de excluída causas fisiológicas de hiperprolactinemia, causas farmacológicas e causas sistêmicas (hipotireoidismo primário, cirrose e IRC). No hipotireoidismo primário por termos uma elevação do TSH a hipófise fica sempre sendo estimulada e isso causa uma hiperplasia hipofisária que pode nos confundir e acharmos que a hiperprolactinemia do pcte é devido à essa hiperplasia mas na vdd é devido ao hipotireoidismo.
· Pesquisa de Macroprolactinemia: De modo clássico ela só é recomendada de ser dosada em
pctes assintomáticos com hiperprolactinemia. Na última diretriz da Endocrine Society eles dizem que só vamos dosar macroprolactinemia qdo não houver outras causas achadas pra hiperprolactinemia, ou seja, pelo que eu entendi, somente com pcte assintomático com exames laboratoriais normais e RM de sela túrcica normal. Aí dosamos a macroprolactina desse pcte e se vier alta indica que esse pcte tem uma hiperprolactinemia benigina somente às custas de macrolactina (não tem nenhuma doença), aí nesses casos fazemos só o acompanhamento do pcte. 
· Níveis de Prolactina: De acordo com o nível de elevação da prolactina podemos ter uma noção da possível etiologia do pcte. Os prolactinomas cursam com níveis elevados de prolactinas, eqto as outras causas não tumorais tem níveis menos elevados de prolactina. Níveis >100 ng/ml indicam prolactinomas e níveis <100 indicam causas não tumorais (sistêmicas, farmacológicas, macroprolactinemia ou fisiológicas). Níveis >250 então são altamente sugestivos de prolactinomas. Valores >500 podemos já praticamente fechar o diagnóstico de prolactinoma. No caso dos prolactinomas, geralmente os níveis de prolactina está relacionado com o tamanho do tumor, sendo que nos macroprolactinomas é geralmente >200-250 (pode chegar a 1000) e nos microprolactinomas entre fica entre 100-200. Em relação aos pseudoprolactinomas eles cursam geralmente com níveis de prolactina <150 ng/ml e no máximo chegam a 250. Temos tbm o chamado efeito gancho que ocorre qdo temos um macroprolactinoma grande e cursa com níveis baixos ou até normais de prolactina ao exame laboratorial e isso ocorre porque níveis mto alto de prolactina produzido por esses tumores causam uma saturação dos anticorpos utilizados na técnica do exame. Para “driblarmos” esse efeito faz-se uma dilução prévia do soro e dosamos a prolactina diluida.
· Pctes com um aparente macroprolactinoma (pelos níveis de Prolactina bem elevados), devem ser pesquisados tbm para acromegalia por meio de dosagem de IGF-1, pelo fato de que 30-40% dos somatotropinomas (Tumores secretores de GH) tbm secretam prolactina. Ou seja, na vdd o pcte então não tem um macroprolactinoma e sim um somatotropinoma.
· Abaixo temos um fluxograma da investigação diagnóstica da hiperprolactinemia:
Tratamento
· O tto depende da etiologia da hiperprolactinemia. Se a causa for farmacológica deve-se parar o uso do fármaco ou substituir e se a causa for alguma doença sistêmica o tto envolve tratar a doença de base. Durante esse período de tto da doença de base podemos usar fármacos para inibir essa produção de prolactina e aliviar os sintomas da hiperprolactinemia no pcte. Falaremos melhores desses fármacos mais abaixo.
· Prolactinomas: O objetivo do tto deles é melhorar os sintomas da hiperprolactinemia e reduzir o tamanho tumoral. No caso dos microprolactinomas em pctes assintomáticos, não se tem indicação para tratar. Já nos macroprolactinomas, mesmo que o pcte esteja assintomático, é indicado tratar para evitar eu crescimento. O tto pode ser farmacológico, cirúrgico ou com radioterapia. 
a) Farmacológico: Seja para macro ou microprolactinomas a terapia farmacológica é a 1º escolha de tto. Nela usamos os agonistas dopaminérgicos (DA). Os DA atuam estimulando os receptores de dopamina (D2) nas células lactotróficas na hipófise, causando então uma inibição da produção de prolactina por elas e tbm são capazes de reduzir o tamanho do tumor. Ou seja, eles tanto normalizam a hiperprolactinemia como tbm reduzem o tamanho do tumor, tendo-se sucesso em 80-90% dos casos. Os DA disponíveis são: Cabergolina (Dose de 0,5-1 mg 2-3 vezes/semana, sendo a droga de escolha por melhor eficácia e menos colaterais. Ela tem menos colaterais pois é seletiva para atuar agonizando receptores D2 somente) e a Bromocriptina (Dose de 2,5mg 2-3 vezes/dia. Ela tem mais colaterais e é menos eficaz que a cabergolina pois atua tanto agonizando receptores D2 como antagonizando os D1, não sendo então seletiva pros D2. A única vantagem da bromocriptina é pra gravidez, sendo a droga de escolha durante a gravidez devido se ter mais estudos com ela durante a gestação). Em relação aos efeitos colaterais dos DA os principais são os gastrointestinais (náuseas, vômitos) sendo os que mais causam intolerância nos pctes, é comum ter tbm cefaleia e tontura. Os colaterais são mais comuns no início do tto e com aumento da dose, mas podem ser aliviados se a medicação for administrada junto com alimentos. 
b) Cirurgia: A técnica de escolha é a transesfenoidal (CTE) e só é indicada em casos de falha terapêutica farmacológica ou intolerância aos medicamentos ou em casos de complicações tumoral (apoplexia). Dizemos que teve falha terapêutica farmacológica quando após 3 meses de uso de medicação em dose máxima não se obteve melhora dos sintomas e/ou redução do tamanho tumoral. Essa falha geralmente ocorre qdo as células tumorais não apresentam uma qtidade satisfatória de receptores D2 e por isso a medicação não faz efeito.
c) Radioterapia: Os prolactinomas não são mto responsivos à radioterapia, sendo assim a radioterapia a 3º escolha de tto. Assim, só indicamos radio em casos de falha terapêutica farmacológica e cirúrgica. Ou nos pctes que não toleraram os DA e tem contra-indicação cirúrgica.
Acromegalia e Gigantismo
Fisiologia 
· Secreção: A secreção de GH ocorre de modo basal durante todo dia mas tbm temos os pulsos de GH (geralmente 10 pulsos por dia), sendo mais frequentes à noite. Se formos medir o GH durante o dia ele é indetectável em uma pessoa normal (< 0,2 ug/l), entretanto, durante à noite, qdo ocorre os pulsos de GH, ele fica bem alto (em torno de 30 ug/l ou ng/ml) se assemelhando a uma pessoa com acromegalia ou gigantismo. O envelhecimento e obesidade causam uma diminuição da secreção de GH eqto desnutrição e jejum prolongado aumentam a secreção de GH. 
· Regulação: A secreção do GH pela adeno-hipófise é controlada por 2 hormônios hipotalâmicos, o GHRH que estimula a secreção de GH e a Somatostatina (SRIF) que inibe a secreção de GH. O GH no fígado estimula secreção de IGF-1 (fator de crescimento insulina-símile tipo 1) e esse IGF-1 age na hipófise e hipotálamo inibindo a secreção de GH, fazendo um efeito de feedback negativo para controlar os níveis de GH no corpo. O próprio GH tbm inibe sua secreção na hipófise e inibe a produção de GHRH. 
· Efeitos: O GH é o “hormônio do crescimento”, isso porque ele possui um efeito somático de fazer o crescimento linear nas crianças. Além disso ele tem efeitos metabólicos sobre lipídeos (estimula lipólise), proteínas (estimula síntese) e carboidratos (aumenta a resistência à insulina, causando um aumento da gliconeogênese hepática e redução da captação periférica de glicose, por isso que ele pode levar a um quadro de diabetes melitos). O GH para fazer seu efeito no corpo necessita do IGF-1. 
Definição
· Tanto a acromegalia qto o gigantismo ocorrem devido a níveis altos circulantes de GH no corpo (veremos as causas disso mais adiante). A diferença é que a acromegalia é qdo isso ocorre em adultos e o gigantismo quando ocorre em crianças. Qdo temos o gigantismo teremos um crescimento linear desproporcional à sua genética (cresce mais rápido e tbm mais do que deveria crescer) e qdo temos a acromegalia (que ocorre em adultos) as placas epifisárias já foram fechadas, então não temos crescimento linear, tendo-se outros sinais e sintomas que serão vistos adiante.
Epidemiologia 
· A acromegalia é uma doença rara e mto subdiagnosticada, tendo incidência de 3-4:1.000.000. Ela ocorre igualmente entre os sexos e é mais frequente entre 30-50 anos. O gigantismo é mto mais raro ainda que a acromegalia. 
Etiologia
· Cerca de 98% dos casos de acromegalia são devidos a um adenoma hipofisário secretor de GH (Somatotropinoma), o qual pode ser um somatotropinoma composto somente por células secretoras de GH (60% dos casos), ou então pode ser um somatotropinoma misto que tem células que secretam GH e células que secretam prolactina (já até falamos disso mais acima). Em
80% dos casos esses somatotropinomas são macroadenomas (>10mm). A grande maioria desses somatotropinomas tem natureza esporádica, mas em raros casos podemos ter padrão hereditário familiar.
· Os outros 2% dos casos de acromegalia ocorrem por: iatrogenia (consiste no uso exógeno de GH para desempenho atlético e estético), tumores hipotalâmicos (hamartoma, glioma, cortisoma... que secretam GHRH), tumores periféricos secretores de GH (ocorre qdo temos tumores em fígado, pulmão, cólon e etc... que são capazes de secretarem GH), tumores hipofisários ectópicos (são tumores secretores de GH que ficam no seio esfenoidal, osso temporal, cavidade nasofaríngea...).
· De todos os casos de somatropinomas, somente 5% ocorrem em crianças levando ao gigantismo, o resto é tudo em adultos. Além disso, o gigantismo pode ocorrer tbm por síndromes genéticas como a síndrome de McCune-Albright que cursa com hiperplasia somatotrófica e por isso ocorre secreção excessiva de GH. Devemos desconfiar de gigantismo em crianças que estão >3 DP acima da altura média para idade. 
Quadro Clínico
· A acromegalia se instala de modo insidioso. A acromegalia pode gerar sintomas resultantes do fenômeno de expansão tumoral e sintomas do excesso de GH circulante.
a) Sintomas do fenômeno expansivo do tumor: Aqui temos aqueles sintomas já descritos superiormente no resumo, que se deve a compressão gerada pelo tumor em estruturas adjacentes, tendo o pcte: cefaleia, alterações visuais e pode ter tbm hipopituarismo (que aí tem todas as manifestações dele já faladas mais acima). 
b) Sintomas do excesso de GH circulante: Aqui temos as manifestações clássicas da acromegalia, que é: crescimento de extremidades (nariz largo, mãos e pés largos e grandes, aumento dos lábios, crescimento da mandíbula, proeminência frontal, separação dos dentes, macroglossia...). O excesso de GH circulante tbm causa as manifestações endócrinas e metabólicas, que são: diabetes melitus, irregularidades menstruais, hiperprolactinemia (pode ocorrer se o tumor secretar prolactina tbm, aí teremos todas as manifestações clínicas da hiperprolactinemia) e outras. O excesso de GH tbm induz o surgimento de neoplasias (pois o GH é um hormônio que estimula a hiperplasia de modo geral em todas as células do corpo) e crescimento de partes moles gerando visceromegalias (coração podendo gerar insuficiência cardíaca, fígado, baço, tireoide, próstata gerando HPB...) e surgimento de lesões cutâneas (acrocórdons).
· Complicações sistêmicas: O que causa a morte nos pctes com acromegalia são as complicações sistêmicas devido à exposição crônica ao GH em excesso. Dentre elas temos as complicações cardiovasculares que são responsáveis por 60% das mortes (tendo-se principalmente a cardiomegalia geralmente devido a hipertrofia de VE, que leva a uma insuficiência cardíaca grave e tbm temos HAS, risco aumentado de aterosclerose e de AVC). Além disso temos as complicações respiratórias responsáveis por 25% das mortes (aqui entra obstrução de vias aéreas superiores devido a macroglossia, lábios grossos e hipertrofia de estruturas nasais, hipertrofia cartilagem laríngea, calcificação traqueal..., temos tbm apenia do sono que ocorre em 70% dos pctes e pneumomegalia). Por fim, temos aumento do risco de neoplasias responsável por 15% das motes (principalmente de cólon). Isso tudo provoca um aumento na mortalidade em 2-3 vezes no pcte com acromegalia e se não controlada a doença reduz a expectativa de vida em 5-10 anos. As complicações endócrinas e metabólicas tbm entram em complicações sistêmicas, mas eu não coloquei aqui, apesar de citar algumas lá em cima, mas embaixo temos uma tabela com todas elas. 
Diagnóstico
· O diagnóstico de acromegalia é clínico, laboratorial e radiológico. Primeiramente devemos confirmar laboratorialmente a hipersecreção de GH e depois descobrir a etiologia dessa hipersecreção. Pela clínica devemos ficar atentos às manifestações clássicas de crescimento de extremidades + alterações endócrinas. Laboratorialmente, devemos lembrar que amostrar isoladas ao acaso de GH não tem valor nenhum praticamente, pois o GH ele tem caráter pulsátil e varia conforme o horário do dia (é maior de noite), então podemos ter indivíduos normais com GH elevado (podendo chegar a 30 ng/ml) pois a dosagem pode ter sido feita durante um pico e podemos ter indivíduos acromegálicos com GH relativamente baixo pois a dosagem pode ter sido feita fora de um período de pico. Assim, o IGF-1 tem valor diagnóstico muito maior que o GH, pois ele não tem esse caráter pulsátil do GH e não tem variação circadiana. O valor de referência do IGF-1 depende da idade.
· Logo, diante da suspeita clínica de acromegalia devemos primeiramente dosar GH + IGF-1. Se o pcte tiver um GH <0,4 ng/ml e IGF-1 normal isso já exclui diagnóstico de acromegalia e se o GH e IGF-1 forem extremamente elevado isso já confirma o diagnóstico laboratorial. Entretanto, caso não seja possível excluir o diagnóstico (seja porque o GH deu >0,4 e/ou o IGF-1 deu elevado pra idade, mas ambos não deram mto elevados), devemos prosseguir a propedêutica e pedir dosagem de GH após TOTG que consite no pcte ingerir 75g de glicose e o GH é dosado de 30 em 30 min durante 2 horas após a ingestão da glicose e então consideramos o menor nível de GH obtido nessas dosagem (nadir do GH). Essa dosagem se baseia na ideia de que após o pcte ingerir essa glicose temos um pico de secreção de insulina e, lembrando que a insulina é contrarreguladora do GH (insulina inibe secreção de GH), o GH é então suprimido. Logo, em pctes normais o GH é suprimido após o TOTG (nadir GH <1 ng/ml) e se isso ocorrer então o diagnóstico de acromegalia é excluído. Já se o nadir do GH for >1 ng/ml após o TOTG temos a confirmação do diagnóstico. Resultados falsos-positivos podem ocorrer caso o pcte tenha uma DM descompensada, DRC ou hepatopatia crônica. Já os falsos-negativos são raros de ocorrer. 
· Após a confirmação laboratorial da hipersecreção de GH, vem a segunda parte da investigação em que devemos então fazer o diagnóstico etiológico. Como 98% dos casos de acromegalia ocorrem por um tumor hipofisário, devemos então solicitar uma RNM de sela túrcica (lembrar que RM é melhor que TC). Se a RM vier normal então fazemos a dosagem de GHRH e níveis elevados dele indicam um tumor ectópico (mais comumente no tórax) que está secretando esse GHRH e aí prosseguimos com TC de tórax e abdomen. Tumores hipotalâmicos não cursam com nível sérico elevado de GHRH pois o GHRH secretados por eles não vão pra circulação sanguínea.
Tratamento
· Os objetivos do tto envolve normalizar a função hormonal e controlar os efeitos de massa tumoral.
· Ressecção cirúrgica do tumor via Transesfenoidal: Ela é o tto de escolha para acromegalia caso seja possível realizá-la. Não são em todos os casos que podemos fazer ela, sendo que ela é indicada em adenomas intrasselares (seja macro ou microadenomas), sendo que se for microadenomas as chances de cura são maiores de que se for macroadenomas. No pós-operatório devemos solicitar dosagem de GH após TOTG e IGF-1 após 1 mês da cirurgia (se vier nadir de GH <1 e IGF-1 normal, o pcte é considerado curado. O IGF-1 pode demorar um pouco mais pra normalizar e então se após 1 mês ainda não tiver sido normalizado, pede-se novamente após 3 meses. A RNM de sela túrcica é pedida 3 meses após a cirurgia. Ocorre hipopituarismo como complicação da cirurgia em 15% dos casos. A falha terapêutica cirúrgica ocorre em 10% dos casos. Os pctes considerados curados, devem ser reavaliados em 3, 6 meses e depois anualmente.
· Tratamento Farmacológico: Ele é indicado em pctes com contra-indicação cirúrgica, (geralmente são aqueles com tumores extrasselares em que a chance de cura com a cirurgia é bem baixa ou nos pctes com alto risco cirúrgico) e em pctes com falha na terapêutica cirúrgica. Esse tto farmacológico deverá ser feito durante a vida toda do pcte. O tto farmacológico pode ser feito com:
a) Análogos da Somatostatina: É o medicamento de escolha
pra maioria dos pctes. Seu mecanismo de ação envolve eles mimetizarem a ação da somatostatina, lembrando que ela tem função de inibir a secreção de GH, então eles inibem a secreção de GH ao se ligarem nos receptores da somatostatina (principalmente nos SSTR 2 e 5 que são os mais presentes nos tumores) e tbm provocam a redução tumoral. Aqui temos o Octreotide LAR (que é um octreotide de ação prolongada, que usamos na dose de 10-30 mg IM 1x por mês), Lanreotide SR (30 mg IM a cada 7-14 dias) e Lanreotide Autogel (60-120 mg SC 1x por mês). O sucesso terapêutica é conseguido somente em 55-60% dos casos, tendo-se normalização hormonal (nadir GH randômico <1 e IGF-1 normal pra idade) e redução tumoral (que deve ser comprovada mediante realização de RM a cada 6-12 meses e se o tumor estiver regredindo podemos espaçar para cada 2-3 anos). Os colaterais são principalmente efeitos gastrointestinais (náuseas, vômitos, flatulências...). Os análogos da somatostatina são usados tbm no pré-operatório por 3-6 meses pois aumentam as chances de sucesso da cirurgia.
b) Agonistas Dopaminérgicos: Seus mecanismo de ação e colaterais já foram falados mais acima, mas reforçando, eles agem em receptores dopaminérgicos que são expressos pelo tumor. Eles tem resultados inferiores aos análogos da somatostatina, sendo indicados em casos de tumores que secretam GH + prolactina ou em casos em que o uso isolado de análogos da somatostatina não está sendo eficiente. Aqui a cabergolina é a de escolha (pois é D2 seletiva, tendo mais eficácia e menos colateral). É considerado eficaz o tto qdo GH nadir <1 e IGF-1 normal pra idade.
c) Antagonista do GH: Eles agem antagonizando os receptores de GH, sendo usados nos casos de falha terapêutica com os análogos da somatostatina (caso o pcte não tenha resultados ou tenha intolerância à eles). Esses antagonistas vão se ligar aos receptores alvos de GH e impedir sua ação, além de tbm impedir a secreção de IGF-1 pelo fígado pois se liga à receptores de GH a nível hepático. Entretanto, eles não causam redução da massa tumoral a qual pode até aumentar, pois eles não tem ação à nivel central. Aqui temos o Pegvisomant (10-40 mg/dia via SC). A redução dos níveis de IGF-1 é conseguida em 90% dos casos. Os colaterais envolvem elevação enzimas hepáticas (devem ser monitoradas de 6/6 meses). O maior problema deles é que são caros e o pcte tem que tomar agulhada todo dia. Aqui o nadir do GH continuará alto, sendo que o sucesso terapêutico é somente com base na normalização do IGF-1.
· Radioterapia: Ela é a 3º escolha de tto, sendo indicada em casos de falha ou contra-indicação cirúrgica e falha medicamentosa. Temos a opção aqui de radioterapia convencional (maior tempo pra obter resultados, maior risco de complicações) e a radioterapia estereotáxica (emite radiação em maior dose e por isso é melhor que a convencional, tendo-se resultados em menor tempo e menos complicações).
· OBS: Luiz Viola falou para agora focar mais na hiperprolactinemia que é o mais comum, vendo os sintomas clínicos e como fazer o diagnóstico.