Metabolização de fármacos

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Locais de metabolização de fármacos: 
 Plasma 
 Rins 
 Pulmões 
 Paredes intestinais 
 Fígado (principal local) 
 
 
Objetivos gerais da metabolização 
I. Termino da ação 
 Inativar os compostos ativos 
II. Facilitar excreção 
 Formar produtos mais polares; 
 Formar produtos menos lipossolúveis 
III. Ativar 
 Ativar drogas originalmente inativas; 
 Formar metabólitos ativos 
 
Fases da metabolização 
*Principal consequência – Efeito de primeira passagem 
Fase 1 – Sistemas microssomais 
 
 
 
 
Citocromo CYP450: é uma super família de enzimas, 
sendo: 
 O principal mecanismo para metabolização das 
drogas; 
 Uma importante fonte de variabilidade 
interindividual no metabolismo de drogas; 
 Explica os efeitos tóxicos de alguns fármacos. 
 
O sítio do metabolismo da droga fica localizado no Reticulo 
Endoplasmático Hepático. O CYP450 fica aumentado na 
membrana. Nesse complexo enzimático há uma cadeia 
heme com Fe ligado e a partir dele, as drogas passam e 
sofrem metabolização. 
 
CYP3A4 
Citocromo P450 – Foi descoberto numa faixa de 
absorbância de 450; 
Cito – célula; 
Cromo – colorido (arroxeado); 
3 – família 
A – subfamília; 
4 – gene 
 
Essas CYPs fazem o metabolismo de xenobióticos 
Metabolizam uma grande quantidade de fármacos e 
substâncias ambientais, sendo chamadas promiscuas, 
não tendo substratos específicos. 
Existem CYP’s específicas, que participam da síntese de 
esteroides e da produção de ácidos biliares. 
Metabolização de Fármacos 
 
Com o resultado do metabolismo, a droga passa a se 
chamar metabólito, ex: 
Fluoxetina quando passa pela metabolização, forma a 
norfluoxetina, sendo o metabólito da droga ingerida. 
 
CYP’s 
Existem 15 tipos de CYP’s em humanos; 
 As expressões das enzimas variam de indivíduo 
para indivíduo: 
 Depende da exposição ambiental de indutores 
(principalmente em indivíduos que moram em 
locais mais poluídos); 
 Varia de hábitos alimentares (alguns indivíduos 
podem ter enzimas hepáticas mais ativadas que 
outros); 
 Variabilidade genética 
 
CYPs mais ativas 
 Família 2C – 2C9, 2C19 
 Família 2D – 2B6, 2D6 
 Família 3A – 3A4, 3A5; 
 Família 1A – 1A2 - presente em diversos tecidos, 
fazendo metabolismo de vários xenobióticos – 
pró-toxinas e pró-carcinógenos (produz 
substâncias tóxicas). 
 
 
Reações Fase II 
São reações de conjugação. O fármaco pode já ter vindo 
de uma reação de fase I e ter sofrido uma inativação, 
onde na fase II é conjugado. 
As reações podem ser: 
 Glucoronidação; 
 Sulfatação; 
 Acetilação 
 
Outras reações: Metilação, Conjugação com aminoácidos, 
GTS – glutationa (no fígado é uma reação de proteção 
contra hepatoxicidade). 
Muitas delas apresentam polimorfismo. 
 
 
 
Exemplos de metabolização 
Metabólitos inativos – uma droga ativa metabolizada, 
perde seu efeito farmacológico; 
Metabólitos ativos – pode ser metabolizado e formar 
metabólitos ativos, que ainda causam efeitos 
farmacológicos, ex: 
 AAS – Ac. Salicílico; 
 Diazepan – nordazepam + oxazepam; 
 Codeína – morfina 
Metabólitos tóxicos – nem sempre o organismo consegue 
inativar ou gerar metabólitos que seja inócuo para o 
organismo, gerando uma substância mais tóxica que a 
original, ex.: 
 Paracetamol – quando acumulado causa 
hepatoxicidade; 
 Nitroprussiato – Cianeto (extremamente tóxico). 
Pró-Fármacos – Substâncias originalmente inativas, que 
não tem atividade farmacológicas. Passam pelo fígado 
sofrendo uma primeira metabolização, onde as enzimas 
os modificam, onde passam a serem ativos. Ex.: 
 Sinvastatina e Enalapril 
 
Fatores que alteram metabolismo de 
drogas 
Idade – crianças muito novas ou idosos; 
Doenças – hepáticas; 
Genética – polimorfismos; 
Ambientais – podem inibir enzimas. 
 
 
Indução Enzimática 
Seria a indução do Citocromo P450, aumentando o 
metabolismo da droga. 
 
 Diminui a meia-vida sérica dos fármacos – se um 
indivíduo que faz uso de haloperidol e outro 
fármaco indutor da enzima 3A4, a concentração 
plasmática do haloperidol é metabolizada, 
diminuindo a concentração sérica do fármaco; 
 Diminui os efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inativos; 
 Aumenta a toxicidade se os metabolitos forem 
tóxicos, pois a metabolização é acelerada (ex: 
paracetamol); 
O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitos 
fármacos, principalmente quando paciente utiliza mais 
de 1 fármaco ao mesmo tempo. 
 
Inibição enzimática 
Seria a inibição do citocromo P450, diminuindo a 
metabolização de uma determinada droga. 
 
 Aumenta a meia vida da droga; 
 Aumenta os efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inativos – Essa droga não 
será mais metabolizada, sendo ela ainda ativa; 
 Perda do efeito se o metabolismo for ativo (pró-
fármaco) – o pró-fármaco não é transformado 
em fármaco ativo