Farmacocinética- Metabolismo de fármacos

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@braozinnn- Abraão Filipe – T5C- Uninove- Osasco 
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Metabolismo de fármacos 
Também chamado de biotrasnformação, são 
as modificações químicas nos grupos 
substituintes dos fármacos com o intuito de 
facilitar a excreção renal, deixando mais 
hidrossolúvel. 
✓ Gerar metabólitos mais ativos. ex: morfina 
em morfina 6-glicuronídeo 
✓ Ativar pró-fármacos. ex: prednisona em 
prednisolona 
✓ Inativar metabólitos tóxicos ex: n-acetil-
pbenzoquinonaimina 
 
A biotransformação vai ter o intuito de causar 
a inativação do fármaco para favorecer o 
processo de eliminação, no caso de pro-
fármacos: produzir a molécula 
farmacológica; potencializar o efeito levando 
a toxicidade. 
 
Locais 
Fígado-principal 
TGI 
Pulmões 
Pele 
Rins 
 
A capacidade do fígado de modificar os 
fármacos depende da quantidade que 
penetra nos hepatócitos 
+ hidrofóbico + metabolização 
Hidrofílicos entram pelos transportadores SLC 
 
Metabolismo de primeira passagem 
 
Sempre que temos via oral, terá esse tipo de 
metabolismo, antes de chegar à circulação 
sistêmica, com uma perda significativa dessa 
molécula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de reações do metabolismo 
Reações de fase 1 (catabólicas-
funcionalização) 
1. oxidação (mais comum) CYP’S 
2. redução 
3. hidrólise 
 
Reação de fase 2: conjugação (anabólicas) 
1. glicuronidação – UGT’s – mais comum 
2. sulfatação 
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3.; glutationização 
4. metilação 
5. acetilação 
 
 
Esse processo não é sequencial, mas na 
maioria das vezes, sim. Há fármacos que 
podem ir direto para a fase 2. 
 
Reações de Fase 1 
Normalmente adiciona-se um grupo polar ou 
reativo (OH, NH2, COOH, SH) 
Pontos de ataque para que aconteça as 
reações II 
Aumento da hidrossolubiidade 
Inativação parcial do fármaco 
Formação de metabólito mais ativo ou tóxico 
As enzimas são tipicamente oxidases 
(principal reação é a oxidação) 
Oxidase dependentes de CYP450 e 
independentes de P450. 
 
Localização das enzimas metabolizadoras 
✓ Enzimas microssomais: RE liso (hepatócitos, 
ex.: CYP) 
✓ Enzimas não-microssomais: mitocôndria, 
citoplasma e plasma (ex: colinesterase 
plasmática, monoamina oxidase, álcool 
desidrogenase) 
✓ Enzimas da flora intestinal (bactérias do 
intestino). 
 
Enzimas P450 
Hemeproteinas superfamília de enzimas 
relacionadas, cada uma chamada de CYP, 
seguida por um conjunto de números e uma 
letra). Elas se diferenciam entre si pela 
sequência de aminoácidos, sensibilidade a 
inibidores e agentes indutores e na 
especificidade das reações que catalisam. 
74 familias de genes CYP (CYP1, CYP2 e CYP3 
são as envolvidas no metabolismo de 
fármacos em fígado humano). 
CYPS: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 → 95% DO 
METABOLISMO DE FASE 1. 
Os polimorfismos genéticos nos ajudam a 
designar/descobrir a forma como cada 
pessoa metaboliza um fármaco. 
Os fármacos administrados podem competir 
por essas isoenzimas gerando efeitos 
adversos. 
 
Dependentes de P450 
Deixar a molécula mais polar e adicionar uma 
molécula de oxigênio servindo como ponte 
de ataque para as reações de fase 2 
 
Não dependentes de P450 
Álcool desidrogenase e monoamina oxidase 
 
• Mesmo fármaco, várias CYPs 
• Mesma CYP, vários fármacos 
• Existem fármacos que podem inibir CYP’s 
(inibidores) 
• Existem fármacos que podem aumentar a 
expressão de CYP’s (indutores) 
 
Indutores enzimáticos 
Fármacos ou moléculas que podem agir 
como indutores enzimático que vão ser 
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capazes de aumentar a síntese de 
determinadas enzimas. Aumento da 
transcrição genica- aumento da expressão 
genica (aumentando a quantidade). 
 
Inibidores 
Principal mecanismo: Competição por sítio 
ativo (sítio de ligação)→ (Formação de um 
complexo com o ferro hêmico do citocromo 
P450); 
Segundo mecanismo: pela depleção de co-
fatores. 
 
Terceiro mecanismo: Diminuição da síntese 
das enzimas microssomais (diminuição da 
quantidade) 
 
 
Consequências: níveis elevados de outro 
fármaco → possível toxicidade, 
principalmente durante adm crônica. 
Para evitar ou reduzir a toxicidade de 
fármacos que causam interações 
farmacocinéticas pode-se espaçar as doses 
ou substituí-los por outros fármacos. As 
interações só acontecem em fármacos com 
substratos da mesma enzima (isoenzima). 
Conclusão: Em casos de inibidores 
enzimáticos: diminui o metabolismo, a 
excreção é mais lenta e pode potencializar 
o efeito do fármaco, causando efeitos 
adversos, consequentemente aumenta a 
biodisponibilidade. Para os inibidores 
enzimáticos o pensamento é contrário. 
Reações de Fase 2- conjugação 
É a combinação de farmacos e/ou seus 
metabolitos com moléculas pequenas 
endógenas hidrofílicas, visando tornar mais 
hidrossolúveis 
Substratos: metabolitos das reações de 
oxidação e compostos que já contem grupos 
químicos apropriados para conjugação 
como hidroxila, amina ou carboxila 
Conjugação com ácido glicuronico + 
comum. Ex: bilirrubina conjugada. 
 
Nas reações de conjugação, um fármaco 
(representado por D) ou metabólitos desse 
fármaco (representados por D-OH e DNH2) 
são conjugados a um componente 
endógeno pela ação de transferases; 
✓ O ácido glicurônico, um açúcar, é em geral 
o grupo mais conjugado a fármacos; porém, 
as conjugações com acetato, glicina, sulfato, 
glutationa e grupos metila também são 
comuns. 
 
 UGT’s (UDP-glicuroniltransferase): superfamília 
de enzimas que catalisam a conjugação do 
ácido glicurônico 
OBS: não precisa saber desse detalhe 
 
• Alguns fármacos podem inibir UGT’s (afetam 
excreção) ou ↑ sua expressão 
• Recém-nascidos tem níveis deficientes de 
UGT (pode acumular metabólitos da fase 1 no 
organismo desses e causar efeitos tóxicos) 
 
Metabolismo de paracetamol 
Em uma dose muito alta os metabólitos 
intermediários tóxicos reativos podem se 
acumular e causar hepatotoxicidade , não 
pode exceder 2g diárias. Tratamento: adm de 
glutationa exógena. 
 
 
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Fatores que interferem na bitransformação 
1. polimorfismos genéticos- enzimas que tem 
isoformas diferentes, ou seja, variação na 
capacidade de metabolizar fármacos entre 
indivíduos, por ex: tem pessoas que são 
acetiladores rápidos ou lentos de isoniazida. 
 
2. doenças 
 HEPATOPATIAS: diminuem metabolização 
 CARDIOPATIAS: podem reduzir o fluxo 
 sanguíneo para o fígado e comprometer 
metabolismo de substâncias como 
amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína; 
 
3. Idade: FETOS E RECÉM-NASCIDOS: menor 
conjugação e atividade enzimática reduzida; 
IDOSOS: atividade metabólica reduzida. 
 
4. Nutrição 
A glicina (conjugação), originam-se da dieta; 
Determinados alimentos podem ser indutores 
ou inibidores enzimáticos: - Brócolis, couve de 
bruxelas e carne grelhada: indutores CYP1A2 
Suco de toranja (grapefruit): inibidor da 
isoforma CYP3A4. 
 
Caso clínico 
Um homem de 61 anos que sofria de epilepsia 
estava recebendo carbamazepina, um 
fármaco anticonvulsivante metabolizado 
para uma forma inativa pela isoenzima 
CYP3A4. Poucos dias atrás, o paciente sentiu 
uma azia irritante se automedicou com 
cimetidina, um inibidor da maioria das 
isoenzimas do citocromo P450. Começou a 
ficar desorientado, sonolento, com a visão 
borrada e fala alterada. O que explica esse 
quadro? 
A cimetidina inativou o metabolismo do 
anticonvulsivante no qual aumentou a 
concentração plasmática 
(biodisponibilidade) da carbamazepina que 
potencializou o efeito dessa e com isso gerou 
os efeitos colaterais apresentados pelo 
paciente. 
 
Referencias