Osteoclastos e Regulação do Cálcio

Prévia do material em texto

Victoria Karoline Libório Cardoso
Osteomineral bioquímica
Os osteoclastos: são células gigantes, multinucleadas, derivados de células mononucleares hematopoiéticas pluripotentes provenientes da medula óssea. Ademais, funcionam como macrófagos desse tecido e são responsáveis pela reabsorção óssea.
RANK e RANK-L: esse receptor (rank) e seu ligante (rank-l) funcionam como um modelo de chave e fechadura para a maturação dos pré-osteoclastos, com o intuito de ``produção`` dos osteoclastos. 
OBS: o RANK é uma proteína receptora de membrana estruturalmente relacionada com o fator de necrose tumoral (TNF) e está presente nos pré-osteoclastos.
OBS: RANK-L é uma citocina da superfamília dos TNF, produzida pelos osteoblastos quando esses são sinalizados pelo paratormônio (PTH). – o RANK-L é o TNF11.
OBS: a ligação RANK-L ao RANK pode ser diminuída quando o RANK-LS se liga a OPG, uma osteoprotegerina, uma proteína que também pertence à superfamília dos receptores de TNF. Assim, quando o RANK-L se liga a OPG, em vez de se ligar ao RANK, param a maturação dos osteoclastos, funcionando como desativadores dessas células ósseas.
OBS: o estrogênio induz a síntese de OPG.
 Como o RANK controla a maturação dos osteoclastos: o RANK estimula cascatas de sinalização intracelulares que ativam fatores de transcrição que controlam os genes do pré-osteoclasto. Essa sinalização envolve moléculas adptadoras conhecidas como fatores citoplasmáticos associados aos receptores de TNF (TRAF´s). Os TRAF´s ativam vias envolvendo o RANK e a proteína ativadora-1 (AP-1).
OBS: outras vias desse processo incluem a cinase terminal c-Jun, proteína ativada pelo estress, e a src, sinase regulada pelo sinal extracelular. O resultado disso é a ativação de um fator de transcrição conhecido como ``fator nuclear das células T ativadas-2 (NFAT2), com consequências de indução de genes codificantes da fosfatase ácidaresistente ao tartarato, catpsina K, calcitonina e a β2 integrina, que controlam diretamente a reabsorção óssea. 
 Funcionamento da reabsorção óssea: ocorre pela liberação e ação de enzimas lissosomais , colagenases e catepsinas. Assim são liberadis peptídeos de colágeno, fragmentos de ligações cruzadas da piridonolina e cálcio da matriz óssea.
 Regulação das funções dos osteoblastos: os marcadores bioquímicos que refletem a função dos osteoblastos são a fosfatase alcalina específica dos ossos, a osteocalcina e os marcadores de formação do colágeno.
OBS: duas vias de sinalização são importantes no desenvolvimento esquelético – a via Wnt/β catenina (uma glicoproteina de sinalização particularmente envolvida no desenvolvimento embrionário) e a via TGF-β/BMP. Dessa forma, a LRP5, uma proteína relacionada com o receptor das LDL5, junto com outro receptor, ativa a via Wnt. Mutações do gene que codificama LRP5 causam um aumento da massa óssea e formação de um osso denso. Por outro lado, quando a mutação leva a perda da função gênica causa osteoporose.
Homeostase do cálcio
 Paratormônio (pth): é um hormônio peptídico de cadeia simples, formado por 84 aminoácidos secretados pelas principais células da paratireoide. Assim, quando há uma baixa concentração de cálcio nos ossos o PTH é secretado e, então, os osteoclastos são indiretamente ativados por meio dos osteoblastos, pois o PTH sinaliza aos osteoblastos que eles precisam liberar o RANK-L, que se ligará ao RANK. 
OBS: quando a [Ca2+] plasmático diminui, o pth é liberado pela paratireoide, estimulando a reabsorção óssea pelos osteoclastos, a reabsorção de cálcio pelos rins e a absorção de cálcio pelo intestino delgado (mediada por calcitriol).
OBS: a deficiência de magnésio severa crônica pode inibir a secreção de PTH; outro fator importante é que as baixas concentrações de calcitriol interferem na síntese de PTH.
OBS: a maioria das ações celulares do PTH são medidas por sinalização das proteínas G e do cAMP.
OBS: outros fatores como as citocinas interleucinas 1, o TNF, o fator β de da transformação do crescimento e o interferon-α, também são importantes reguladores dos osteoclastos e atuam por meio de RANK-L e OPG.
 Calcitonina: quando há uma alta concentração de cálcio no sangue esse hormônio é ativado e realiza uma ``mutação`` nos osteócitos, transformando-os em osteoblastosa, para que possam calcificar os ossos. 
OBS: os osteoblastos sintetizam colágeno tipo I, osteocalcina, proteínas de adesão celular, proteoglicanos e proteínas relacionadas ao crescimento que controlam a mineralização óssea.
Questões
Quais os principais processos celulares que o Cálcio participa?
 O cálcio participa da proteólise de elementos do plasma (como a coagulação sanguínea e a geração de cininas vasoativas), da sinalização intracelular, da manutenção do potencial de membrana celular, da contração celular e é essencial na composição dos cristais de hidroxiapatita, que dão resistência aos ossos.
Qual o local de atuação do cálcio e para onde ele é absorvido?
 O cálcio atua sobre o quimo e é absorvidos para a linfa e/ou para o sangue através do epitélio intestinal.
Qual o maior regulador hormonal da absorção intestinal ativa de cálcio?
 A vitamina D.
Sobre o cálcio:
 Aproximadamente 99% do Ca corporal encontra-se no esqueleto, principalmente sob a forma de cristais de hidroxiapatita. O restante (1%) encontra-se nos dentes, tecidos moles e no fluido extracelular. Cerca de 1% do Ca ósseo é livremente intercambiável com o cálcio do fluido extracelular. O Ca é absorvido no intestino delgado e sua concentração plasmática é medida pela ação dos hormônios vitamina D3, calcitonina e hormônio da paratireóide (PTH), onde controlam sua absorção, excreção e o metabolismo ósseo.
Sobre a vitamina D:
 É responsável, entre outras funções, pela absorção intestinal de cálcio e fósforo, promovendo a síntese de uma proteína carreadora de Ca. Atua sobre a paratireóide, estimulando a liberação do PTH. Já nos rins estimula a reabsorção de Ca e de P. As baixas concentrações de Ca no sangue estimulam a síntese de vitamina D, através da ativação da enzima 1-α-hidrolase presente nos rins. Dessa forma, eleva-se a síntese de vitamina D ativa e aumenta a absorção de Ca no lúmen intestinal. A ação da vitamina D sobre os ossos promove a mobilização de Ca e de P, pela ativação dos osteoclastos. No tecido ósseo, uma das funções é a de induzir a diferenciação dos osteoclastos, que proliferam e aumentam a reabsorção óssea. Sabe-se que os osteoclastos não apresentam receptores para a vitamina D, logo sua ação é indireta, ativando inicialmente os osteoblastos, os quais, através de fatores locais, ativam os osteoclastos. Além disso, atua também nas glândulas paratireóides através de receptores específicos, diminuindo a secreção de PTH.
Remodelagem óssea: 
 É o sistema que permite a homeostase de cálcio sanguínea, por meio das deposições ou retiradas de cálcio dos ossos. Assim, o paratormônio (PTH), secretado pelas glândulas paratireoides, eleva o nível sanguíneo de Ca, quando esse encontra-se em concentrações baixas no sangue. Já a calcitonina (CT) produzida pela glândula tireoide, possui o potencial para diminuir o nível sanguíneo de Ca, quando esse encontra-se elevado. Além disso, a vitamina D aumenta a absorção de cálcio e fosfato e, desse modo, eleva os níveis sanguíneos dessas substâncias.
Remodelamento ósseo e manutenção dos níveis de cálcio no sangue:
O aumento dos níveis de cálcio na corrente sanguínea irá aumentar os níveis de calcitonina.
O PTH age indiretamente nos osteoclastos, para que esse faça a reabsorção de cálcio nos ossos e o libere para o sangue.
A via RANK-RANKL está associada ao aumento do nível de cálcio circulante. 
O PTH presente na paratireoide regula a quantidade de cálcio na circulação sanguínea, por meio de um receptor de segundo mensageiro para o cálcio.
Reabsorção óssea:
 Ocorre quando a concentração de cálcio no sangue está baixa. Dessa forma, a paratireoide é sinalizada e libera o paratormônio (PTH), que estimula os osteoblastos a liberarem a proteína RANKL.Tal proteína se ligará ao conector RANK, presente no pré-osteoclasto. Essa ligação ativa fatores de transcrição que controlas os genes do osteoclasto, maturando-o para uma célula capaz de reabsorver o osso. Assim, o osteoclasto, agora já maduro, libera bolsas de prótons na superfície óssea desmineralizando a estrutura e, por fim, liberando para o sangue, entre outros componentes, o cálcio.
Absorção óssea:
 Ocorre quando a concentração de cálcio no sangue está alta. Dessa forma, a tireoide é sinalizada e libera o hormônio calcitonina (CT), que inibe a atividade dos osteoclastos e intensifica a deposição de Ca nos ossos. O resultado final é que a CT promove a formação óssea e diminui o nível de cálcio do sangue. Ademais, quando tem-se uma concentração elevada de cálcio no sangue o hormônio progesterona sinaliza a síntese da proteína OPG, que se ligará ao RANKL, impossibilitando a ligação com o RANK, diminuindo a reabsorção óssea. 
Qual a correlação da menopausa com a osteoporose?
 Quando a mulher entra na menopausa, há a diminuição do hormônio progesterona no organismo. Logo, a síntese de OPG é prejudicada e, por consequência, a reabsorção óssea continua com mais frequência, já que agora os RANKL não mais se ligarão à OPG para diminuírem a maturação dos osteoclastos. 
Distúrbios causados pela disfunção da homeostase de cálcio:
 Osteoporose - O problema básico está no fato de a reabsorção óssea ser maior que a deposição óssea. Isso se deve sobretudo à diminuição de cálcio no corpo – mais cálcio é perdido na urina, fezes e suor do que é absorvido na alimentação. A osteoporose afeta principalmente pessoas idosas, sendo 80% delas mulheres. As mulheres mais velhas sofrem de osteoporose com mais frequência que os homens pois a produção de estrogênios nas mulheres muito após a menopausa e, nos homens, a diminuição da testosterona ocorre de forma lenta e gradual. Os estrogênios e a testosterona estimulam a atividade dos osteoblastos e a síntese de matriz óssea. 
 Raquitismo e osteomalácia - São duas formas da mesma doença que resulta da calcificação inadequada da matriz óssea extracelular, em geral causada por deficiência de vitamina D. O raquitismo é uma doença infantil, na qual os ossos em crescimento se tornam “moles” ou com consistência semelhante a borracha, sendo facilmente deformados. A osteomalacia é o equivalente do raquitismo em adultos. O osso novo formado durante a remodelação não se calcifica e a pessoa relata dor nos ossos, sobretudo nos quadris e membros inferiores. Fraturas ósseas também acontecem em decorrência de traumatismos mínimos. A prevenção e o tratamento do raquitismo e da osteomalacia consistem na administração de doses adequadas de vitamina D e exposição moderada à luz solar.
 Osteopenia - Redução da massa óssea devido à diminuição da taxa da síntese óssea tão acentuada que não compensa a reabsorção óssea normal; qualquer diminuição da massa óssea abaixo do normal.