Absorção e distribuição de fármacos

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Farmacologi�
Absorção e distribuição de fármacos
Far����ci��c�:
* Medida e a interpretação formal de alterações temporais nas concentrações de
um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose
administrada determinam o início, a intensidade e a duração da ação do
fármaco
Far����di��c�
* Eventos consequentes à interação do fármaco com o seu receptor e outros
pontos primários de ação.
A disponibilização do fármaco é dividida em quatro estágios, denominados “ADME”:
- Absorção = passagem do fármaco do seu local de
administração para a circulação sistêmica.
- Distribuição pelo organismo = saída do fármaco da
circulação sistêmica para os tecidos.
- Metabolização/biotransformação = passagem do fármaco
pelo fígado.
- Eliminação = após a passagem do fármaco pelos rins;
* O fármaco só vai exercer sua função após sua ligação com o receptor.
* Ele não exerce sua função caso se ligue a proteína.
* Enquanto o fármaco for administrado de maneira contínua os processos de absorção e
distribuição estarão mais ativos. Com a parada da administração os processos de
metabolização e eliminação estarão mais ativos.
* Dentre os fatores que podem influenciar os processos farmacocinéticos estão:
- Fatores relacionados a paciente: idade, sexo, tabagismo, consumo de álcool e de
outros medicamentos, etnia, desnutrição…
- Fatores relacionados aos estados patológicos: disfunções hepáticas ou renais,
insuficiência cardíaca, infecções, queimaduras…
Ab�o�çã�
* É a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma;
* Movimento das moléculas do fármaco através das barreiras celulares.
* A membrana possui uma bicamada fosfolipídica que é mais permeável a moléculas pequenas, lipossolúveis e menos permeável a
moléculas grandes, hidrossolúveis.
* Transporte através das membranas celulares
a) Difusão passiva
- O fármaco se move da região de alta concentração para a região de baixa concentração.
- Não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural.
b) Difusão facilitada;
- Transporte de substâncias por meio de proteínas transportadoras
transmembrana especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas.
c) Transporte ativo;
- É dependente de energia, movido por ATP;
- É capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração;
- Processo saturável;
d) Endocitose e exocitose.
- São usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular.
- Endocitose = envolve o englobamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o
interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose.
Tra��p����do���
* Regulam a entrada ea saída de moléculas fisiologicamente importantes, (tais como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores) e
fármacos
- Duas superfamílias importantes:
1. Transportadores SLC (do inglês, solute carrier): transporte passivo
2. Transportadores ABC (do inglês, ATP-binding cassette): transporte ativo
Polimorfismo = contribuem para a variação genética individual na resposta aos
fármacos. O fármaco atravessa a membrana de maneira diferente por conta das
variações genéticas, do polimorfismo.
Dif��ã� �ipí����
* Fatores:
- Lipossolubilidade = Quanto mais lipossolúvel for, atravessa a membrana com mais facilidade (ocorre maior absorção e
maior penetração nos tecidos; para a excreção a lipossolubilidade é prejudicial, pois o fármaco é reabsorvido pelos
glomérulos-a etapa da metabolização tenta deixar a molécula lipossolúvel mais hidrossolúvel para que ela não seja
reabsorvida nos glomérulos). Quanto maior lipossolubilidade, maior velocidade de difusão
- Grau de ionização = Se o fármaco for não ionizado ele passa com maior facilidade a membrana, já se for ionizado, passa
com mais dificuldade.
- Tamanho das partículas = Quanto menor for a partícula, com maior facilidade ela passará na membrana. Quanto maior
for a partícula com maior dificuldade ela passará na membrana.
Ion���ção � �p�i���na���t� iô����
* A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos
liberam um próton causando a formação de um ânion. As bases fracas
também podem liberar um H+.Contudo, a forma protonada dos fármacos
básicos, em geral, é carregada e a perda de próton produz a base não
ionizada.
* Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não
ionizado.
* A ionização afeta não apenas a velocidade com a qual os fármaco
atravessam as membranas, mas também a distribuição de equilíbrio das moléculas dos fármacos entre compartimentos aquoso se
houver uma diferença de pH entre eles.
* Um fármaco ácido fraco em pH ácido vai estar em sua forma não ionizado, mais
lipossolúvel que vai favorecer mais a absorção e a distribuição. Um fármaco ácido em
ph básico vai estar em sua forma ionizada, mais hidrossolúvel que vai favorecer mais
a excreção.
* Um fármaco básico fraco em pH básico vai estar em sua forma não ionizada, mais
lipossolúvel que vai favorecer mais a absorção e a distribuição. Um fármaco básico
fraco em pH ácido vai estar em sua forma ionizada, mais hidrossolúvel que vai
favorecer a excreção.
* A forma não ionizada (HA ou B), sem carga, é a mais lipossolúvel.
* Grau de ionização afeta:
- velocidade para atravessar as membranas;
- distribuição de equilíbrio entre compartimentos aquosos, se houver diferença de pH entre eles;
* Portanto: No equilíbrio a concentração de formas ionizadas e não-ionizadas será diferente entre os compartimentos.
excretado
* O grau de ionização vai definir se o fármaco vai ser absorvido/distribuído ou excretado em determinado compartimento.
Fat���� qu� ���er����m �a ��s��ção
* Lipossolubilidade e grau de ionização;
* Degradação no estômago (fármacos VO);
* Conteúdo intestinal (alimentado ou em jejum);
* Motilidade gastrointestinal - diarreia x estase intestinal alimentos e fármacos que retarda esvaziamento gástrico: aumentam o
tempo de exposição dos fármacos ao pH ácido, alterando também a quantidade absorvida;
* Fluxo sanguíneo;
* Características da formulação ex: velocidade de desintegração do comprimido;
* Degradação no estômago;
* Interações com alimentos;
* Condição do indivíduo;
Bi�d���on����id���
* Biodisponibilidade é a fração (F) de uma dose de um fármaco que tem acesso à circulação sistêmica;
* Biodisponibilidade após administração de dose única de um fármaco
- IV: 100% biodisponível, de forma imediata;
- Outras vias: pico de concentração demora mais;
Dis���b�içã�
* Passagem do fármaco da corrente sanguínea (compartimento central) para os órgãos e tecidos (demais compartimentos);
* Os principais compartimentos corporais são:
- plasma (5% do peso corporal);
- líquido intersticial (16%);
- líquido intracelular (35%);
- líquido transcelular (2%);
- gordura (20%);
- O tempo de eliminação também depende do tempo de meia vida do fármaco.
Por ex: uma dose de um fármaco que possui tempo de meia vida de 30h demora 150h
para ser totalmente excretado;
* Fatores que afetam a distribuição:
1. Permeabilidade pelas membranas
- Se o fármaco não for lipossolúvel ele não conseguira atravessar as barreiras como a hematoencefálica (BHE),
hematotesticular (BHT), hematoplacentária (BHP) e, por conseqüência, não será distribuído por estes tecidos.
2. Ligação às proteínas plasmáticas
- Albumina (principalmente para ácidos);
● A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora
do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à
medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína).
Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma.
- Alfa-1-Glicoproteína ácida (para básicos);
- Outros: proteínas de membranas de eritrócitos, lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e transportadoresespecíficos
como a globulina e transferrina
- A albumina plasmática liga principalmente fármacos ácidos (aproximadamente duas moléculas por molécula de albumina).
Os fármacos básicos podem ligar-se à beta globulinae à glicoproteína ácida.
Fração livre
- Quantidade de fármaco que não vai estar ligado a proteína (ação farmacológica);
- Se ligando aos seus receptores, sendo assim, capaz de passar o endotélio e ir para órgãos e
tecidos, principalmente fígado e rins
A quantidade de fármacos que se ligam as proteínas são dependentes de três fatores:
- Concentração do fármaco;
- Afinidade do fármaco pelos locais de ligação;
- Concentração das proteínas;
Inicialmente, a reação de ligação pode ser vista como uma associação simples das moléculas do
fármaco com uma população finita de sitios de ligação, de modo exatamente análoga ligação
fármaco-receptor
* Uma extensa ligação proteica retarda a
eliminação do fármaco (metabolismo e/ ou
filtração glomerular)
* Quanto maior a afinidade e a concentração
mais fração livre e mais efeito
Fatores que interferem na disponibilidade de proteínas plasmáticas:
- Distúrbios hepáticos
● Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação
sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a
quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de
prmeira passagem. (Nota: a biotransformação de primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários
fármacos quando usados por via oral.)
● P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é destruida durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é
administrada primariamente por via sublingual ou transdérmica. Fármacos com intensa biotransformação de primeira
passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no
local de ação desejado
● Importante: pacientes com hipoalbuminemia (desnutrição, cirrose..) apresentam padrão de distribuição alterado para a
maioria dos fármacos
- Distúrbios renais
● Proteinúria
- Distúrbios cardíacos
● IAM aumenta alfa-1-glicoproteína ácida (assim com câncer, artrite...)
Alguns fármacos se ligam fortemente (≈90%) à proteínas plasmáticas.
- Os sítios de ligação na albumina plasmática ligam muitos fármacos diferentes, podendo, assim, haver competição entre
eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a
administração do fármaco B pode reduzir a ligação
proteica do fármaco A, aumentando a concentração
plasmática da sua forma livre. Para que isso ocorra, o
fármaco B precisa ocupar uma fração apreciável dos
sítios de ligação.
- Poucos fármacos terapêuticos afetam a ligação de
outros fármacos, pois, em concentrações
plasmáticasterapêuticas, ocupam apenas uma diminuta fração dos sítios de ligação disponveis. As sulfonamida são uma
exceção. Como ocupam cerca de 50% dos sítios de ligação em concentrações terapêuticas, podem causar efeitos nocivos ao
dislocar outros fármacos ou, em bebês prematuros, a bilirrubina.
- A competição entre dois fármacos à ligação às proteínas plasmáticas resulta em um aumento da fração livre de um ou
ambos os fármacos.
- Resultado: Intensificação da resposta farmacológica e/ou tóxica;
- Relevante para fármacos com índice terapêutico estreito!
- Relevante quando o fármaco deslocador também reduz a eliminação do fármaco deslocado;
3. Fármacos em depósito
- Fármacos lipofílicos, como grande parte dos psicofármacos, acumulam-se em tecido adiposo, sendo liberados para
distribuição mais lentamente
- Tetraciclina: ossos
- Cloroquina: retina
- Importante: Obesos podem ser sedados com alguns anestésicos por um período maior do que um indivíduo magro, graças
ao depósito em tecido adiposo;
4. Fluxo sanguíneo local
- A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos
ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos.
- O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de sangue explica
parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um bólus de injeção IV de propofol.
- O elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada
lipossolubilidade do propofol, permite-lhe distribuição
rápida ao SNC e produz anestesia.
- A subsequente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e
ao tecido adiposo diminui a concentração plasmática, de
modo que a concentração elevada no SNC se reduz, e a
consciência é recuperada.
* Modelo de distribuição dos fármacos em quatro compartimentos.
- Após administração de injeção intravenosa em bolo, o fármaco é liberado
em vários tecidos, a partir da circulação sistêmica. No início, sua concentração é
maior no compartimento vascular (sangue); entretanto, logo em seguida, a
concentração sanguínea cai rapidamente à medida que o fármaco distribui-se para
os diferentes compartimentos teciduais.
- CAV: compartimentos altamente vascularizados.
Vol��� �e d���r��u�çã�
* O volume de distribuição (Vd) descreve a proporção de fármaco que se divide entre o plasma e os compartimentos teciduais:
- Vd é baixo para fármacos principalmente retidos no compartimento vascular e alto para fármacos que sofrem ampla
distribuição em músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não vasculares.
- Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco com os
volumes dos compartimentos de água no organismo.
1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo: Logo que o fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de
distribuir-se em qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos de água corporal, ou ser sequestrado em um local
celular.
a. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa molecular muito alta ou liga-se extensamente às proteínas, ele é
muito grande para atravessar as fendas dos capilares e, assim, é efetivamente aprisionado dentro do compartimento
plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd baixo que se aproxima do volume de plasma, ou cerca de 4 L em um
indivíduo com 70 kg. A heparina tem esse tipo de distribuição.
b. Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa molecular, mas é hidrofílico, ele pode passar através das
fendas endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos não podem se mover através das
membranas celulares lipídicas para entrar no líquido intracelular. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que é
a soma do volume de plasma com a água intersticial, os quais, juntos, constituem o líquido extracelular (cerca de 20% da
massa corpórea, ou 14 L em uma pessoa com 70 kg). Os antimicrobianos aminoglicosídeos mostram esse tipo
dedistribuição.
c. Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício
através das fendas e também passar através das membranas celulares para o líquido intracelular. Esses fármacos se
distribuem em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol tem
este Vd.
Ref��ê�c�a�
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO: Farmacologia; Rang & Dale; 7ª ed.; 2012; Capítulo 8. //
Farmacologia Ilustrada; Karen Whalen; 6ª ed.; 2016; Capítulo 1.