_Metabolização (biotransformação) e excreção de fármacos

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Farmacologia 
Metabolização (biotransformação) 
Fármacos são xenobióticos (compostos químicos que não fazem parte dos componentes metabólicos do nosso organismo, ou seja, o 
organismo humano vai fazer de tudo para elimina-los). 
A metabolização e o conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo para que 
possam ser eliminadas pelos rins, com o objetivo de: 
* Facilitar a excreção renal do fármaco; 
* Inativar o fármaco; 
* Aumentar a ação terapêutica; 
* Ativar os pró-fármacos (são precursores inativos metabolizados em metabólitos ativos); 
* Aumentar a toxicidade do fármaco; 
 
 Locais de biotransformação de fármacos: 
* rins; 
* tratogastrointestinal; 
* sangue (matriz líquida, aquosa) 
* fígado (principal órgão de metabolização, que possui a função de aumentar a hidrofilicidade do fármaco para que ele chegue 
mais facilmente nos rins e seja eliminado na urina); 
 
Reações de biotransformação. 
* Ao ser deglutido o fármaco cai no fígado e pode participar de três processos: 
- Inativação; 
- Ativação; 
- Toxicidade; 
 
* Nem sempre os fármacos passam pelas duas fases de metabolização: 
- Alguns fármacos realizam fase 1 e fase 2; 
- Alguns fármacos realizam fase 1 apenas (alguns fármacos hidrofílicos passam pela reação de fase 1 para serem inativados, 
para diminuir o seu efeito biológico); 
- Alguns fármacos realizam fase 2 apenas; 
- Alguns fármacos não realizam nenhuma dela ( fármacos hidrossolúveis que são diretamente eliminados se a necessidade de 
metabolização); 
- Alguns fármacos realizam várias vias de metabolização alternativamente. 
 
 Reação de fase 1 ( reação de oxidação). 
*As reações de fase 1 convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional 
polar, como -OH ou -NH2. 
* As reações de fase 1 em geral envolvem: hidrólise, oxidação, redução enzimática do fármaco. O fígado libera o metabólito ativo 
ou o metabólito parcialmente inativo, que vai para os rins (nos rins ele pode ser eliminado pela urina, mas também pode voltar para 
o sangue pela reabsorção dos metabólitos pelos túbulos contorcidos distais) ou para o sangue (passando assim para a reação de fase 
2); 
* Reação catabólica (deg​radação pelo organismo das macromoléculas nutritivas, com liberação de energia.); 
* Reação oxidativa (enzimas metabolizadoras que pertencem a família do citocromo P450 são as que vão ser responsáveis pela 
inativação do fármaco); 
- Essas enzimas estão presentes no retículo endoplasmático liso do hepatócito); 
* Expõe um ponto na molécula ou introduz um grupo funcional para as reações de fase 2 ​(OH, SH, NH2, 
COOH)​-funcionalização; 
- O processo de funcionalização passa por três etapas: 
1. Oxidação = aumentar o número de oxidação através da perda de elétrons / Adição de um átomo de oxigênio ao fármaco 
para formar OH (FOH) / Fármaco oxidado; 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Redução (diminuir o número de oxidação através do ganho de elétrons) 
 
 
 
 
 
 
3. Hidrólise = ​reação de decomposição ou alteração de uma substância pela água / ​Conversão do outro átomo de oxigênio 
em água. 
 
 
 
 
 
 
 
* Aumento na hidrossolubilidade; 
* Ao sair da reação de fase 1 o fármaco não está totalmente inativado (Inativação parcial do fármaco); 
* Enzimas microssomais (são sintetizadas dentro de retículos endoplasmático de hepatócitos) responsáveis pela 
fase 1: 
- Citocromo P450 (Enzima Cyp450) - ​Em humanos as CYPs 1, 2 e 3 são as principais envolvidas no 
metabolismo de fármacos; 
● As reações de fase 1 envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas 
pelo sistema citocromo P450 (também denominado oxidases microssomais de função mista). 
● Quatro isoenzimas são responsáveis pela ampla maioria das reações catalisadas pelo P450: ​CYP3A4A/5 / CYP2C8/9 e 
CYP1A2. 
● Variações na atividade de P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos 
- Hemeproteína; 
- NADPH-P450 redutase (flavoproteína) 
- Oxigênio molecular 
* Enzimas não microssomais (não são sintetizadas dentro de retículos endoplasmático dos hepatócitos). 
- Álcool desidrogenase; 
- Aldeído desidrogenase; 
- Peroxidases; 
- Colinesterases plasmáticas; 
- Monoaminoxidase (MAO); 
- Enzimas não-microssomais - lisossomo, plasma sanguíneo, bactérias intestinais; 
 
* Quando pensarmos em reações de fase 1 - reações de oxidação mediadas pelas CYPS; 
 
Reação de fase 2 ( reação de conjugação) 
* O fármaco volta para o fígado através do sangue e ocorre uma conjugação com metabólitos orgânicos não enzimáticos, com o 
objetivo de deixar o fármaco mais hidrossolúvel para assim ser inativado. 
* As enzimas dessa fase adicionam grupamentos nos fármacos para torná-los mais hidrofílicos; 
* Ligação à conjugados; 
* Reação anabólica (reação de síntese); 
* Formação de ligação covalente entre o grupo funcional do fármaco com um composto endógeno (ácido glicurônico, sulfato, 
glutationa, aminoácidos, acetato); 
* Conjugados altamente polares são geralmente inativos e excretados. 
* Adição de conjugados aos pontos da molécula onde ocorreram as reações de fase 1; 
* Conjugados: Produtos de diversos metabolismos (ex.: glicose), aminoácidos; 
* Reações mediadas por enzimas transferases, que transferem estes grupos para o fármaco: ex: UDP-glicuronil-transferase, 
acetil-CoA 
* Enzimas responsáveis pelo metabolismo microssomal 
- Glicuronidação: Glicuronídeo + UDP glicuronil-transferase (adiciona o ácido glicurônico que é um ácido altamente 
hidrofílico). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
* Enzimas não microssomais (que não foram liberadas do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos); 
- Sulfatação (sulfato + sulfotransferase); 
● Adiciona sulfato ao fármaco (sulfato é um grupamento altamente hidrofílico); 
- Acetilação (acetil + N-acetiltransferase) - adiciona um grupo acetila. 
- Metilação (Metil +metil-transferase) - adiciona um grupo metila. 
- Conjugação com glutationa (glutationa + glutationa S-transferase) - adiciona uma glutationa. 
- Conjugação com aminoácidos, especialmente glicina e glutamina 
* Quando pensarmos em fase 2, conjugações (onde a mais comum é conjugação com glicuronídeo, mediada pela 
glicuronil-transferase). 
 
Fatores que modificam o metabolismo do fármaco 
* Idade; 
* Doenças; 
* Genética; 
* Fatores ambientais; 
* Indução e inibição enzimática; 
* Dieta; 
* Gênero; 
 
 
Fatores que interferem na biotransformação 
* Indução enzimática 
- é o aumento da produção de enzimas hepáticas; 
- resulta no: 
● aumento da metabolização; 
● redução da concentração plasmática da droga; 
● redução do efeito terapêutico; 
- a estratégia terapêutica seria: o aumento gradativo de dose para obter o 
mesmo efeito terapêutico; 
- aumento da síntese de enzimas microssomais, resultando em aumento da atividade de sistemas de oxidação microssomal 
com administração repetitiva; 
 
* Inibição enzimática 
- É a inibição das enzimas hepáticas; 
- Resulta em: 
● diminuição da metabolização; 
● aumento da concentração plasmática da droga; 
● aumento do efeito (toxicidade); 
- A estratégia terapêutica seria o ajuste de dose, diminuição da 
mesma; 
- Inibição de enzimas microssomais, resultando em diminuição 
da atividade sistemas de oxidação microssomal com 
administração repetitiva. 
 
Excreção de fármacos 
* Fármacos podem ser eliminados na urina, fezes e até nas vias aéreas pulmonar; 
* Fármacos altamente lipossolúveis podem nem sofrer nenhuma metabolização e ser eliminado nas fezes através da vesícula biliar; 
* Depositados nas vesículas e reativados na microbiota; 
 
Referência 
METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO: Farmacologia; Rang & Dale; 7ª ed.; 2012; Capítulo 9. // 
Farmacologia Ilustrada; Karen Whalen; 6ª ed.; 2016; Capítulo 1.