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Biotransformação dos fármacos

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Biotransformação dos fármacos 
 
Biotransformação/metabolismo: ocorrer por parte do corpo para com o fármaco, por meio de 
enzimas, por exemplo. 
Xenobióticos: substancias químicas que não fazem parte do nosso organismo, como aditivos 
alimentares, poluição ambiental e fármacos (grande maioria, exceto alguns como a insulina que 
já faz parte do nosso corpo), podem produzir um efeito farmacológico ou toxicológico. 
 
Reações de biotransformação: (não precisa ocorrer nessa ordem cronológica) 
Essas reações tem o papel de modificar a estrutura química do fármaco a formas mais fáceis de 
sofrerem excreção renal, uma vez que está excreção é essencial. Esse processo tem como 
objetivo não permitir que um fármaco fique por muito tempo em nosso organismo 
▪ Fase 1 – funcionalização: reações de oxidação, redução ou hidrólise 
Nesta fase temos a formação do fármaco em um metabólito reativo (ainda capaz de realizar 
dano hepático, por exemplo) considerado mais hidrofílico 
Temos a inserção ou exposição de grupos funcionais polares: OH-, -SH, -NH2, -O, -COOH –> 
ocorre aumento da hidrofilia desses compostos 
Os metabólitos podem ainda precisar de outros tipos de reação para serem excretados 
 
▪ Fase 2 – conjugação: reações de conjugação 
Provocam alterações na estrutura química do fármaco por meio de algumas enzimas 
(transferases) se tornando conjugados 
Essas transferases fazem ligação do metabolito ou fármaco original a metabolitos que são mais 
hidrofílicos originando um fármaco conjugado 
O substrato (fármaco original ou metabolito reativo) tem oxigênio sendo o local aceptor para a 
molécula hidrofílica que vão transformar esse composto em um conjugado tendo então 
características suficientes para serem mais hidrossolúveis para serem excretados 
 
Para ser bem absorvido o fármaco deve ser hidrofóbico, enquanto para sua eliminação deve ser 
hidrofílico, e a biotransformação entra com o papel de realizar essa mudança química 
Formas de biotransformação: 
1- Inativação 
2- Metabólito da droga ativo (benzodiazepinas) ou tóxico (paracetamol) 
3- Metabólito inativo 
4- Alguns/poucos fármacos ativos conseguem ser eliminados de forma inalterada sem 
precisar se tornar um conjugado 
5- Pró-fármaco é uma forma inativa do fármaco que é convertido em fármaco ativo na fase 
1 e será conjugado na fase 2 e em seguida será eliminado 
Pró-fármaco: tem pouco ou nenhum efeito, podendo ser ativado em nosso corpo, como o caso 
do tamoxifeno - hidroxilação, enalapril - hidrólise, losartan – oxidação do grupo OH. Assim, 
esses pró-fármacos serão ativados na fase 1, pois foram administrados de forma inativa. 
Em caso de não ocorrer a biotransformação temos o acúmulo de substancias químicas em 
tecidos que podem ser tóxicas e que seriam então eliminadas de forma muito lenta pelo 
organismo. 
 
Efeito da primeira passagem: 
Fármacos administrados por via oral (VO) passam pelo trato gastrointestinal e serão absorvidos 
se dirigindo a veia porta para o fígado, onde sofrerá efeitos da biotransformação e então cairá 
para a circulação sistêmica. 
Alguns fármacos sofrem intensos efeitos de primeira passagem, isso significa que a dose 
passada será muito maior do que a que chegará na circulação sistêmica, uma vez que ao chegar 
no fígado boa parte do fármaco já será biotransformado para excreção. 
 
Um exemplo de fármaco com intenso efeito de primeira passagem (biodisponibilidade baixa) é 
a morfina. 
 
Enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos 
▪ Fase 1 – oxidação, redução ou hidrólise 
Citocromo p 450 (CYP): realiza oxidação do C ou O, redução (envolvido em cerca de 75% do 
metabolismo de fármacos disponíveis no mercado) 
Monooxigenases contendo flavina (FMO): oxidação do N, S, P 
Hidrolases do epóxido: hidrólise dos epóxidos (dois carbonos ligados a um único oxigênio) 
 
▪ Fase 2 – Transferases 
Sulfotransferase (SULT) – acréscimo de sulfato 
UDP – glicuronosiltransferase (UGT) – acréscimo de ácido glicurônico 
Glutationa-S-transferase (GTS) – acréscimo de glutationa 
N-acetiltransferase (NAT) – acréscimo de acetila 
Metiltransferase (MT) – acréscimo de metila 
 
Locais da biotransformação: 
Envolvem sistemas enzimáticos do reticulo endoplasmático 
O principal local é o hepatócito 
As reações de fase 2 podem ocorrer no citosol e a de fase 1 no reticulo endoplasmático liso 
(onde temos as enzimas do CYP 450) 
 
Sobre a fase 1: 
Sistema enzimático NADPH CYP 450: o NADPH tem a função de transferir elétrons para o 
citocromo p450, que na presença de oxigênio e elétrons ele vai poder oxidar substratos de 
xenobióticos. Esse sistema faz parte da fase 1. 
Para ir para a fase 2, a molécula do fármaco já tem sofrido uma hidroxilação e então o fármaco 
em sua forma hidroxilada será capaz de se conjugar pela ação de algumas enzimas para formar 
um metabolito conjugado – composto mais hidrossolúvel 
 
Reações de oxidação cyp450: Um fármaco se liga ao cyp450 oxidado (estado de oxidação do 
ferro +3), o ferro vai receber 2 elétrons que vem do sistema NADPH por meio de uma 
flavoproteína redutase e vai sofrer um processo de redução do cyp450, pois o ferro passa do 
estado +3 para +2. O elétron reduzido reduz o oxigênio molecular o ativando, formando um 
complexo de oxigênio ativado e citocromo p450. Ao final o oxigênio vai ser introduzido na 
molécula do fármaco que antes era RH (radical + hidrogênio) e agora é radical ligado a hidroxila 
(ROH) – esse processo resulta na oxidação da molécula do fármaco, temos a liberação de água 
nesse processo. Logo, as enzimas do CYP irão usar o O2 e o H+ fornecido pelo sistema NADPH 
para realizar a oxidação dos substratos. 
 
Fármaco + cyp oxidado (fe3+) -> ferro recebe 2 e- (vem do sistema NADPH pela flavoproteína 
redutase) -> cyp sofre redução -> O2 molecular reduzido e ativado -> complexo de oxigênio 
ativado cyp450 -> O2 adicionado ao fármaco (radical + H -> radical + OH) 
 
Enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos – fase 1 e fase 2 
 
 
Todas com CYP são da família do citocromo P 450. 
 
Outro sistema enzimático da fase 1: flavina monooxigenase (FMO) 
Localizado no fígado, rins e pulmão (expressas em níveis altos no fígado no retículo 
endoplasmático) 
Microssomal 
Sobreposição com CYP, pois também oxida compostos oxidados pelo CYP 
Além disso, as FMOs não são induzidas por quaisquer receptores xenobióticos, ou não são 
inibidas facilmente – logo, é mais fácil que um fármaco metabolizado por CYP esteja envolvido 
em uma interação medicamentosa do que um fármaco metabolizado por FMOs. 
 
 
Reações de hidrólise da fase 1 
Ocorre hidrólise nas funções éster e amida 
Epóxido hidrolase: É uma enzima que quebra a ligação dos dois carbonos ao oxigênio que 
formam o epóxido e adiciona duas hidroxilas. Essa enzima também catalisa (acelera) a adição 
de água em metabólitos formados pela biotransformação de hidrocarbonetos aromáticos por 
ação do CYP. 
Os epóxidos são compostos eletrofílicos altamente reativos, que podem ligar-se aos 
nucleofílicos celulares encontrados nas proteínas, no RNA e no DNA, acarretando toxicidade e 
transformação celulares. Logo a epóxido hidrolase irá ser responsável por desativar esse 
elemento eletrofílico tóxico gerado pelas CYP. 
Hidrólise de éster: As carboxilesterases constituem uma superfamília de enzimas que catalisam 
a hidrólise das substâncias químicas que contenham éster e amida. Essas enzimas são 
encontradas no retículo endoplasmático e no citosol de muitos tipos celulares e estão envolvidas 
na detoxificação ou ativação metabólica de vários fármacos, tóxicos ambientais e carcinógenos. 
As carboxilesterases também catalisam a ativação dos pró-fármacos em seus respectivos ácidos 
livres. 
 
Sobre a fase 2: 
 
Biotransformação da fase 2 - Conjugação 
 
O fármaco ou metabólitos do fármaco serão ligados a compostos endógenos para formar o 
conjugado que será liberado – ação das enzimas transferases. 
Essa ligação