Aula 03 - HIV

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2º Bimestre
Aula 03- HIV e Suas Implicações Imunológicas 
HIV no mundo mais de 30 milhões de pessoas, possui uma alta mortalidade (60 a 80%). É um problema de saúde pública. De 2000 a 2010 o HIV estava controlado, a partir de 2010 aumentou de 10 a 30% o número de casos por ano 
Hoje o grupo de risco do HIV são mulheres jovens de 16 a 35 anos de idade (maior prevalência), antigamente eram os homens e principalmente homossexuais 
A américa latina possui em torno de 1,8 milhões de pessoas infectadas
Origem evolucional do HIV
SIV (vírus da imunodeficiência em macacos). Possui em algum momento um ancestral único entre o SIV e o HIV, conclui-se que a origem do HIV vem do contato com o vírus do macaco, por meio do contato, por exemplo, com a carne in natura de macacos contaminados. 
Ao longo do tempo houve adaptação do vírus que se tornou capaz de utilizar células humanas para o ciclo viral, não apenas do macaco
Existem dois tipos de HIV, o HIV-1 e HIV-2
Na America e na Europa principalmente o HIV-1
África e Ásia HIV-2, este tipo possui um melhor prognóstico 
HIV-1 possui maior virulência, tendo assim maior capacidade de infecção e patogenicidade (produzir imunodeficiência)
Subdivide-se em 4 grupos:
· M (main)
· N (não M, não O)
· O (outlier)
· P (forma recente, vem do gorila)
Cada um dos grupos apresenta mutações específicas de maior ou menor virulência.
HIV-2 8 grupos de A a H
Estrutura do HIV-1
Vírus pequeno (7 nanometros)
A região externa é chamada ENV. Possui espículas, esta região é formada por membrana fosfolipídica que vem da célula do hospedeiro, proteínas virais externas (espículas). A mais importante das proteínas externas é a gp120 (presente no HIV-1 e HIV-2)
O vírus faz infecção, pois tem proteína que se liga a célula humana.
A glicoproteína 41 está abaixo da gp120 no HIV-1 
A glicoproteína 120 possui abaixo a gp36 no HIV-2 
Mudanças estruturais mínimas diferenciam o HIV-1 do HIV-2
A região GAG é constituída por proteínas esféricas que dão conformação ao vírus, formada pelo capsômero a união dos capsômeros forma o capsidio constituindo a região GAG. 
A região POL (ou por) é onde está o material genético, RNA, há também nessa região enzimas e proteínas para ocorrer a replicação e formação das partículas virais. A transcriptase reversa, é umas das enzimas, ela sintetiza o DNA a partir de RNA, há também na região pol proteases e integrases. 
ENV – dá proteção e fixação ao vírus 
GAG – dá conformação ao vírus 
POL – cerne do vírus
 
O fragmento de RNA do vírus HIV tem em torno de 70 a 90 pares de bases, é um pequeno segmento, isto é ruim, pois no processo de transcrição reversa não tem mecanismos de checkpoint, logo apresenta altas taxas de mutação. 
Se fosse um pequeno segmento de DNA seria excelente para o combater ao HIV, pois apresentaria sempre os mesmos epitopos e seria facilmente destruído. 
O material genético do HIV tem os RDL, várias regiões com expressão de proteínas diversas (proteínas VPR, NEF, TATI) que são responsáveis pela patogenicidade, região POL, região GAG.
A proteína 	NEF codificada a partir do gene NEF – diminui a expressão de MHC-I e diminui a ativação de CD4+ e CD8+. 
O HIV quando infecta a célula, dentre uma das suas ações é a diminuição da expressão do MHC-I, ou seja, se tornando invisível ao LTCD8+
Tropismo Celular do HIV 
São as células preferencialmente infectadas 
De acordo com o tropismo o HIV-1 pode ser classificado em duas maneiras: 
· HIV-R5 – utiliza como correceptor a CCR5
· HIV – utiliza além do CCR5 o CXCR4 como correceptor 
Sempre o receptor que o HIV vai utilizar é a proteína CD4+, além do receptor a célula precisa apresentar correceptores, se não, não será infectada. 
- CCR5: se o HIV utiliza exclusivamente este correceptor será classificado como HIV-1 (R5). 
Este tipo infecta preferencialmente macrófago, célula dendríticas e linfócitos TCD4+ ativados (localizados nos órgãos linfoides secundários)
-CXCR4 e CCR5: se o HIV utiliza esses dois correceptores será classificado como HIV-1 (X4)
Este tipo infecta preferencialmente células T naive e células dendríticas 
Não se sabe porque o macrófago e a célula denditica expressam CD4+, só se sabe que serve para ser receptor do HIV 
CD4+ no linfócito T serve para se ligar ao MHC-II 
Como o HIV infecta uma célula
A gp120 tem um domínio fechado e uma região em forma de V que faz o contato com a célula no receptor CD4+. O domínio fechado se abre e se liga aos correceptores (CCR5 ou CXCR4), fazendo uma fusão com a célula. A gp41 se liga as outras proteínas diversas de fusão (receptoras) da membrana da célula, fixa a membrana fosfolipidica da célula à região env do vírus se abrindo como um zíper.
A região ENV se liga a membrana da célula, abre e entra na célula a região GAG e POL. Ativa as enzimas virais da região POL, tem rompimento da região POL, as enzimas ativadas passam a produzir o DNA viral a partir do RNA viral. O DNA viral é produzido no citoplasma das células. 
DNA viral entra pelos poros no núcleo, junto com a integrasse, esta fará a integração do DNA do vírus com o DNA do hospedeiro, estabelecendo assim a infecção. O tempo máximo para tudo acontecer é de 72h.
Logo, tem 72h no máximo para entrar com terapia antirretroviral, quanto mais rápido maiores são as chances de não ter o estabelecimento da infecção do HIV. 
Como ocorre a infecção no organismo em geral
O melhor modelo é por via vaginal, pois no encontro entre pênis existe micro lesões, quanto maior a lubrificação menor as lesões. O HIV passa pelas micro lesões, isso justifica que a relação pênis anus leva um favorecimento maior a infecção por conta da ausência de lubrificação. 
O HIV penetra e encontra as APC’s que estão no tecido conjuntivo. As próprias células de defesa do hospedeiro levam a infecção para o organismo, quando chega no linfonodo o vírus se distribui por toda a circulação, infectando todo o território do hospedeiro. Em menos de uma semana vai ter vírus em todos os lugares que tem células do SI. 
Chegam inclusive no SNC e isto é um grande problema, pois os vírus conseguem passar para o SNC mas o fármaco para destruir ou inibir o vírus não consegue penetrar tão facilmente, sendo assim o SNC um reduto para o HIV.
Fases da Infecção 
Todos nós temos linfócitos TCD8+ para combater HIV, indicando que o HIV está em contato com o ser humano há muito mais tempo que imaginamos
· Aguda
· Crônica
· Sintomática (IMUNODEFICIÊNCIA – AIDS)
AGUDA 
-Infecção das células de memória a nível de órgãos linfoides, levado pelas APCs 
-2 semana diminuição drástica de TCD4+
-Viremia e quando o vírus chega ao sangue surge a RI celular (Th1 e Tc1) e Th2 (tendo a produção de Ac). Em 6 semana a partir do contato já tem presença de Ac contra o HIV, eles limpam a viremia em até 12 semana, não tem particulas virais circulantes, mas não quer dizer que a infecção acabou. Reduz a viremia no sangue e não nos tecidos 
-A célula Dendritica captura o HIV na porção ENV pela DC-SGIGN (lectina) e leva para o órgão linfoide secundário, infectando o TCD4+
LATENTE (2 – 12 anos)
-A duração depende de comorbidades do hospedeiro (idade, hábitos, alimentação..)
- “Turn over” é o equilíbrio entre a replicação e morte dos vírions (10 milhoes de novas partículas virais/dia o SI destrói todas, a infecção não evolui, mas o SI está trabalhando intensamente. 
Enquanto o paciente ficar em TURN OVER a carga viral se mantém baixa 
-10% dos linfócitos TCD4+ estão infectados pelo HIV 
-Menos de 0,1% TCD4+ infectados circulantes 
SINTOMÁTICA (IMUNODEFICIÊNCIA)
-SI entra em ANERGIA reduz sua competência, (ativa Th3 – iTreg causando imunossupressão)
-Deficiência na resposta imune adaptativa e inata, pois as células vão morrendo mais rápido do que conseguem ser repostas 
-As células que estão infectadas não participam mais da RI, principalmente as células T. As células T CD4+ não vão mais promover resposta, pois elas estão infectadas formando partículas virais 
-O próprio SI combate o SI. O linfócito T CD4+ expressa MHC de classe I, o linfócito TCD8+ destrói essa célula pelo mecanismo de perfurinae granzima. O Ac são específicos contra os vírus, só que tem vários Ag virais presentes na membrana fosfolipídica da célula infectada, o Ac atua contra as células TCD4+ (resposta humoral), destruindo-a. 
-Quando TH3 é ativado os linfócitos TCD4+ naive passam a ser ativados em iTreg (Th3) que passam a produzir IL-10 e TGF-β que fazem bloqueio da RI inata e adaptativa. 
-Apoptose LTCD4+ não infectados
Logo o HIV consegue destruir todas as RI, aumentando a carga viral 
Diagnóstico laboratorial AIDS
- Concentração de LTCD4+ menor que 200 cel/mm³ de sangue 
- Aumento nos níveis de carga viral de HIV 
Paciente portador de AIDS com esses fatores acima.
Manifestações clínicas 
- Monolíase oral 
-Aftas de grande extensão e persistentes 
-Herpes zoster (infecções virais são combatidas por Th1)
-Sarcoma de Kaposi (associação entre HHV8 e HIV)
-Erupções papulopuriginosa (em decorrência das citocinas inflamatórias)
-Emagrecimento (ocasionado pela produção de citocinas inflamatórias)
Complicações frequentes 
-Pneumonias bacterianas 
-Neurotoxoplasmose 
-Pneumonia fungica (Pneumocystis carinii)
-Sinusite 
-Diarreia 
-Neurocriptococose (fungo Cryptococcus neoformans)