Sistema Complemento

Prévia do material em texto

Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
 
 
 
 
 
•O que seria o Sistema Complemento? 
O sistema complemento é a parte do sistema 
imune que consiste em várias proteínas que agem 
em cascata, em que cada enzima atua como 
catalisador da próxima. Podem ser proteínas de 
membrana plasmática ou solúveis no plasma. As 
proteínas C3 e C5 destacam-se por atuarem no 
processo inflamatório como moléculas 
estimuladoras da inflamação (anafilatoxinas). 
Facilitam a diapedese e estimulam a degranulação 
dos mastócitos. 
•E o que ele faz? Ele é um sistema de proteínas 
que cria na membrana do patógeno um poro, 
mexendo assim com a permeabilidade da mesma. 
Ou sejam esse poro faz com que entre líquido 
dentro da célula até ela sofrer lise (rompimento 
da sua membrana). 
Todas as vezes que temos uma célula reconhecida 
como estranho tem a ligação das proteínas do 
complemento nessa célula. Essas substancias são 
sintetizadas no fígado e vão para a circulação 
sanguínea por células envolvidas na resposta 
inflamatória. Importante lembrar que tudo que 
tem PAMP ativa o sistema complemento 
•Então, dentre as funções do SC, uma delas é 
gerar um poro na membrana do patógeno (essa 
será a função “fim” do SC). Cada poro formado 
recebe o nome de MAC (membrane attack 
complex/ complexo de ataque à membrana). 
 
 
 
•Com isso, conseguimos notar vários poros 
formados pelo SC na varredura de uma célula. 
 Em razão disso, podendo notar que o MAC mexe 
muito com a permeabilidade da membrana. Por 
esse poro entrará água até que a célula leve a sua 
membrana ate o seu limite máximo e, 
posteriormente, a mesma ira lisar. 
 
•Anafilaxia (recrutamento de células 
inflamatórias); 
•Lise celular (através do MAC): Inserção de um 
componente hidrofílico na bicamada lipídica das 
células-alvo, provocando um desequilíbrio osmótico 
e a posterior lise celular 
•Retirada de imunocomponentes do sangue 
(restos de processos finalizados); 
•Opsonização (facilitação para o processo de 
fagocitose); 
O que é? É um revestimento do patógeno por PTN 
do SC. Células fagocíticas, com receptores para 
as proteínas do complemento, ligam-se ao alvo, 
efetuando a endocitose deste micro-organismo 
invasos. Neste caso, a opsonização é feita pelo 
c3b e não pelo anticorpo. O c3b presente na 
membrana do patógeno atua igualmente como 
anticorpo funciona na imunidade adquirida. 
OS fagócitos possuem receptores para a 
molécula c3b e, quando este ultimo estiver na 
membrana do patógeno, o fagócito em questão irá 
se ligar a ele (assim como os fagócitos se ligam a 
Sistema Complemento 
Introdução 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
Funções 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
porção FC do anticorpo), fazendo a fagocitose. O 
fragmento c3b, dentre as suas funções, também 
será responsável pela opsonização. 
•Gerar quimiotaxia: Quando falamos de gerar a 
quimiotaxia é o movimento da célula que vai do 
tecido para a resposta da célula inflamatória, a 
C5a promove esse movimento muito mais que C3a 
e C4a 
 
•O SC é formado por 3 vias: 
1- Via clássica: A via que originou o sistema 
complemento. Ela necessita da presença 
do anticorpo e, por isso, está ligada com a 
imunidade adquirida. 
2- Via Alternativa: Esta, por sua vez, é a 
primeira via que apareceu em termos de 
“evolução”. Ela não necessita de anticorpo 
e está relacionada com a imunidade inata. 
3- Via da Lectina: É desencadeada por uma 
proteína plasmática chamada lectina 
ligante de manose (MBL), que reconhece 
resíduos terminais de manose presentes 
na membrana das bactérias. 
 
 
 
 
 
 
•E qual seria o problema do sistema completo? A 
problemática desse sistema é por conta dos seus 
reguladores. As patologias não estão relacionadas 
às proteínas ativadoras. A maioria das doenças 
estão relacionadas aos reguladores destas 
proteínas ativadoras. 
•E quais são as regras? 
Pra começar, ele trabalha em forma de cascata. 
Mas o que seria uma cascata? É quando uma 
proteína vai ativando a outra. Temos um conjunto 
de proteínas (zimógenos- pré enzimas) que serão 
ativadas e, sendo assim, terão função enzimática 
(e as proteínas do SC tem característica de 
zomógenos). As enzimas do SC são chamadas de 
convertases. Quando falamos sobre uma C3-
convertase, quer dizer que esta enzima cliva a 
proteína C3 do complemento. Normalmente as 
proteínas do complemento recebem a letra C e o 
número correspondente. 
Existem também os fatores D, I e H. Todas essas 
proteínas estão solúveis no sangue (ou seja, são 
séricas). 
Então quando existe um infiltrado inflamatório, 
elas irão migrar junto com o liquido extravasado no 
sangue. 
A letra “C” se significa complemento, e o numero 
de acordo com sua descoberta das mesmas. 
Vias 
Formação da MAC 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
•Obs: A sequência que inicia a via alternativa 
começara por C3. Quando a C3-convertase 
quebra/ cliva a proteína C3, teremos a formação 
de dois fragmentos: O C3A e o C3B. Com exceção 
da proteína C2, as partículas A das proteínas do 
SC serão as menores e as partículas B serão as 
maiores 
•Obs2: PTn C1 até C9 são ativadas e separadas. 
C3 se divide em C3a e C3b. C3a e C5a são 
mediadores pró-inflamatórios e os b ficam ligados 
na superfície celular 
 
•Ela é chamada assim porque foi a primeira a ser 
descoberta. Então a via clássica é uma via ativada 
a partir da participação do antígeno + anticorpo. 
•Essa via é dependente da molécula de anticorpo. 
•Nós sabemos que o anticorpo possui 3 funções: 
1- Neutralização, 
2- Opsonização 
3- Ativação do SC 
•Quando pensamos na membrana plasmática de 
um determinado patógeno, no caso sua superfície. 
Teremos os antígenos que serão ligados pelas 
moléculas de anticorpo. Então necessita-se deste 
perfil para começar a ativação da via clássica do 
complemento. Se traçarmos um paralelo com a via 
alternativa, a gente não precisaria de anticorpo 
por estar envolvida na imunidade inata. Mas 
estamos na via clássica e por isso, deverá ter a 
presença de anticorpo. E onde eu quero chegar é, 
se temos anticorpo, teremos a presença de 
linfócitos b secretando os mesmo, e se temos 
linfócitos b teremos imunidade adaptativa/ 
adquirida. 
•E como funciona? 
A via clássica se inicia com a molécula de C1 (que 
é a primeira molécula descrita do SC). Ela vai ter 
um jeito diferente, onde iremos dividi-la em: 
1- C1Q; 
2- C1R 
3- C1S 
Ou seja, ela possui três estruturas e se parece 
com um guarda-chuva invertido. 
 
A porção em amarelo é a porção Q e, no interior 
da proteína teremos a porção R (verde) e a 
porção S (azul). Estas últimas possuem função de 
clivar C2 e C4. Ou seja, são a porção enzimática 
da proteína C1. Já a porção Q, principalmente as 
suas extremidades, é quem irá se ligar à molécula 
de anticorpo (pela região FC do anticorpo). 
Imaginemos um anticorpo: teremos a molécula de 
C1 ligada/reconhecendo a porção FC (fração 
constante/ cristalizável) do anticorpo. 
 
 
Via Clássica 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
 
 
Observamos o anticorpo ligando aos antígenos na 
membrana do patógeno, e a porção C1Q da 
proteína C1 ligando-se à região FC do esmo, 
iniciando, então a via clássica. 
A próxima proteína que vem depois da C1, será a 
molécula C4. A porção C1R e C1S clivará a C4, 
dando origem a C4a (fiando solúvel e com a função 
de “manutenção” da inflamação) e C4B, que possui 
a função de se ligar à membrana da célula. 
Agora, temos a terceira proteína participante da 
via clássica sera a proteína C2. Porem, nesse 
momento, teremos um problema. Quando a C2 é 
clivada em C2a e C2B, quem irá para a membrana, 
na verdade é a molécula C2A (que seria a maior 
nesse caso). 
A fração RS de C1 também cliva C2 (em C2A e 
C2B). 
Teremos na mesma membrana, até agora, o 
seguinte: C4BC2B. 
 O que é esse complexo? Ele não é nada mais do 
que a C3-convertaseda via clássica. 
E como qualquer C3-convertase, ela irá clivar a 
proteína C3. Ela clivará muitas proteínas C3 e, por 
esse fato, teremos várias moléculas de C3A e 
C3B disponíveis. 
As C3A’s ficarão solúveis e as C3B’s irão para a 
membrana. Ou seja, teremos um C3B indo se ligar 
à aquele complexo de C4BC2B (C3-convertase), 
ficando, então -> C4BC2BC3B. 
Caramba que um monte de letras e números são 
esses? O C4BC2BC3B não é nada menos que a 
C5-convertase (molécula que irá clivar a proteína 
C5). 
•Resumindo... 
1- A porção enzimática da PTN C1, ou seja, a 
porção RS cliva a molécula de C4 e C2. 
2- O complexo C4BC2 formam a C3-
convertase; 
3- Esta cliva a proteína C3. 
4- A C4BC2BC3B formará a C5-convertase. 
5- Esta última clivará a proteína C5; 
6- O fragmento C5B vai direto para a 
membrana e irá “recrutar” as proteínas 
C6, C7 e C8. 
7- Esse complexo recém-formado irá atrair 
as proteínas C9’s. 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
8- Lembrando que estas últimas proteínas 
citadas (C6, C7, C8 e C9). 
 
•Vamos começar imaginando uma membrana 
plasmática de um patógeno e, ao lado da mesma, 
o que esta no sangue. Então, começaremos c a 
PTN C3 do SC. Toda proteína possui um tempo de 
vida, inclusiva a C3. 
•Ela tem 2 formas de ser quebrada: 
1- Clivagem pela C3-convertase 
2- Auto clivagem da C3 (isso ocorre 
conforme a proteína C3 está 
envelhecendo na circulação- turnover; 
tempo de vida funcional da proteína; 
quando ela for perdendo suas estruturas 
e, com isso, perdendo sua função). 
•É importante a gente lembrar que quando a 
enzima está presente no citoplasma, a mesma 
será degradada pelo proteassoma. Porém, quando 
estiver na circulação, ela irá perdendo sítios e, 
então a sua função. 
•Começaremos com a auto clivagem de C3 (mais 
para frente entenderemos que há uma 
amplificação do processo). 
•Após a clivagem, possuiremos a as partículas c3a 
e a c3b. A C3a ficará solúvel, e a partícula C3b, 
que é a partícula maior, consegue ancorar-se à 
membrana do patógeno (primeira proteína da via 
alternativa que consegue fazer isso). 
•Após prender-se na superfície do patógeno, irá 
se ligar ao fragmento c3b uma segunda proteína, 
chamada de fator B. Esta irá se ligar ao c3b assim 
que o c3b se liga a membrana do patógeno. 
•O fator B é uma proteína integral (que está 
inteira; que não foi quebrada), então, obviamente, 
precisaremos clivá-la para continuar essa 
cascata. E o responsável por clivar o fator B é o 
fator D. Teremos, agora, a formação de Ba (que 
fica solúvel) e Bb que ficará preso à membrana 
do patógeno. 
•Nesse momento, teremos o seguinte complexo 
na membrana do patógeno: c3bBb. Este 
complexo formado possui o nome de C3-
convertase, que é responsável por clivar a 
proteína C3. 
•Obs.: a partir do momento que tivermos esta 
enzima presente, teremos a amplificação do 
processo. Ou seja, serão clivadas várias proteínas 
C3. Teremos muitas c3a’s solúveis e muitas c3b’s 
ligadas à membrana. 
•Algumas c3b’s recém-formadas (pós-clivagem 
de C3 pela enzima C3-convertase) irão para a 
membrana começar a via novamente, e outra c3b 
irá ligar-se (por afinidade) àquele complexo C3bBb 
já formado anteriormente, formando, então, o 
complexo C3bBbC3b. 
•Complexo este que recebe o nome de C5-
convertase. Esta enzima recém-formada possui 
a função de clivar a proteína C5. Agora teremos 
a formação de c5a (solúvel) e c5b (que irá para a 
membrana). O fragmento c 5b irá para a 
membrana e, quando ele fizer isso, irá “recrutar” 
as proteínas C6 e C7. Por questões de afinidade, 
em seguida, teremos a ligação da proteína C8 ao 
complexo c5bC6C7. A formação do MAC 
propriamente dito se dará pela ligação da proteína 
C9. 
Via Alternativa 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
• Este componente, assim que ligado ao complexo 
C5b -8, fará uma polimerização, formando o 
famoso poro (a polimerização é feita por várias 
proteínas C9’s). 
•Observação 1: até agora não falamos de 
linfócitos, e muito menos de anticorpos. Podemos, 
então, caracterizar isso tudo descrito 
anteriormente como fazendo parte da imunidade 
inata. 
•Observação 2 (para complementar): se não 
tivermos a enzima C3-convertase ou uma auto 
clivagem, a proteína C3 não irá ser “quebrada”. 
 •Observação 3: lembre-se que, uma vez 
formada, a enzima C3-convertase amplifica a 
resposta. Ou seja, c3b’s recém-formadas irão se 
ligar a superfície de outros patógenos e começar 
uma nova via (afinal, não teremos somente uma 
bactéria). 
•Revisão da via alternativa: 
• auto clivagem de C3, formando c3a 
(fragmento menor) e c3b (fragmento 
maior). 
• Teremos agora a ligação do fator B com 
c3b e, após isso, a clivagem de B pelo fator 
D e, por fim, a formação de Ba e Bb (Bb 
ficará ligado com C3b). 
• Agora, o que está presente na membrana 
do patógeno é o complexo c3 bBb, que nada 
mais é do que a enzima C3-convertase. 
• Esta clivará várias proteínas C3, em c3a’s 
e c3b’s. 
• Agora veremos à amplificação do processo, 
com vários fragmentos c3b’s na 
membrana e uma c3b ligada àquela C3-
convertase (c3bBb), formando então a C5-
convertase (c3bBbc3b). 
• A C5-convertase, por sua vez, clivará a 
proteína C5, em c5a e c5b. 
• O fragmento c5b recrutará as proteínas 
C6, C7 e C8. 
• Este complexo formado guiará a 
polimerização de moléculas de C9, 
formando um tubo que irá ser inserido na 
bicamada lipídica (poro; MAC) 
 
 
 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
 
•Sua ativação é desencadeada pela ligação de 
polissacarídeos microbianos a MBL (lectina ligante 
de manose) plasmática ou ficolinas, que se liga a 
carboidratos de superfície em microrganismos. 
Também é uma via representante de mecanismos 
efetores da imunidade inata. 
• A MBL é um membro da família da colectina e 
tem uma estrutura hexamérica semelhante a do 
componente C1q do sistema complemento. 
•Depois que a MBL se ligar aos microorganismos, 
dois zimogénios chamados MASP1 e MASP2, com 
funções similares às de C1r e C1s, associam-se à 
MBL e iniciam etapas proteolíticas downstream 
idênticas às da via clássica. 
 
 
C1inh (inibidor de C1): dissocia o C1r do C1s, não 
deixando que o C1s exerça o seu papel enzimático 
na clivagem de C4 e C2; 
C4Bp (proteína que liga C4): se liga a C4b, 
bloqueando a ligação de C2b; 
Fator H: funciona como um co-fator para o fator 
I, ligando-se a C3b, impedindo, assim a ligação do 
Bb; 
CR1: receptor para C3b e C3bi; 
DAF: Fator ativador do desligamento, esta 
proteína induz a dissociação de C4bC2b e C3bBb; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fator I: Fator inibidor de C3b; é também uma 
serina-esterase que além de clivar C3b, cliva tb 
C4b, usando outras proteínas regulatórias 
comoC4Bp, CR1, Fator H e DAF; 
PROTEÍNA S: liga C5b67, inibindo a ligação deste 
complexo à membrana; 
MIRL (inibidor de lise): liga C5b678, bloqueando a 
ligação de C9; 
Inibidor de Anafilatoxina: inativa C3a,C4a e C5a 
Via das Lectinas 
Proteínas Regulatórias 
 
 
Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 
 
 
Questões Para Estudo 
1-Quais as funções biológicas da ativação do SC ? 
2-Quais as principais características das 
proteínas do SC ? 
3-Quais as diferenças entre os processos iniciais 
de ativação das 3 vias do SC ? 
4-Quais as C3 e C5 convertases das vias de 
ativação do SC ? 
5-Qual a função principal das proteínas 
regulatórias do SC ?