Lesão Celular

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Lesão Celular, Morte Celular e daptações
1. Definição
São processos celulares desencadeados por estímulos fisiológicos ou patológicos, que buscam primariamente resgatar e/ou manter a homeostasia do organismo. A lesão e adaptação podem causar perda de função celular e tecidual, é o que acontece no infarto, quando o miocárdio está hipertrofiado e alguns miócitos, por conta da sobrecarga de trabalho, sofrem lesão irreversível e morrem. A morte celular, por sua vez, também ocorre em processos naturais do organismo, como na embriogênese.
2. Adaptações Celulares ao Estresse
Ao sofrer estresse, ou seja, perturbação de sua homeostasia, a célula se adapta às modificações do ambiente onde está inserida. A adaptação é, portanto, a capacidade celular de se ajustar às modificações induzidas por determinado estímulo.
A adaptação é reversível e pode ser fisiológica, normalmente regulada por hormônios e mediadores químicos, ou patológica, quando as células se alteram para evitar a lesão por determinado estímulo externo. ,A adaptação por estresse pode evoluir para uma lesão grave, caso o estresse não seja interrompido.
Principais tipos de adaptação são:
A. Hipertrofia: aumento do tamanho das células (sem aumento da quantidade, apenas células maiores), que provoca aumento do tecido. Normalmente ocorre em células que têm dificuldade de se dividir.
• Pode ser fisiológica ou patológica, provocada pelo aumento da demanda
funcional ou estimulação química (hormônios e mediadores). A hipertrofia do útero na gestação, por exemplo, é fisiológica e estimulada por hormônios, enquanto a hipertrofia cardíaca é patológica e estimulada por aumento da demanda.
• A hipertrofia tem um limite fisiológico, a partir do qual, se ultrapassado, começa a causar alterações degenerativas.
B. Hiperplasia: aumento da quantidade de células, estimuladas por fatores de crescimento, e pode estar associada à hipertrofia, sendo estimulada pelo mesmo fator. Ocorre em células capazes de se dividir e também pode ser fisiológica ou patológica:
• Hiperplasia fisiológica: pode ser hormonal, como proliferação do epitélio das glândulas mamárias, ou compensatória, na qual ocorre proliferação celular para restaurar perda de tecido (cicatrização).
• Hiperplasia patológica: normalmente é causada por estimulação excessiva dos hormônios ou fatores de crescimento, como no caso da desregulação do equilíbrio entre
estrogênio e progesterona, que causam hiperplasia do endométrio, causando sangramento menstrual anormal.
• A hiperplasia é sempre controlada, ou seja, se os sinais que a desencadeiam cessam, ela desaparece. Quando os mecanismos de controle estão desregulados ou são ineficientes, ocorre o câncer, que também pode ser evolução de uma hiperplasia patológica benigna.
C. Atrofia: diminuição do tamanho da célula por perda de conteúdo celular.
• Pode ser causada por redução da carga de trabalho, falta de inervação (estímulo), perda do suprimento sanguíneo, desnutrição, perda da estimulação endócrina e envelhecimento. Independente do estímulo (fisiológico ou patológico), as alterações são as mesmas.
• A atrofia ocorre com diminuição da síntese proteica e degradação de proteínas já existentes, pela via da ubiquitina-proteossoma. Essa via é ativada pela falta de nutrientes, que ativa as ligases da ubiquitina, a qual se conjuga às proteínas celulares e direciona essas proteínas para os proteossomas (protease que destrói proteínas defeituosas).
• Esse tipo de adaptação pode estar acompanhado pelo aumento da autofagia. Além disso, as células atrofiadas, apesar de terem sua função diminuída, não estão mortas. D. Metaplasia: processo reversível no qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular que seja mais capaz de suportar o estresse.
• A metaplasia normalmente é causada em resposta a estímulos crônicos, através da diferenciação alterada das células tronco do tecido.
• Um tipo clássico de metaplasia é a mudança de epitélio colunar para pavimentoso (escamoso). Nos fumantes, por exemplo, as células epiteliais normais do trato respiratório, que são colunares e ciliadas, são substituídas por células pavimentosas estratificadas, normalmente com perda dos cílios. Apesar desse epitélio pavimentoso ser mais resistentes às toxinas do cigarro, são perdidos mecanismos de proteção, como a remoção de partículas pelos cílios, e essa alteração predispõe o epitélio à transformação maligna (formação de cânceres).
• Também ocorre metaplasia com a mudança do epitélio escamoso para o colunar, como o esôfago de Barret, consequência do refluxo gastroesofágico. Esse meio também éfavorável ao desenvolvimento de câncer, e os tipos mais comuns nessa região gastroesofágica são os adenocarcinomas.
3. Lesão Celular
Quando a capacidade de se adaptar ao estresse é excedida, ou quando este estresse é essencialmente danoso ao organismo, por sua natureza, ocorre a lesão celular. A lesão celular também depende da capacidade de reação do corpo, da intensidade e tempo de ação do estresse. A lesão pode ser causada por vários fatores endógenos, como o fator emocional e o envelhecimento, e exógenos, advindos do ambiente. Entre eles, podem se destacar:
A. Envelhecimento: a senescência celular provoca alterações na sua capacidade de reparo e replicação, favorecendo as lesões celulares irreversíveis, que evoluem para a morte celular.
B. Hipóxia: a privação de oxigênio, causa comum de lesão celular, pode ser resultado de isquemia, anemia ou envenenamento por monóxido de carbono (CO), por exemplo. O CO tem alta afinidade à hemoglobina, à qual se liga de forma irreversível e impede o transporte de O2, pois ocupa seu sítio de ligação na molécula de hemoglobina.
C. Agentes biológicos e reações imunológicas: reações autoimunes, alérgicas e contra infecções por vírus, bactéria e outros microrganismos são capazes de induzir resposta exacerbada, a qual pode provocar lesões nos tecidos do hospedeiro.
D. Radicais livres: moléculas oxidantes cujas espécies químicas possuem um único elétron não pareado em órbita externa, favorecendo a reação com moléculas de lipídios, proteínas e ácidos nucleicos, provocando lesões celulares. O O2 é a principal fonte de radicais livres nas células (espécies reativas de oxigênio), produzidos no metabolismo normal da célula (cadeia respiratória) ou produzidos para destruir microrganismos
invasores.
E. Agentes físicos e químicos: incluem traumas, variações da pressão atmosférica (ex.: síndrome de descompressão) e da temperatura (ex.: hipertermia), radiações e uma variedade de substâncias tóxicas. Esses agentes podem causar alterações dos ácidos nucleicos, gerando deficiência na síntese proteica da célula, o que pode lhe acarretar lesões. A fumaça do cigarro (agente químico), por exemplo, é agressiva por conta do calor e devido às diversas substâncias tóxicas que possui, como a nicotina que inibe os movimentos ciliares das células pulmonares, e hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, que são considerados carcinogênicos.
F. Abuso de drogas: o uso constante de barbitúricos (sedativos/calmantes), por exemplo, provoca tolerância à droga, que é metabolizada pelo fígado através do sistema de oxidase do citocromo P-450. Devido à hipertrofia do retículo endoplasmático liso (REL), a atividade enzimática do P-450 é aumentada. Além disso, nesse processo de “detoxificação” muitos compostos são convertidos em derivados mais nocivos, como espécies reativas de oxigênio, que podem lesar diretamente a célula, como já mencionado.
G. Desequilíbrio nutricional: tanto a deficiência quanto os excessos nutricionais podem causar lesão celular através de variados mecanismos. O paciente obeso, por exemplo, pode apresentar dislipidemia, que potencialmente formará placas de aterosclerose, as quais geram processos inflamatórios e consequente danos aos vasos sanguíneos. 
A lesão celular é resultado de alterações bioquímicas e funcionais em componentes celulares, que podem ocorrer nas mitocôndrias, nas membranas celulares (incluindo a lisossomal), no núcleo e no dobramento
de proteínas.
a. Hipóxia e depleção de ATP
• A principal alteração bioquímica das células em hipóxia é a redução da geração de ATP como consequência do suprimento de O2 reduzido.
• A célula adapta seu metabolismo à condição de privação de O2. Para isso, ela muda a forma de usar energia e passa a consumir ATP por bombas iônicas e síntese celular, aumenta a velocidade da glicólise anaeróbica e inibe a gliconeogênese, entre outros efeitos, buscando a manutenção da energia.
• A síntese de ATP ocorre dentro das mitocôndrias. Assim, a lesão mitocondrial leva à alterações bioquímicas, como formação de espécies reativas de O2 por conta da fosforilação oxidativa anormal, e a alteração de sua permeabilidade, com a abertura de poros que leva à perda do potencial de membrana e alteração do pH (compromete ainda mais a fosforilação oxidativa necessária na cadeia respiratória).
• O aumento da permeabilidade mitocondrial é característico de lesões que evoluem para necrose. Esse aumento é causado por vários fatores, como a diminuição da síntese e aumento da degradação de fosfolipídios, por conta da queda de ATP, o que afeta todas as membranas celulares.
• Como a bomba de sódio e potássio depende de ATP, sua atividade é reduzida em situação de hipóxia, gerando acúmulo de sódio intracelular e efluxo de potássio. Isso culmina na tumefação celular por desequilíbrio isosmótico – o sódio “puxa” a água.
• Além disso, células em hipóxia ativam o fator HIF-1, responsável por induz a expressão de genes que aumentam a resistência da célula à hipóxia, como os que transcrevem as proteínas do choque térmico (HSP) e proteínas antiapoptóticas.
• Lesões reversíveis (degenerações) e irreversíveis (necrose) podem ser geradas quando as perturbações eletrolíticas e na síntese proteica e lipídica agridem as membranas e organelas celulares.
• Agentes que impedem a utilização de O2 para respiração celular, como o CO, provocam lesões semelhantes às provocadas por obstrução vascular.
b. Influxo de cálcio
• A isquemia e algumas toxinas promovem o aumento da concentração citosólica de cálcio, que também pode ser provocado pela indução da apoptose através da ativação direta das caspases e aumento da permeabilidade mitocondrial.
• A maior concentração de cálcio intracelular ativa várias enzimas com efeitos danosos às células, como as fosfolipases, proteases e endonucleases, que causam danos ao citoesqueleto, membrana e núcleo celulares.
❖ As células lesadas intensificam a coloração eosinofílica à medida que o processo progride para a necrose.
❖ A lesão pode ser reversível ou se tornar irreversível, e ainda não se sabem os exatos mecanismos dessas alterações que tornam lesões reversíveis em irreversíveis, com posterior morte celular.
c. LESÕES REVERSÍVEIS
• Também podem ser chamadas de degenerações, tendo como suas duas principais características a tumefação e degeneração gordurosa.
• A tumefação é resultado da falência de bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, afetando a manutenção da homeostasia líquida e iônica – altera a
permeabilidade a íons, especialmente íons cálcio, que causa desarranjo do citoesqueleto celular por ativar as proteínas cinases Ca++ calmodulina-dependentes.
• A tumefação, também chamada de hidropsia celular, é a primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular, constituindo uma alteração reversível, que causa
certa palidez por compressão dos capilares, bem como aumento do turgor e peso do órgão.
• A redução de bombas dependentes de ATP leva à retenção de sódio e consequente aumento da osmolaridade do citosol, gerando uma expansão isosmóstica. Por isso, gera um padrão de alteração hidrópica ou degeneração vacuolar: costumam apresentar pequenos vacúolos claros no citoplasma.
• A degeneração gordurosa é caracterizada pela presença de vacúolos lipídicos
(esteatose) no citoplasma. Normalmente ocorre em células que metabolizam gordura,
na lesão por hipóxia e outras formas de lesões metabólica e tóxica – é oferecido
acetil-CoA em excesso à célula, o que favorece a síntese de ácidos graxos
(triglicerídios) por excesso de ATP. 
• Algumas lesões potencialmente nocivas provocam alterações em organelas específicas, como no retículo endoplasmático liso que se torna hipertrofiado em células cuja demanda de metabolização de compostos químicos é alta, por exemplos, os hepatócitos.
d. LESÕES IRREVERSÍVEIS
• São caracterizadas por dois fenômenos: incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (interrupção da geração de ATP), mesmo depois de resolver a lesão original, e graves distúrbios na função da membrana. Os dois causam morte celular por necrose.
• A perda de função celular ocorre antes da lesão e morte, como as células miocárdicas, por exemplo, que perdem a função contrátil entre 1-2 minutos em isquemia, porém só são lesadas ou morrem depois de cerca de 2 ou 3h.
• Cada tipo celular tem um tempo de resistência a lesões, os neurônios por exemplo, sofrem lesão irreversível em 3 minutos sem O2, enquanto os miócitos cardíacos suportam até 30 minutos.
• Acredita-se que o ponto de não retorno, estágio em que a lesão passa a ser irreversível, é quando a alteração da permeabilidade mitocondrial se torna irreversível, por diminuição grave do potencial de membrana gerado pelo desequilíbrio eletrolítico. Com isso, há interrupção da síntese e utilização de ATP, os lisossomos ficam tumeifeitos e não conseguem reter suas enzimas, que são liberadas no citoplasma e iniciam a autólise.
4. Morte Celular
Como já mencionado, a morte celular acontece quando a célula sofre alguma
lesão irreparável. Esse fenômeno pode ocorrer através de dois processos: apoptose ou
necrose.
Apoptose:
• Via de morte celular programada que ocorre para destruir células defeituosas ou envelhecidas, a fim de manter a integridade do tecido e o controle da população celular.
• Esse processo pode ser fisiológico, como ocorre na embriogênese; na defesa contra viroses e tumores; na morte programada de células que já cumpriram sua função, como os neutrófilos em inflamações agudas; na atrofia de tecidos que pararam de receber estímulo (hormônios e fatores de crescimento), entre outros processos.
• Mas também pode ser patológico, quando é necessária a eliminação de células que tiveram seu DNA lesado, proteínas mal dobradas (defeitos na síntese), lesão por infecções, entre outras causas. 
• A apoptose acontece com a ativação de caspases, processo que depende da convergência das vias receptor de morte (extrínseca) e mitocondrial (intrínseca), que controlam os fatores pró e antiapoptóticos.
Via mitocondrial
➢ Diversas proteínas mitocondriais são capazes de induzir apoptose. Assim, a morte celular depende da permeabilidade da mitocôndria, que é regulada por sensores da família Bcl-2.
➢ Esses sensores são ativados em algumas situações: quando a célula é privada de fatores de crescimento ou sofrem lesão em seu DNA, e isso leva à ativação das moléculas pró-apoptóticas Bax e Bak, que se inserem nas membranas mitocondriais, formando canais e regulando, assim, sua permeabilidade.
➢ Esses poros permitem a passagem de proteínas mitocondriais, como o citocromo C, que em conjunto com outros fatores, ativa a caspase 9 e consequentemente leva à morte celular. Concomitante a esse processo, os sensores inibem as moléculas anti-apoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL.
➢ Essa via ocorre em células que sofreram lesão no DNA ou perderam os estímulos para sobrevivência, como neurônios privados de fatores de crescimento nervoso.
Via receptor de morte
➢ Receptores, normalmente da família do TNF, são expressos em muitas células e têm a função de disparar a apoptose, sendo os receptores próapoptóticos do tipo TNF I e Fas (CD95).
➢ O ligante de Fas (Fas-L) é expresso principalmente em linfócitos T ativados, que quando reconhecem o alvo, as moléculas Fas, que são ligadas em reação cruzada com o Fas-L e proteínas de ligação.
➢ As proteínas de ligação ativam caspase 8, que em muitos tipos celulares podem ativar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, o Bid, utilizando então a via
mitocondrial.
➢ Essa via está relacionada com a destruição de alvos de alguns linfócitos T citotóxicos e de linfócitos autorreativos, que destroem tecidos próprios – na verdade, a via mitocondrial também precisa ser ativada para eliminar linfócitos auto-reativos. Defeitos nesse processo é uma das causas de doenças autoimunes.
• As caspases ativadas pelas duas vias iniciam uma cascata que ativa as caspases executoras. Essas caspases ativam nucleases, que irão degradar o núcleo celular. Além disso, as caspases também degradam proteínas membranares e citoplasmáticas, provocando a fragmentação dessas células.
• A apoptose também pode ser mediada por linfócitos T citotóxicos, não passando por nenhuma das duas vias mencionadas. Isso porque, eles reconhecem moléculas de superfície de células infectadas por vírus e células tumorais e ativam as granzimas, que penetram na célula alvo e ativam caspases, induzindo apoptose.
• A hipóxia moderada pode gerar aumento da permeabilidade mitocondrial e induzir a apoptose no lugar de degeneração e/ou necrose, por conta da liberação de citocromo C e de outras proteínas mitocondriais ativadoras de caspases.
• As células apoptóticas produzem fatores que atraem fagócitos, como a fosfatadilserina, que sai da parte interna da membrana plasmática para a parte externa. Algumas células também podem expressar glicoproteínas adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos e os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam aos corpos apoptóticos para o engolfamento.
• A fagocitose de células apoptóticas é importante porque remove as células mortas, evitando a instalação de processo inflamatório pela dispersão de seu conteúdo.
• Resposta de proteína não dobrada: resposta protetora que ocorre quando as proteínas não são dobradas corretamente, o que leva ao seu acúmulo no RE, causando estresse na organela e ativando caspases para induzir a apoptose. Essa resposta aumenta a produção de chaperonas (proteínas que dobram as proteínas) e retarda a translação da proteína para que esta seja corretamente dobrada, evitando o acúmulo de proteínas no citoplasma. Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, se caracterizam por morte celular provocada por proteínas mal dobradas.
Necrose
• É um processo sempre patológico. Ocorre quando a lesão às membranas celulares provoca extravasamento das enzimas lisossomais, dando início uma reação inflamatória, que resulta na dissolução das células. Esse tipo de morte normalmente é conseqüência de uma isquemia, exposição a toxinas, infecções ou traumas.
• A necrose celular pode ser identificada pela presença de proteínas intracelulares no exame de sangue, já que extravasam pelas membranas celulares rompidas. Por exemplo, em casos de infarto, identifica-se na amostra sanguínea a presença das proteínas creatina cinase e troponina, que servem de marcadores, confirmando a morte ou lesão dos miócitos cardíacos.
• A necrose resulta em alterações no citoplasma e no núcleo celular. No citoplasma ocorre aumento da eosinofilia, graças às proteínas intracelulares desnaturadas e perda do RNA.
OBS: eosinofilia se refere à atração pelo corante eosina da coloração HE, o qual é atraído por substâncias básicas (eosina é um corante ácido), enquanto basofilia se refere à coloração com hematoxilina, que é atraída por substâncias ácidas, como o RNA (ácido nucleico). Por isso a perda de RNA diminui a basofilia e aumenta a eosinofilia.
• As células necróticas costumam perder glicogênio e suas figuras de mielina ficam mais aparentes do que nas células com lesão reversível. As figuras de mielina são massas fosfolipídicas derivadas das membranas celulares lesadas. Além disso, células necróticas têm membranas desorganizadas, hiperdilatação das mitocôndrias e rompimento dos lisossomos, com liberação de suas enzimas.
• O núcleo de uma célula necrótica desaparece em cerca de 2 dias. A cromatina e o DNA são degradados e isso gera alterações nucleares que podem ter 3 padrões: cariólise, picnose ou cariorrexe.
✓ Cariólise: a cromatina perde basofilia, acredita-se que por conta da DNAse (enzima que cliva as ligações do DNA).
✓ Picnose: ocorre retração nuclear (DNA se condensa) e consequente aumento da basofilia.
✓ Cariorrexe: quando o núcleo picnótico se fragmenta.
• As células mortas persistem por um tempo no tecido e depois são substituídas por figuras de mielina, sendo fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos. Estes podem se ligar a sais de cálcio, formando células mortas calcificadas.
• A necrose de um conjunto de células leva à necrose de todo tecido, e, às vezes, de um órgão inteiro. Esse processo pode se apresentar em variados padrões morfológicos:
A. Fibrinoide: é uma forma especial de necrose percebida apenas por exame histológico. Normalmente ocorre em reações imunológicas por conta da deposição dos imunocomplexos (antígeno + células imunes) combinado com a fibrina dos vasos.
B. Necrose da coagulação: a estrutura dos tecidos mortos é mantida por alguns dias. Acredita-se que a lesão desnatura tanto as proteínas estruturais quanto as enzimas, ou seja, impede a proteólise das células mortas, gerando células eosinofílica e anucleadas. É característica de infartos em órgãos sólidos, exceto o cérebro.
C. Necrose liquefativa: ocorre normalmente em infecções quando as enzimas dos leucócitos “liquefazem” o tecido morto, digerindo completamente as células mortas e tornando o tecido uma massa viscosa líquida, que depois é destruído por fagocitose. A morte por hipóxia nos neurônios normalmente apresenta esse padrão e nas infecções bacterianas é a forma de necrose que gera pus.
D. Necrose gangrenosa: não é um padrão específico de morte celular, mas é usado comumente em caso de membros que sofreram isquemia e necrose de coagulação envolvendo várias camadas de tecido. A necrose de coagulação de infecções bacterianas é transformada em gangrena úmida pela ação das bactérias e leucócitos.
E. Necrose caseosa: o nome desse padrão está relacionado à aparência branco-amarelada esfarelada da área de necrose, semelhante ao queijo. A estrutura do tecido é completamente perdida e a área de necrose normalmente tem borda inflamatória nítida, caracterizando o granuloma, comum na tuberculose.
F. Necrose gordurosa: são áreas focais de destruição gordurosa normalmente pela ação das lipases pancreáticas ativadas dentro do pâncreas ou da cavidade peritoneal, como na pancreatite aguda. As lipases liquefazem as membranas dos adipócitos peritoneais e os ácidos graxos liberados se combinam ao cálcio, formando áreas brancas gredosas – processo de saponificação da gordura. Os focos necróticos têm depósitos de cálcio basofílico cercados por reação inflamatória.
Apoptose x Necrose
• Esses dois processos algumas vezes coexistem, e alguns estímulos patológicos podem “transformar” a apoptose em uma necrose.
• A lesão de DNA que ocorre na apoptose, por exemplo, ativa a enzima poli-ADP polimerase. Essa enzima esgota as reservas celulares do dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD), um transportador de elétrons que fornece energia para geração de ATP, levando a diminuição de ATP ofertada e, consequentemente, à necrose.
• As principais diferenças entre os processos de necrose e apoptose estão relacionadas à forma como os restos celulares são dispensados: a necrose libera seus conteúdos de forma desordenada, induzindo inflamação, enquanto os restos celulares dos corpos apoptóticos são diretamente digeridos por fagocitose.
1. Autofagia
• Mecanismos de sobrevivência no qual a célula digere seus próprios componente através das enzimas lisossomais, em casos de falta de suprimento nutricional.
• Esse processo é iniciado pela formação de um vacúolo autofágico, formado por parte do citosol e organelas. Esse vacúolo se liga aos lisossomos, formando um autofagolisossoma, onde as proteínas celulares são digeridas.Em determinado estágio, a autofagia pode sinalizar a morte celular por apoptose.