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TRABALHO FARMACO (1)

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GABAA é alvo da ação dos benzodiazepínicos (diazepan, alprazolam), os quais atuam alostericamente aumentando a atuação do GABA, e são amplamente utilizados no tratamento dos transtornos de ansiedade. A cetamina é um exemplo de droga que atua bloqueando   os receptores NMDA (antagonistas NMDA), e que é utilizada como anestésico geral.
Figura 4. Receptor GABAA (à esquerda). Quando o neurotransmissor GABA (principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central) se liga ao receptor, o poro do canal iônico se abre aumentando a permeabilidade aos íons cloreto, hiperpolarizando a célula (Fonte: Katzung, 2011). Receptor NMDA (à direita)com seus sítios de ligação para o glutamato (principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central) e a glicina. Quando o glutamato se liga ao seu receptor o poro transmembrana central se abre permitindo o influxo de íons sódio e cálcio promovendo a despolarização. 
		Outros exemplos de receptores ionotrópicos são o  receptor 5-HT3 e o receptor da glicina. A ondansetrona é um fármaco que atua bloqueando os receptores 5-HT3, sendo utilizada como antiemético. Até o presente momento ainda não existem fármacos utilizados clinicamente que atuem sobre o receptor da glicina. A estricnina (mostrada na figura da direita) é um alcalóide cristalino utilizado para matar ratos. A mesma atua bloqueando o receptor da glicina, o que causa convulsões musculares e morte por parada respiratória.
Figura 5. Receptor 5-HT3 (à esquerda). O mesmo é formado por três subunidades α (sítios de ligação da serotonina) e duas β. Quando a serotonina se liga ao mesmo ocorre o aumento do influxo de íons sódio e cálcio. Fontes: Rammes, et al., 2004. Receptor da glicina (à direita), que é principal neurotransmissor inibitório da medula espinal. 
		Uma coisa bastante importante é saber que nem todos os canais iônicos atuam como receptores. Alguns canais iônicos conhecidos como canais iônicos voltagem-dependentes NÃO são receptores, pois não são ativados por ligantes (relembre da definição de receptores vista acima), mas sim por uma alteração no potencial de membrana da célula. Podemos citar como exemplos de canais iônicos voltagem -dependentes os canais de sódio e cálcio presentes na membrana dos neurônios.
Receptores ligados a quinase e receptores correlatos
		Estes receptores são bastante diferentes dos receptores metabotrópicos e ionotrópicos, tanto em estrutura quanto em função. Eles medeiam as ações de uma ampla variedade de proteínas mediadoras, incluindo fatores de crescimento e citocinas, e hormônios como a insulina e a leptina, cujos efeitos são exercidos principalmente ao nível de transcrição gênica. Tais receptores atuam em uma escala de horas.
		A maioria dos receptores ligados a quinases compartilham uma estrutura comum, que consiste em um grande domínio extracelular de ligação ao ligante, conectado ao domínio intracelular através de uma única hélice transmembrana. A transdução de sinais geralmente envolve a dimerização de receptores, seguida da autofosforilação de resíduos de tirosina (atividade enzimática intrínseca). Os resíduos de fosfotirosina atuam como aceptores dos domínios SH2 de várias proteínas intracelulares, permitindo o controle de muitas funções celulares. Exemplos de receptores tirosina quinase (RTKs), os quais incorporam uma porção tirosina quinase na região intracelular, incluem receptores para muitos fatores de crescimento (ex., fator de crescimento epidérmico e neural), os quais  envolvem a via Ras/Raf/Map-quinase, que é importante na divisão, crescimento e diferenciações celulares.
Figura 6. Receptor acoplado à tirosina quinase e sua via de sinalização. 
O receptor para o hormônio insulina também é um exemplo de receptor acoplado à tirosina quinase, entretanto os mesmos possuem uma estrutura dimérica mais complexa.
Figura 7. Receptor da insulina. Vias de sinalização e respostas fisiológicas desencadeadas pelo    hormônio insulina.
		Por outro lado, os receptores de citocinas carecem de atividade enzimática intrínseca. Quando ativados, eles se associam e ativam uma tirosina quinase citosólica (Jak), que fosforila o dímero do receptor, levando, posteriormente, à ativação de uma família de fatores de transcrição (Stats). A via Jak/Stat está envolvida na resposta a muitas citocinas, a qual controla a síntese a liberação de muitos mediadores inflamatórios.
		Outros receptores similares aos tirosina quinase são os  receptores serina/treonina quinases, que são uma pequena classe de receptores que fosforilam resíduos de serina e/ou treonina em vez de tirosina (ex., receptor para fator de transformação de crescimento).
Figura 9. Receptor do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β). Quando o TGF-β se liga ao receptor do tipo II, o mesmo recruta o receptor do tipo I (dimerização), a qual leva à fosforilação dos resíduos serina do receptor do tipo I e à sua ativação. Os receptores de TGF-β do tipo I ativam então  as proteínas SMADs, as quais são fosforiladas no terminal carboxílico para permitir a ligação com a co-SMAD, SMAD4, a qual interage com fatores co-repressores ou co-ativadores em sequência gênicas promotoras, inbindo ou ativando a transcrição de determinados genes. Fonte: Rich, 2003.
		Os receptores associados à guanilil-ciclase também são similares em estrutura aos receptores tirosina quinase, porém a porção enzimática é a guanilil-ciclase, e eles exercem seus efeitos estimulando a formação do GMP cíclico (ex., receptor para o fator natriurético atrial).
Figura 10. Receptor do fator natriurético atrial, o qual promove, entre outras coisas, o relaxamento do músculo liso vascular. O receptor é destacado em laranja (parte extracelular) e roxo (parte intracelular). A enzima guanilato ciclase é o desenho de cor verde.Quando o fator natriurético se liga ao seu receptor ocorre uma dimerização (união dos receptores natriuréticos A e B, simplificada nessa imagem) levando à sua fosforilação e ativação, que por sua vez resulta na ativação da enzima guanilato ciclase aumentando os níveis de GMPc promovendo a ativação da proteína quinase G (PKG, proteína dependente de GMPc) a qual fosforila a enzima fosfatase de miosina que reverte a fosforilação da miosina do músculo liso e o promove o seu relaxamento. Fonte: Potter, et al., 2006.
		 Hoje, o desenvolvimento de drogas que atuam sobre estes receptores ainda é bastante complicado, devido à dificuldade de se produzir fármacos que sejam específicos para o tipo de receptor envolvido na patologia a ser tratada. Entretanto, um recente avanço no tratamento da leucemia mielóide crônica foi obtido com a introdução do primeiro inibidor específico de quinase, o imatinibe, um fármaco que inibe uma tirosina quinase específica envolvida na patogênese da doença.
Receptores nucleares
		Diferentemente dos receptores descritos anteriormente, os receptores nucleares não estão inseridos em membranas, mas sim presentes na fase solúvel da célula (citosol ou núcleo). Os receptores nucleares atuam modulando a transcrição gênica através do recrutamento de fatores de co-repressão ou co-ativação. Os fatores de co-repressão promovem a deacetilação do DNA (compactação da cromatina) reduzindo a expressão de determinados genes. Por outro lado, os fatores de co-ativação promovem a acetilação do DNA (relaxamento da cromatina) e o recrutamento da RNA polimerase do tipo II, tendo como resultado o aumento da expressão de determinados genes.
Figura 11. Estrutura comum dos receptores nucleares. Uma proteína contendo um domínio de ligação ao ligante na região C-terminal, um domínio de ligação ao DNA (com dois de dedos de zinco) e uma região N-terminal. 
Figura 12. Estrutura detalhada dos receptores nucleares, mostrando as regiões AF-1 e AF-2, as quais ativam fatores de co-repressão ou co-ativação. Região hinge (dobradiça), a qual é importante para a dimerização dos receptores nucleares. 
		Os receptores nucleares estão divididos em duas categorias principais (classe I e II) e um terceiro grupo que compartilha algumas características