Maturação e formação do sistema imune fetal

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Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
 
Formação e maturação do sistema Imune fetal 
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS E REARRANJO DOS GENES DOS RECEPTORES 
HEMATOPOESE: 
Nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelino é o principal local de 
hematopoese. De 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os principais 
órgãos envolvidos e continuam a produzir os elementos figurados do sangue 
até cerca de 2 semanas após o nascimento. 
A medula óssea dos ossos chatos é o local mais importante a partir de 6 a 7 
meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de 
novos elementos figurados. As células em desenvolvimento estão situadas fora 
dos seios da medula óssea, enquanto as maduras são liberadas nos espaços 
sinusais e na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. 
 No período de lactação toda a medula óssea é hematopoiética, mas durante a 
infância há substituição progressiva da medula por gordura nos ossos longos, 
de modo que a medula hemato no adulto é confinada ao esqueleto central e ás 
extremidades proximais do fêmur e do úmero. Mesmo nessas regiões hemato, 
aproximadamente 50% da medula é gordura. A medula óssea gordurosa é 
capaz de reverter a hematopoiese e, em muitas doenças, também há a 
expansão dela nos ossos longos. Além disso, o fígado baço pode retomar seu 
papel hematop fetal 
 ORIGEM DO SISTEMA LINFOIDE: 
O sistema imune humano surge no embrião associado ao intestino. As células-
tronco pluripotenciais hematopoiéticas aparecem primeiramente no saco 
vitelínico com 2,5 e 3 semanas de gestação e migram para o fígado fetal na 
quinta semana gestacional; mais tarde, passam a residir na medula 
óssea, onde permanecem por toda vida. O desenvolvimento dos órgãos 
linfoides primários (timo e medula óssea) inicia-se na metade do primeiro 
trimestre da gestação e prossegue rapidamente; logo após, ocorre o 
desenvolvimento os órgãos linfoides secundários (baço, linfonodos, amígdalas, 
placas de Peyer e lâmina própria). 
O rudimento primitivo do timo forma-se do ectoderma do terceiro arco branquial 
e do endoderma da terceira bolsa branquial com 4 semanas de gestação. A 
partir de 7-8 semanas, os Rudimentos direto e esquerdo migram em direção 
caudal e fundem-se na linha média. 
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O tecido linfoide é proporcionalmente menos desenvolvido ao nascimento e 
sofre rápida maturação no período pós-natal. O timo é maior com relação ao 
tamanho do corpo durante a vida fetal e, ao nascimento, corresponde a 
aproximadamente dois terços de seu peso maduro, que é alcançado durante o 
primeiro ano de vida. Entretanto o timo atinge sua maior massa antes da 
puberdade e, a seguir, sofre involução gradual. Com 1 ano de idade, todos as 
estruturas linfoides estão histologicamente maduras. As contagens absolutas 
de linfócitos no sangue periférico também atingem um valor máximo durante 
o primeiro ano de vida. O tecido linfoide periférico aumenta 
rapidamente no lactente e início da segunda infância. Atinge o tamanho do 
adulto aproximadamente aos 6 anos de idade , excede essas dimensões do 
adulto nos anos pré-puberais e, a seguir, sofre involução à época puberal. 
Todavia, o baço aumenta gradualmente durante a maturação e só atinge seu 
peso total na idade adulta. O número médio de placas de Peyes ao nascimento 
corresponde à metade do número observado no adulto, então aumenta 
gradualmente até ultrapassar, na adolescência, o número médio do adulto. 
Linfopoese= As células-tronco linfoides desenvolvem-se das células 
pluripotentes hematopoiéticas e diferenciam-se em células T, B ou NK, de 
acordo com os órgãos ou tecidos para os quais as células primordiais 
migram. Os órgãos linfoides secundários continuam a ser locais de 
diferenciação de linfócitos T, B e células NK a partir de células-tronco durante 
toda a vida. 
➔ Células T 
A partir da sétima semana de vida intrauterina a linfopoese pode ser observada 
no fígado fetal e nos plexos linfáticos; entre a sétima e a décima semana a 
produção se faz no interior do timo e nos linfáticos da parede intestinal. 
Os precursores das células T transportados pelo sangue pelo sangue do 
fígado fetal começam a colonizar o mesênquima peritímico com 8 semanas 
de gestação. Essas células precursoras pró-T são identificadas por proteínas 
na superfície e denominadas CD7 e CD34. Com 8 semanas e 8,5 semanas, as 
células CD7+ são encontradas no interior do timo, enquanto algumas células 
também expressam concomitantes CD4 (proteína presente na superfície 
das células T auxiliares maturas (TH) e CD8 (proteínas encontrada nas 
células citotóxicas maturas e células NK), mas nenhuma ainda possui receptor 
complexo da célula T. Quando os timócitos corticais imaturos começam a 
expressar o receptor da célula T (TCR), ocorrem processos de seleção clonal 
positiva e negativa. 
A seleção positiva ocorre por meio da interação de timócitos imaturos, os 
quais apresentam baixos níveis de TCR, com antígenos do complexo de 
histocompatibilidade (MHC) presentes nas células epiteliais do timo. Em 
consequência, os timócitos com TCR capazes de interagir com antígenos 
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estranhos apresentados em HLA (Antígeno Leucocitário Humano) próprio são 
ativados e sofrem maturação. Os timócitos maturos que sobrevivem ao 
processo de seleção expressam CD4 e são restritos a antígenos HLA classe II 
ou expressam CD8 e são restritos a antígenos HLA classe I, quando interagem 
com antígenos estranhos apresentados por essas moléculas MHC. 
A seleção negativa ocorre em seguida e é mediada pela interação dos 
timócitos sobreviventes, que têm altos níveis de expressão de TCR, com 
peptídios do hospedeiro apresentados por antígenos classe I ou II do HLA 
presentes em macrófagos tímicos derivados da medula óssea, células 
dendríticas e, possivelmente, células B. Esta interação medeia a apoptose 
(morte celular programada), desses timócitos auto-reativos. 
Os timócitos corticais do feto estão entre as células de divisão mais rápida do 
organismo, à medida que essas células amadurecem sofrem lise. As funções 
das células T são adquiridas concomitamente com o desenvolvimento de 
linfócitos positivos, entretanto, seu desenvolvimento só se torna completo 
quando as células emigram para o timo. As células T começama emigrar do 
timo para o baço, os linfonodos e apêndice com 11 e 12 semanas de vida 
embrionária e para as amígfalas com 14 a 15 semanas. Estas células saem do 
timo pela corrente sanguínea e distribuem-se por todo organismo, sendo as 
maiores concentrações encontradas nas áreas paracorticais do linfonodos, 
nas áreas periarteriolares do baço e no ducto torácico. A orientação dos 
linfócitos para os órgãos linfóides periféricos é determinada pela interação 
de uma molécula de adesão de superfície de linfócitos (L-selectina). Com 12 
semanas de gestação as células T já são capazes de proliferar em resposta 
a lectinas vegetais e também em resposta às células alogênicas. Na 20 
semana de gestação já são encontradas células T ligadas a antígenos. Os 
corpúsculos de Hassall são observados pela primeira vez na medula tímica 
com 16 a 18 semanas da vida embrionária. 
Embora a percentagem de células T CD3 no sangue do cordão umbilical seja 
ligeiramente menor que a observada no sangue periférico de crianças e 
adultos, as células T estão presentes, na realidade, em maior quantidade 
devido a um número maior de linfócitos em todo os lactentes normais. 
As células T do sangue do cordão umbilical têm capacidade de 
desenvolver respostas normais aos mitógenos de células T e são capazes de 
desenvolver uma resposta leucocitária mista normal.Os precursores das 
células T são identificados no fígado fetal na sétima semana de gravidez, 
mas ainda não expressam CD3 em sua superfície. Migram para o timo, onde 
completam sua proliferação. Entre 18 e 24 semanas,os linfócitos T já se 
encontram em número semelhante ao do adulto. É no timo que ocorre a 
formação do receptor de célula T, conferindo a essas células especificidade e 
capacidade de reconhecimento do que lhes é próprio (self). 
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Embora apresente número maior de células T na circulação ao nascimento que 
os adultos, a maioria são células imaturas e poucas são células de 
memória, fato explicado pela pequena exposição intraútero a antígenos. A 
imunidade celular é exercida pelos linfócitos T com seus subtipos T helper 
(CD3+ e CD4+) e T citotóxicos (CD3+ e CD8+). Os linfócitos T helper 
apresentam ainda dois subtipos, conforme seu padrão de produçãode 
citocinas: Th1, que modula a imunidade celular, e Th2, que estimula a 
imunidade humoral. 
➔ Células B 
Paralelamente à diferenciação das células T, antes de sete semanas de 
gestação, inicia-se o desenvolvimento das células B no fígado fetal. A células 
pró-B é a primeira célula descendente da célula-tronco pluripotencial destinada 
ao desenvolvimento da linhagem B, que é detectada pela presença de CD34 e 
CD10 em sua superfície. O próximo estágio é o de células pré-pré-B, durante 
qual ocorre o rearranjo dos genes das imunoglobulinas. 
O estágio seguinte é o da célula pré-B. A seguir, surge o estágio da 
célula B imatura, durante o qual ocorre expressão da IgM, mas não há IgD. O 
último estágio é o da célula B matura ou virgem (naïve), que co-expressa 
IgM e IgD. As células pré-B podem ser encontradas no fígado fetal com 
sete semanas de gestação; as células B IgM e IgG são observadas com 7 a 11 
semanas, e as células B IgD e IgA com 12 a 13 semanas. Com 14 semanas de 
vida embrionária, a percentagem de linfócitos circulantes que exibem IgM e IgD 
é a mesma que a do sangue do cordão umbilical, mas ligeiramente 
maior que a observada nos adultos. 
Os linfócitos B estão presentes no sangue do cordão umbilical em 
percentagem ligeiramente maior, porém em números consideravelmente 
mais elevados que no sangue de crianças e adultos, refletindo o maior 
número absoluto de linfócitos observado em todos os lactentes normais. 
Os recém-nascidos têm maior suscetibilidade a infecções por 
microrganismos Gram-negativos, pois não receberam anticorpos IgM, não 
atravessam a placenta. Os anticorpos IgG de origem materna atuam 
adequadamente como opsoninas contra a maioria das bactérias Gram-
positivas, e os anticorpos IgG contra vírus também proporcionam uma 
adequada proteção contra esses agentes. Os neonatos começam a sintetizar 
os anticorpos da classe IgM em menor taxa maior pouco tempo depois do 
nascimento, em resposta à enorme estimulação antigênica de seu novo 
ambiente. Os precursores dos linfócitos B estão no fígado com oito semanas, 
onde já iniciam sua diferenciação. Após o nascimento, a maturação das células 
B se verifica na medula óssea. A produção de imunoglobulinas fetais já se 
inicia desde a 10ª semana de gestação, atingindo pico com 26 semanas. A 
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partir de então, cai drasticamente até o nascimento. Isso ocorre devido à 
baixa exposição intrauterina a antígenos e aos altos níveis de 
imunoglobulinas maternas transferidas passivamente ao feto. Dessa 
forma, ao nascimento a criança apresenta baixos níveis de imunoglobulinas 
(IgM, IgA e IgE), sendo a grande maioria da IgG de origem materna. 
Após o nascimento, inicia-se a produção própria de imunoglobulinas em 
resposta a antígenos alimentares e ambientais. O período compreendido 
entre a queda dos anticorpos maternos e a produção sustentada de 
anticorpos próprios é chamado hipogamaglobulinemia transitória ou 
fisiológica. Ocorre entre o terceiro e o quinto meses de vida, com resolução 
completa entre dois e cinco anos. 
➔ Células NK 
Observou-se atividade das células NK em células hepáticas de um feto 
humano com 8 a 11 semanas dde gestação. Os linfócitos NK também se 
originam de precursores da medula óssea. O processamento tímico não é 
necessário para o desenvolvimento das células NK, embora estas células 
tenham sido encontradas no timo. 
Ao contrário das células T e B, as células NK não apresentam rearranjo 
de genes receptores antigênicos durante o seu desenvolvimento, mas são 
definidas por sua capacidade funcional de mediar citotoxidade antígeno-
não -específica. As células NK também posuem receptores inibidores de 
destruição (KIRS) que reconhecem certos antígenos do MHC e inibem a 
destruição de células alogênicas normais em quatro padrões específicos 
de reatividade. Como as células NK compartilham antígenos de superfície 
com células T e as células mielóides, a relação está bem esclarecida. 
A percentagem de células NK encontrada no sangue do cordão umbilical 
costuma ser menor que a do sangue de crianças e adultos, porém, a 
contagem absoluta é aproximadamente a mesma, devido à maior 
contagem de linfócitos. No sangue do cordão umbilical, a capacidade das 
células NK de mediar a lise de células-alvo em ensaios de células NK 
corresponde cerca de dois terços da capacidade de adultos. 
➔ Sistema Fagocitário 
O processo de maturação intramedular dos granulócitos envolve 
alterações na configuração nuclear e acúmulo de grânulos intracito 
plasmáticos específicos. A proliferação de células mielóides, consistindo em 
aproximadamente cinco divisões, se dá durante os três primeiros estágios 
de desenvolvimento dos neutrófilos (mieloblasto, promielócito e mielócito). 
Após o estágio de mielócito, as células diferenciam-se terminalmente em 
metamielócitos, bastonetes e neutrófilos. 
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 Neutrófilos = Os fatores de crescimento não apenas estimulam a 
divisão celular, mas também proporcionam a síntese de muitos componentes 
citoplasmaticos de neutrófilos, como a expressão de fatores de transcrição 
necessárias para diferenciação mielóide e a biossíntese de proteínas de 
grânulos neutrofílicos. 
A maturação dos neutrófilos está associada a alterações do núcleo e à 
produção de grânulos azurófilos e de grânulos específicos ou secundários. O 
mieloblasto é uma célula relativamente indiferenciada com um núcleo grande 
e oval, vários nucléolos e poucos grânulos. Os promielócitos adquirem 
grânulos azurófilos peroxidase-positivos e os mielócitos adquirem grânulos 
específicos. A condensação da cromatina, a perda de nucléolos e as 
alterações da forma do núcleo resultam na característica do neutrófilo 
segmentado. 
Os neutrófilos são as últimas células a aparecerem no feto e somente são 
produzidos em grande número após o nascimento. No recém-nascido estão 
reduzidos em número e efetividade. Sua concentração aumenta 
dramaticamente entre 12 e 24 horas após o nascimento. Observa-se nos 
recém-nascidos prejuízo na quimiotaxia, rolamento, adesão e migração até o 
sítio de infecção e também redução de sua atividade oxidativa, que é o seu 
mecanismo de citotoxicidade. O recém-nascido está menos capacitado a 
elevar o número de neutrófilos circulantes em resposta a um estímulo. Dessa 
forma, acredita-se que a incapacidade em mobilizar o pool medular 
durante um estresse associa-se a quadros sépticos nessa idade. 
 Monócitos e Macrofágos = Precursorescirculantes de macrófagos 
teciduais, desenvolvem-se mais rapidamente na medula óssea e 
permanedem mais tempo na circulação do que os neutrófilos. O primeiro 
precursor monócitico reconhecível é o monoblasto, seguido de promonócito 
(célula um pouco maior com grânulos citoplasmáticos e um núcleo 
chanfrado contendo cromatina finalmente dividida) e por fim o monócito 
plenamente diferenciado. O monócito maduro é maior do que o neutrófilo e 
possui um citoplasma repleto de grânulos, cujo conteúdo inclui enzimas 
hidrolíticas. 
A transição de monoblasto para monócito circulante maduro exige cerca de 6 
dias. A transição de monoblasto para monócito circulante maduro exige 
cerca de 6 dias. Os monócitos conservam uma capacidade limitada de 
dividir-se, sofrendo uam diferenciação adicional considerável após entrarem 
nos tecidos, onde sobrevivem semanas a meses. 
A migração dos monócitos para o interior de diferentes tecidos parece 
ocorrer aleatoriamente na ausência de inflamação localizada. Uma vez nos 
tecidos, os monócitos transformam-se em macrófagos teciduais com 
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propriedades morfológicas e, às vezes, funcionais que são típicas dos tecidos 
onde se localizam. 
 Eosinófilo= Diferenciam-se das células-tronco precursores na medula 
óssea sob controle de IL-3, fator de colônias de granulócitos-macrófagos e 
principalmente IL-5, derivados de células T. 
 IMUNIDADE FETAL E NEONATAL 
Neonatos mamíferos são protegidos contra a infecção por anticorpos 
produzidos pela mãe que atravessam a placenta, sendo transportados para a 
circulação fetal, e pelos anticorpos ingeridos no leite e transportados 
através do epitélio intestinal de recém-nascidos por um processo especializado 
conhecido como transcitose. 
Os recém-nascidos não têm a capacidade de montar respostas imunes 
eficazes contra microrganismos e, durante vários meses após o nascimento, 
sua principal defesa contra a infecção é a imunidade passiva fornecida 
pelos anticorpos maternos. 
A IgG materna é transportada através da placenta, e a IgA e IgG presentes 
no leite materno são ingeridas pelo lactente. O transporte transepitelial de 
IgA materna para o leite depende do receptor de poli-Ig. 
As moléculas de IgA e IgG ingeridas podem neutralizar organismos 
patogênicos que tentam colonizar o intestino do bebê, e os anticorpos IgG 
ingeridos também são transportados através do epitélio intestinal para a 
circulação do neonato. Assim, um recém-nascido possui, essencialmente, os 
mesmos anticorpos IgG que sua mãe. 
O transporte da IgG materna através da placenta e do epitélio intestinal 
neonatal é mediado por um receptor de Fc específico para IgG denominado 
receptor de Fc neonatal (FcRn). O FcRn é único entre os receptores de Fc 
em que se assemelha a uma molécula do complexo de 
histocompatibilidade principal de classe I (MHC) contendo uma cadeia 
pesada transmembrânica que é não covalentemente associada a β2-
microglobulina. No entanto, a interação de IgG com o FcRn não envolve a 
porção da molécula que é análoga à fenda de ligação do peptídeo usado pela 
moléculas de MHC de classe I para apresentar os peptídeos para o 
reconhecimento pelas células T. 
 Placenta : A IgG materna é transportada através da placenta diretamente à 
corrente sanguínea do feto durante a vida intrauterina; ao nascimento, os 
bebês humanos apresentam níveis plasmáticos de IgG tão elevados 
quanto os de sua mãe, e com a mesma gama de especificidades. 
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O transporte seletivo de IgG da mãe para o feto é realizado por uma 
proteína transportadora de IgG na placenta, o FcRn (receptor Fc neonatal), que 
é intimamente relacionada em estrutura às moléculas do MHC de classe I. 
Apesar dessa semelhança, o FcRn liga-se à IgG de modo bastante diferente da 
ligação do peptídeo às moléculas do MHC de classe I, pois sua fenda de 
ligação peptídica é ocluída. Ele liga-se à porção Fc das moléculas de IgG. 
Duas moléculas de FcRn ligam-se a uma molécula de IgG, transportando-
a através da placenta. 
 
 
 
 
 
TOLERÂNCIA ENTRE A MÃE E O FETO PARA OCORRER EVOLUÇÃO DA 
GRAVIDEZ 
Em relação ao sistema imunológico, o período de gestação só é possível 
porque uma intrincada rede imunorregulatória é disparada com o objetivo de 
desenvolver um estado de tolerância materno-fetal e permitir a implantação e 
manutenção do concepto até que haja condições de sobrevivência fora da 
cavidade uterina. Entre os fatores envolvidos nessa complexa rede imunológica 
para a tolerância e regulação do desenvolvimento fetal e formação da placenta, 
destacam-se: a influência hormonal sobre o sistema imune materno, o 
reconhecimento das moléculas do Complexo Principal de 
Histocompatibilidade (MHC) paterno que estão carreadas pelo embrião, as 
citocinas liberadas no meio, o controle da citoxicidade direta das células 
Natural Killer uterinas e atividade das células T regulatórias. 
O produto gestacional contém metade do seu material genético de origem 
materna e a outra metade de origem paterna, sendo então considerado 
estranho para o sistema imunológico materno. O que é importante é que de 
alguma forma o embrião passa a ser reconhecido pelo sistema imune da mãe 
sem que ocorra uma resposta contra a sua permanência e desenvolvimento no 
ambiente uterino como ocorreria com qualquer material genético estranho, 
como no caso de transplantes. 
Para compreender a sobrevivência do feto é necessário conhecer como o 
sistema imunológico materno, inato e adaptativo funcionam. O embrião em 
desenvolvimento fica isolado num ambiente semi-permeável onde são 
selecionadas as substâncias que podem chegar até o embrião. A ausência de 
moléculas clássicas de MHC na superfície do trofoblasto, e o 
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reconhecimento de moléculas não clássicas de HLA-G por receptores KIR 
nas células uterinas NK constituem exemplos de tolerância celular na 
interface materno-fetal, com consequências benéficas para o feto. 
A evolução saudável da gravidez depende de equilíbrio do sistema imunológico 
materno, muitos princípios imunes já foram estudados mas ainda existem 
muitos aspectos não compreendidos. Existem vários fenômenos que explicam 
a tolerância imunológica entre mãe-feto. São eles: 
1- Separação anatômica entre o feto e a mãe; 
2 - Imaturidade antigênica do feto; 
3 – Útero como local imunologicamente privilegiado; 
4 - Estado de imunossupressão fisiológica da gestante. 
O feto possui antígenos provenientes do pai, no entanto não há rejeição por 
parte do sistema imunológico materno, a não ser em casos como 
eritroblastose, que é causada por incompatibilidade dos grupos sangüíneos da 
mãe e da criança. Depende do extravasamento de hemácias fetais para a 
circulação materna e, por vez, da passagem transplacentária de anticorpos 
maternos para o feto. É um exemplo da hipersensibilidade tipo II. 
A aceitação materna do feto resulta do isolamento do embrião num ambiente 
semi-permeável, deste modo, a resposta imune materna é modulada, 
permitindo esse reconhecimento, e tornando-se compatível com o 
desenvolvimento de uma gravidez bem sucedida. A interface materno-fetal 
caracteriza-se igualmente pela atividade única das proteínas reguladoras do 
complemento, células Natural Killer (NK) uterinas, macrófagos, células T com 
diversos fenótipos e citocinas do meio ambiente local. 
O trofoplasto é a camada de células que reveste o blastocisto e contribui para a 
formação da placenta. As células desta camada têm características 
imunológicas bastante especificas e não expressam moléculas de MHC 
podendo ser uma justificativa para a não rejeição do feto, o trofoblasto também 
possui célulascom receptores inibitórios das células NK (natural Killer), ou seja 
estas células também não são ativadas. 
As citocinas produzidas pela mãe podem funcionar como fatores de 
crescimento placentário, limitar a invasão do trofoblasto e contribuir para a 
remodelação tecidual. Estudos já comprovam que no útero existem células B e 
T, macrófagos, mastócitos e eosinófilos, contudo após a nidação do óvulo 
fertilizado as células B e T desaparecem, os mastócitos e eosinófilos tornam 
se raros. Macrófagos e células NK predominam no ambiente uterino após o 
início da gestação. Estas células NK de origem materna aumentam em número 
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e precedem a implantação durante a fase lútea, diferenciam-se durante a 
gravidez e diminuem em número, quase desaparecendo, no final da gravidez. 
O endométrio durante a gravidez possui em torno de 10 a 15% de macrófagos 
e os monócitos são ativados a partir de substâncias solúveis produzidas pela 
placenta. Durante a gravidez, o sistema imune materno é ativo e funcional. 
Existem diversos mecanismos subjacentes à tolerância materna do feto que 
permitem a implantação e a gestação bem sucedida como a expressão de 
moléculas de antígenos HLA-G, HLA-E e HLA-C nas células do trofoblasto, o 
controle da atividade citolítica NK através de receptores inibitórios, a 
expressão de proteínas reguladoras do complemento, a regulação do 
recrutamento de leucócitos e proliferação celular na interface materno-fetal e 
a supressão de linfócitos Th1 na decídua parecem contribuir para o 
fenômeno de tolerância imunológica que ocorre entre o feto e a mãe durante a 
gestação urante a gravidez, há uma maior susceptibilidade às infecções. A 
imunidade humoral se mantém em níveis normais: os níveis de 
imunoglobulinas permanecem inalterados, porém há uma supressão seletiva 
de alguns aspectos da imunidade celular, tanto que o organismo aceita o 
enxerto fetal. Assim, parece existir uma imunossupressão localizada na 
placenta e tecidos adjacentes. Estudos demonstram que eventos locais na 
interface materno-fetal previnem uma resposta imune efetiva e que numa 
placenta infectada não há resposta inflamatória mesmo na presença de grande 
número de bactérias. Há secreção de altos níveis de estrógeno e progesterona, 
o que pode ter um papel na inibição da resposta imune celular local. Secreção 
de β-HCG e α-feto-proteina a níveis fisiológicos podem deprimir a resposta 
proliferativa de linfócitos T. Há diminuição de células TCD4 e aumento de 
TCD8. A atividade citotóxica das células NK parece também estar diminuída. 
É importante observar que durante o período da gestação os eventos 
imunológicos sofrem alterações. Em doenças auto-imunes decorrentes de 
exacerbação de respostas inflamatórias (ex.: artrite reumatóide) são atenuadas 
ao iniciar-se a homeostase gestacional, enquanto doenças caracteristicamente 
dependentes da ação de auto-anticorpos são agravadas de forma importante 
nessa circunstância, como exemplo o lúpus eritematoso sistêmico. 
➔ As alterações hormonais durante a gestação 
O trato reprodutivo da mulher sofre alterações durante o período de ovulação e 
fertilização, a mucosa torna-se mais irritada e processos imuno-inflamatórios 
ocorrem naturalmente. A modulação das atividades das células 
apresentadoras de antígenos é induzida pela ação dos hormônios 
esteróides. Na decídua, anexo embrionário dos seres placentários, os 
leucócitos predominam, estando presente macrófagos, células T e células 
NK. Estas células são atuantes durante o período gestacional. 
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A progesterona é o hormônio feminino ativo sobre o sistema imune da mãe-
feto, ela é capaz de suprimir a função efetora das células T e modula os 
canais de potássio e de íons-cálcio da membrana celular. A progesterona 
também regula os linfócitos T quando se liga aos seus receptores, a alta 
concentração do hormônio provoca a síntese de uma proteína 
imunomodulatória chamada de fator bloqueador induzido pela 
progesterona, reduzindo por conseqüência a ação dos linfócitos T. 
O fator bloqueador inibe a atividade das células NK, a liberação de ácido 
aracdônico e altera a ação das citocinas. A ação conjunta sobre todos estes 
fatores diminui a resposta imune ao enxerto fetal, facultando a sua 
permanência no útero materno. A progesterona tem sido utilizada, em alguns 
casos, como tratamento para que a gestação chegue a termo. Em muitos 
casos de gestação patologicamente comprometida observou-se baixos níveis 
deste hormônio, levando à conclusão de que sua presença é de extrema 
importância no processo gestacional (MIC). 
➔ HLA-G e anticorpos Bloqueadores 
As moléculas que conferem a identidade a cada indivíduo são conhecidas por 
HLA e são encontradas na superfície da grande maioria das células de 
organismo humano. Os antígenos HLA são formados por dois grupos: 
moléculas HLA classe I e moléculas HLA classe II. Moléculas HLA classe I 
podem ser clássicas (HLA-A, HLA-B e HLA-C) ou não-clássicas (HLA-G, HLA-
E). Moléculas HLA classe II são: HLA DP, DQ e DR. O primeiro contato mais 
intenso entre embrião e a mãe ocorre na cavidade uterina, cerca de seis dias 
depois da fecundação. Esse contato se realiza entre a superfície fetal (sincício) 
e a superfície materna denominada decídua. 
A partir da nidação ou implantação, além da expressão diferenciada de 
moléculas HLA, responsáveis pela identificação do que é “próprio” e 
“não-próprio” no organismo de cada indivíduo, estas células têm um 
potencial peculiar de resposta às citocinas presentes no meio, ocorrendo a 
tolerância imunológica ao feto. O citotrofoblasto extraviloso expressa um 
tipo de molécula HLA de classe I, chamado HLA-G, esta molécula têm 
papel imunorregulatório inibido a lise mediada por células NK, alteram 
também o reconhecimento das células T maternas.Estes efeitos podem ser 
mediados através do killer inhibitory receptors (KIR). 
Resumindo, as células trofoblásticas não expressão moléculas de HLA de 
classe I ou II, desta forma não respondem a ações de células citotóxicas 
mediadas por células T durante a gestação normal. Outro fator que contribui 
para a gestação normal é a presença de anticorpos bloqueadores, estes são 
anticorpos maternos que se ligam às moléculas HLA paternas presentes nos 
tecidos embrionários, funcionam como proteção à resposta citotóxica materna 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
contra o embrião. Estes anticorpos não têm a capacidade de ativar 
complemento localmente e por isso não desencadeiam uma resposta imune 
efetiva no sentido de fagocitose. 
➔ Linfócito T e Citocinas 
Os leucócitos presentes na decídua podem contribuir pela expressão de 
receptores que proporcionam o reconhecimento do trofoblasto fetal, a invasão 
trofoblástica e a produção de citocinas que regulam e modulam a resposta 
imune materna e a função vascular. As citocinas, por sua vez, atuam 
diretamente sobre a modulação da resposta imune, funcionam como 
mediadores responsáveis pelo comportamento individual e pela interação dos 
diferentes tipos celulares na interface materno-fetal. Podem ser produzidas por 
macrófagos, linfócitos, células NK e pelas próprias células trofoblásticas e 
agem através de vias complexas de feedback positivo ou negativo 
Os linfócitos T dividem-se em diferentes subpopulações, produzem diferentes 
citocinas que serão responsáveis pela evolução normal ou interrupção da 
gestação.A resposta imune sofre uma transformação de modo a reduzir a 
atividade inflamatória, com alteração do pólo de células Th1 para Th2. Esta 
transformação do predomínio da resposta imune Th1 para Th2 é 
caracterizada pela diminuição da produção de citocinas, como IL-2 e 
interferon gama (INFγ) e pelo aumento de IL-4. Há, assim, alterações nas 
células T helper e supressoras de modo a permitir a aceitação do feto e a 
manutenção da gravidez. No entanto, as célulasTh1 têm um papel essencial 
para a implantação e o desenvolvimento placentário. Parece assim ser 
fundamental o equilíbrio entre células Th1 e Th2, e que esta dicotomia Th1/Th2 
pode auxiliar na compreensão dos microambientes de citocinas subjacentes a 
uma implantação bem-sucedida. 
➔ Células NK 
São células citotóxicas,que fazem a defesa celular, pertencem ao sistema 
imune inato, são portadoras de antígenos de superfície que as caracterizam: 
CD16 e CD56. As células NK possuem receptores para IgG o que produz sua 
citotoxicidade, podem se diferenciar em dois grupos: CD56dim e CD56bright. 
As células CD56dim são altamente citotóxicas, enquanto as células CD56bright 
são pouco citotóxicas, porém são também produtoras de citocinas 
imunorregulatórias como IFNg e TNFa . 
A ativação da célula NK depende de seus diferentes receptores, elas possuem 
receptores para ativação ou para inibição. Quando a gestação ocorre em 
processo normal, a liberação de IL-4 e IL-7 estimula os linfócitos Th2 que 
induzem ao aumento de receptores das células NK da decídua, estas ações 
mantém as células NK desativadas. Já as citocinas induzidas por Th1 são 
abortivas porque ativam as células NK do tecido uterino, a ação citotóxica pode 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
levar ao aborto. Células NK com esse fenótipo perpetuam o ambiente rico em 
IL-2, TNF e IFNg, com perfil Th1 pró-inflamatório e pró-trombótico. 
Concluindo: o aborto espontâneo estaria condicionado diretamente ao 
comportamento das células NK, a ativação ou inibição destas depende da 
cascata de outros eventos imunológicos que ocorrem quando efetiva-se a 
gestação. As citocinas liberadas são as mediadoras das alterações das células 
NK. 
O fator de necrose tumoral (TNF) é liberado pelas células natural killer uterinas 
(uNK) no começo da gestação. Observou-se seu papel na gestação em 
camundongos e sua relação com: 1 – proteção da mãe contra as células 
anormais fetais; 2 – restrição do trofoblasto à invasão da decídua materna; 3 – 
facilitação da remodelação do tecido requerido para acomodação do embrião; 4 
– proteção contra transmissão de microrganismos da mãe para o feto. A 
presença de IFN-γ secretados também pelas uNK é necessária para a 
manutenção da decidua em humanos, remodelação dos vasos da decídua 
induzidos pela gravidez, necessário para celularidade e integridade decidual. 
Além disso, receptores para IFN-γ estão expressos em várias células que estão 
presentes nos locais de implantação. Na interface materno-fetal as citocinas 
do tipo Th2, que são secretadas não somente pelas células 
imunocompetentes, mas também por células da decídua e da placenta, 
parecem ser as responsáveis pelo sucesso na manutenção da gravidez. 
Isso foi embasado na observação de que IL-4, IL-10 e IL-3 foram detectadas 
em níveis aumentados durante a gravidez normal em humanos e animais. Além 
disso, a administração de citocinas Th2 poderia prevenir o aborto em 
camundongos. Ao contrário, a produção excessiva de citocinas Th1 foi 
associada com perda gestacional, especialmente citocinas como IFN-γ, TNF, 
IL-1 e IL-2. O TGF-ß1 e TNF também estão envolvidas no crescimento e 
diferenciação do trofoblasto, na produção de outras citocinas com a IL-6 e IL-8, 
na expressão de moléculas de adesão, e na biogênese das metaloproteinases 
de matriz extracelular. Essas ações podem estar envolvidas no processo de 
trabalho de parto. A oxitocina, progesterona e hidrocortisona podem influenciar 
significativamente na expressão do mRNA e liberação tecidual de TGF-ß1 e 
TNF pelas membranas fetais na gestação a termo. O TGF-ß1 é uma citocina 
imunossupressora que inibe a proliferação das células T e B, a atividade 
citotóxica NK e a citotoxicidade das células T. É secretado pelos linfócitos 
que sofrem apoptose e pelos macrófagos que fazem a fagocitose dos corpos 
apoptóticos. Estudos têm revelado o papel do TGF-ß1 na proteção da 
autoimunidade, documentando seus efeitos, em vários modelos experimentais 
de doenças autoimunes, no desenvolvimento embrionário e na regulação 
imunológica da gravidez, inibição da produção de citocinas do tipo Th1 e 
promoção da diferenciação Th2. A regulação imune da gestação é complexa, 
estando envolvidos vários fatores hormonais na indução do estado Th2 da 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
gravidez. O papel de TGF-β é ainda mais amplo, incluindo atuação na 
indução de células T reguladoras (CD4+CD25+) e Th17. A subpopulação 
celular Th17 caracteriza-se pela produção de IL-6 e IL17 e por sua participação 
na mediação da angiogênese e da inflamação. A progesterona, de forma 
particular, contribui para a imunomodulação associada à gravidez. Os 
efeitos imunológicos dela são mediados parcialmente, por uma fração de 34 
kDa, denominada fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF). Este 
fator, produzido pelas células T ativadas expostas à progesterona, afeta 
os macrófagos e as células NK placentárias e, também, as células 
circulantes. O PIBF é dotado de propriedades imunomoduladoras, tais como a 
capacidade de regular a expressão de perforinas pelas células NK. Também 
afeta o balanço Th1/Th2 através do aumento da produção de IL-3, IL-4 e IL-10 
e da diminuição da produção de IL-12 nos linfócitos e macrófagos. Os 
estrogênios têm um efeito similar no balanço Th1/Th2. A progesterona, 
através da sua capacidade de estimular a síntese de citocinas Th2, 
promove a produção de HCG no trofoblasto. O HCG, subsequentemente, 
estimula a formação de progesterona, criando, assim, um mecanismo de 
feedback positivo. Todos estes mecanismos contribuem para a promoção Th2, 
com aumento significativo da produção de IL-12 e de TNF-α no terceiro 
trimestre da gravidez. No período pós-parto as alterações imunes associadas à 
regulação diferencial das respostas Th1 e Th2 favorecem a resposta Th1, que 
está associada à recidiva de várias doenças auto-imunes. Outro mecanismo 
descrito na tolerância maternofetal é o catabolismo do triptofano por 
células dendríticas (DCs). Processo realizado pela enzima indoleamina 2,3 
dioxigenase (IDO) leva à supressão de respostas de células T. Embora os 
estudos em seres humanos sejam limitados, IDO foi detectada em macrófagos 
deciduais humanos e em explantes vilosos placentários demonstrando ser 
capaz de inibir as respostas das células T. Curiosamente, a expressão de IDO 
também pode ser influenciada pelo antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-
4), uma molécula expressa por células T regulatórias (Treg). Estudos têm 
demonstrado que a CTLA-4 solúvel ou Treg expressando CTLA-4 pode 
estimular o aumento da regulação da IDO e o catabolismo do triptofano. 
Observa-se aumento rápido de células Treg circulantes durante o início da 
gravidez, com um pico durante o segundo trimestre, quando a invasão 
trofoblástica da decídua materna é máxima. O declínio de células Treg pós-
parto também é consistente com a retirada do estímulo imunológico do enxerto. 
Esta população de células CD25+ pode inibir a indução de proliferação de 
linfócitos e o contato célula-célula é necessário para que as Tregs medeiem a 
imunossupressão. Os mecanismos pelos quais as Tregs possam modular as 
respostas imunológicas durante a gravidez ainda devem ser mais estudados. 
No entanto, estudos recentes em ratos demonstraram que a tolerância a 
aloantígenos é essencial para o sucesso da gravidez. 
➔Antígenos de Histocompatibilidade Menor 
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 Fazem parte dos antígenos fetais. São proteínas funcionais que podem 
desencadear uma resposta imunológica por diferença alélica entre pessoas, e 
dentre suas variantes, podendo ser um polimorfismo de um único nucleotídeo 
(SNP), ou até estar presente no cromossomo Y. A participação dos mHAgs 
na gravidez foi considerada por vários pesquisadores como o motivo para 
rejeição de enxertos, após observarem que doadoras sem gravidez prévia ou 
doadoresdo sexo masculino são menos susceptíveis a provocar rejeição de 
enxerto pelo paciente transplantado do que doadoras que são mães. Os 
mHAgs são reconhecidos por células T através de sua apresentação pelo 
MHC de classe I ou II. Acredita-se que esse reconhecimento ocorra durante a 
liberação dos restos placentários da mãe contendo mHAgs fetais na corrente 
sanguínea materna, onde seriam processados e fagocitados por células 
dendríticas e apresentados para células T CD8+, gerando uma resposta 
imunológica materna para o feto. Existem vários tipos de mHAgs , e o antígeno 
de histocompatibilidade 1 (HA-1) é um dos mais estudados, podendo ser 
encontrado em células de Hofbauer (localizadas no estroma das vilosidades 
coriônicas que secretam citocinas para o crescimento e diferenciação do 
trofoblasto), e no trofoblasto, na placenta humana. O peptídeo antigênico do 
HA-1 resulta de uma única diferença nucleotídica entre o peptídeo não 
imunogênico e o peptídeo imunogênico que aumenta a afinidade de ligação do 
peptídeo HA-1 a um peptídeo específico HLA-A*0201 ligado em células 
apresentadoras de antígeno (APC), podendo levar a um reconhecimento por 
células T específicas para HLA-A*0201. O reconhecimento do antígeno HA-1 
pode ocorrer em situações como em casos de rejeição de enxerto ou em casos 
de gravidez. No caso da gravidez, a presença de células T específicas para 
HA-1 no sangue materno após a gravidez indica que essas células T maternas 
podem reconhecer o HA-1 imunogênico fetal. O contato entre o 
sinciciotrofoblasto e o fornecimento de sangue materno na superfície da 
placenta pode gerar uma resposta imune materna para mHAgs fetais. Nestes 
casos, as células T específicas ao antígeno são provenientes de um indivíduo 
sem o alelo HA-1 imunogênico. A probabilidade de que dois indivíduos 
possuirão HA-1 diferentes, e que o indivíduo com o HA-1 não imunogênico terá 
o MHC para apresentar o peptídeo imunogênico e gerar uma resposta imune, é 
de cerca de 12%. Foi demonstrado, através de estudos em camundongos, que 
outro tipo de mHAg, o antígeno fetal endógeno (H-Y), pode induzir células 
TCD4+ e TCD8+ a desenvolverem uma resposta imune. Outros estudos em 
camundongos demonstram que antígenos paternos podem ser encontrados no 
sêmen. Sendo assim, a apresentação de antígenos fetais para células T 
maternas pode começar durante a relação sexual entre os progenitores. 
Recentemente, um estudo demonstrou que durante a gravidez humana com 
um feto do sexo masculino pode-se encontrar células TCD8+ específicas para 
H-Y no sangue materno. Evidências epidemiológicas sugerem que o 
reconhecimento de mHAgs fetais pode estar relacionado ao aborto recorrente 
secundário, principalmente se no primeiro aborto o feto for do sexo masculino 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
● O Sinciciotrofoblasto 
Forma uma camada contínua em torno das vilosidades coriônicas da placenta 
humana, e representa uma grande área de tecido fetal em contato com o 
sangue materno. As células do sinciciotrofoblasto não expressam 
moléculas de HLA e são responsáveis tanto pela nutrição do embrião, 
quanto pela produção de HCG e progesterona. Anticorpos maternos ligam-se 
às moléculas de HLA paternas presentes nos tecidos embrionários, 
funcionando como proteção à resposta citotóxica materna contra o embrião. 
Estes anticorpos não ativam o complemento localmente e por isso não 
desencadeiam uma resposta imune efetiva para a eliminação dos antígenos. 
Isto ocorre, pois há uma glicosilação de uma das regiões Fab da molécula do 
anticorpo IgG, resultando em conformação assimétrica. Acredita-se que a 
finalidade destes anticorpos seja recobrir a interface maternofetal via HLA-G e 
com isso bloquear a citotoxicidade local. Anticorpos anti-HLA classe I, classe II 
e anti-HLA-G podem ser identificados com maior frequência em multíparas. 
Existem evidências de que estes anticorpos favoreçam a gestação, protegendo 
as células fetais da ação de células citotóxicas maternas. Desta forma, as 
moléculas HLA-G atuam como o estímulo paterno para a produção de 
anticorpos bloqueadores que protegerão o embrião e permitirão o 
desenvolvimento dos tecidos placentários. 
● Anticorpos e Perda Gestacional 
Uma das complicações mais frequentes da gestação, e ocorre principalmente 
durante o primeiro trimestre. Dentre as diversas causas da perda gestacional 
está a produção de auto anticorpos, produzidos sumariamente por uma falha 
na tolerância imunológica aos antígenos próprios (principalmente maternos), 
alterando a relação materno-fetal. Os principais anticorpos relacionados à 
perda gestacional são os anticorpos antifosfolípides, presentes em cerca de 
10% das mulheres com perda fetal de repetição. A síndrome de anticorpos 
antifosfolípides (SAF) se caracteriza pela presença de auto anticorpos que 
reagem contra fosfolipídios de membrana carregados negativamente, 
levando a episódios de anemia hemolítica, tromboses arteriais e venosas, e 
trombocitopenia. Os principais anticorpos antifosfolípides são o anticoagulante 
lúpico (LAC) e o anticorpo anticardiolipina (ACA). A ação desses anticorpos se 
dá contra antígenos endoteliais, podendo levar à vasculite decidual. Esta 
vasculite, associada ao mecanismo de hipercoagulabilidade promovido pelos 
anticorpos antifosfolípides, pode desencadear alterações na vascularização 
para placenta e feto . Existem ainda outros anticorpos dirigidos contra a 
fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, 
fosfatidilcolina e ácido fosfórico, porém a frequência com que ocorrem é 
bastante inferior. Há também a produção de anticorpos antiespermatozoides 
(AAE), que podem influenciar no desenvolvimento dos gametas e na 
fertilização. O aparecimento destes anticorpos aparenta estar associado à 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
diminuição de fertilidade em ambos os sexos, pois há indicações de que estes 
anticorpos afetem a maturação do espermatozoide e a qualidade do sêmen. 
●TGF-ß 
Representa uma superfamília de proteínas envolvidas no controle da 
proliferação e diferenciação celular, imunorregulação, angiogênese e 
regulação da matriz extracelular, além de possuir a capacidade de induzir 
apoptose em diversos tipos de células. Em mamíferos há a presença de três 
membros da superfamília do TGF- ß: TGF-ß1, TGF-ß2 e TGF-ß3. Quando 
produzida pelas células NK, o TGF-ß inibe a proliferação e diferenciação 
do trofoblasto. Esta citocina também é produzida por macrófagos, juntamente 
com TNF-α e fatores estimuladores de colônia, constituindo importante papel 
na invasão do trofoblasto e implantação, e consequente sucesso da gravidez. 
O papel de regulador negativo do TGF-ß é importante na gestação, uma vez 
que contribui com efeitos imunossupressores na mãe, auxiliando na não 
rejeição do feto. Durante a gestação o TGF-ß atua inibindo a proliferação e 
diferenciação de linfócitos e controlando a ativação de outros leucócitos. 
 MECANISMOS QUE FAZEM ADEQUAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE DO 
RECÉM NASCIDO – desenvolvimento da microbiota e relação com o canal do 
parto 
A pele do RN : É importantes para conferir proteção contra micro-organismos 
na fase inicial de transição do ambiente intrauterino para o meio externo, 
período no qual ocorre a colonização pela microbiota normal. A pele neonatal é 
frágil e pequenas lesões podem afetar sua integridade, tornando-se acessível à 
invasão por microrganismos. No caso de fetos e recém-nascidos pré-termo, a 
pele apresenta maior imaturidade quando comparada aos recém-nascidos 
a termo. Além disso, tem permeabilidade aumentada causada, em parte, 
pela produção de ácidos graxos livres e pelo pH alcalino. Desta forma, há risco 
aumentado de infecção devido à incapacidade da epiderme em realizar 
bloqueio adequado de micro-organismos. O completo desenvolvimento 
funcional da pele ocorre apenas 2 a 3 semanasapós o parto. 
O verniz caseoso presente ao nascimento é secretado pelas glândulas 
sebáceas fetais e tem atividade microbicida e neutralizante de toxinas 
bacterianas. Esta atividade é devido a proteínas e peptídeos antimicrobianos, 
os quais têm expressão aumentada no recém-nascido quando se compara às 
crianças maiores e aos adultos. 
Contato com o Canal Vaginal e o Meio Externo : A colonização do trato 
gastrintestinal ocorre imediatamente após o parto e atua no 
desenvolvimento de tolerância e homeostase imunológicas necessárias 
para as interações comensais com a microbiota saprófita. A tolerância aos 
antígenos alimentares é um processo ativo que se inicia na vida 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
intrauterina e continua após o nascimento, especialmente nos dois primeiros 
anos de vida. A mucosa intestinal é caracterizada por um constante equilíbrio 
entre ativação e supressão da resposta imune. Estudos indicam que as 
células epiteliais desempenham um papel importante na resposta imune 
das mucosas, através da produção de citocinas, fatores de crescimento e 
proteínas de membrana que propiciam interação e ativação das células 
dendríticas. O sistema imune inato é a maneira imediata de defesa pulmonar. 
Durante a gestação, o ambiente uterino é estéril e o recém-nascido passa 
a ser colonizado ainda no canal vaginal materno, durante o parto normal. 
Crianças nascidas de parto cesáreo passam a ser colonizadas logo após 
o nascimento, por microrganismos maternos, do ambiente local e da 
equipe médica que o manipula. Recentemente foi publicado um estudo com 
evidências de colonização intrauterina por bactérias simbiontes da microbiota 
materna, porém, ainda não há dados que expliquem o mecanismo de 
translocação destas bactérias para o útero materno, nem a passagem dos 
mesmos pela barreira placentária. 
Com poucos dias de vida, o recém-nascido já se encontra totalmente 
colonizado, porém, o tempo que a microbiota residente leva para se 
estabelecer pode variar, levando até dois anos para se estabilizar, como é o 
caso da microbiota intestinal. 
A evolução da instalação da microbiota ainda não é totalmente conhecida, 
porém, sabe-se que alguns fatores são fundamentais na primeira infância 
da criança, como por exemplo, condições socioeconômicas, sanitárias, 
alimentares interferência medicamentosa. Algumas diferenças são observadas 
na composição e no processo de colonização da microbiota dependendo do 
tipo de parto. A microbiota da criança que nasce por parto vaginal é derivada 
inicialmente da microbiota fecal materna que contamina o canal de parto. 
Mais tarde a criança adquire bactérias presentes nos alimentos e no meio 
ambiente. Na criança que nasce por meio de parto cesáreo, não há 
participação da microbiota fecal materna, e o estabelecimento da microbiota 
intestinal normal é mais tardio. 
As crianças amamentadas com leite materno têm mais bifidobactérias 
e estafilococos na microbiota intestinal, em relação às que tomam 
mamadeira que têm maior número de enterococos e clostrídeos. O leite 
materno favorece o crescimento de alguns grupos bacterianos de importância 
para a saúde do hospedeiro como as bifidobacterias cujo crescimento é 
favorecido pelos fatores bifidi. A baixa capacidade tamponante do leite 
humano permite também uma melhor atuação das bactérias produtoras de 
ácido lático pela redução do valor do pH intestinal desfavorável ao 
crescimento de vários microrganismos patogênicos. As crianças 
amamentadas ao seio, quando comparadas com as alimentadas 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
artificialmente, são menos colonizadas por enterobactérias,como E. coli e 
Klebsiella, sendo ainda menor o número de sorotipos de E. coli 
enteropatogênicos. Quando o desmame inicia, as crianças são expostas, 
pela primeira vez, a muitos carboidratos, diferentes e complexos. 
Uma quantidade significativa destes carboidratos vai escapar da digestão no 
intestino delgado e chegar ao cólon, assim como toda fonte de fibra dietética. 
Sabe-se que esses produtos servem de substratos alimentares para as 
bactérias colônicas e, possivelmente, influenciariam a composição da 
microbiota intestinal das crianças neste período de vida. 
Segundo estudos experimentais, o impacto da introdução de alimentos 
não lácteos, provavelmente persistirá até a vida adulta.O uso de antibiótico 
pode afetar o padrão de colonização do TGI na criança. Os agentes 
antimicrobianos têm efeitosespecíficos em componentes individuais da 
microbiota ao invés de uma supressão geral e não específica e o perfil 
microbiano resultante influencia a população que emerge após a parada 
do tratamento. 
Amamentação:O leite da mãe é o alimento perfeito para o recém-nascido, 
através deste o bebê recebe imunoglobulinas: IgA principalmente, G, M, D, E, 
Linfócitos (B e T), macrófagos, neutrófilos, ácidos graxos essenciais, fator 
bifidus, interferon gama e lactoferina, entre outros. 
O primeiro leite (colostro) que o recém-nascido recebe, é uma vacina natural 
para o bebê, neste são encontrados inúmeros fatores imunológicos que irão 
conferir uma imunidade passiva e estimular o desenvolvimento do sistema 
imune. A IgA transferida pelo colostro tem a função de bloquear a adesão de 
agentes patogênicos no intestino, impede que estes colonizem as paredes 
intestinais e facilita a fagocitose através de macrófagos ou linfócitos B e T. 
As células de defesa desenvolvem-se nos órgãos linfóides primários (timo e 
medula óssea). O linfócito B é a célula em maior quantidade e é a responsável 
pela produção dos anticorpos específicos contra cada tipo de agente 
conferindo imunidade adaptativa. Nos três primeiros dias de vida do neonato 
o colostro ingerido contendo IgA efetuará proteção contra Escherichia 
coli, Salmonella sp, Vibrio cholarae, Haemophilus influenzae, 
Streptococus pneumoniae, rotavirus, protegendo também contra 
possíveis doenças alérgicas nos primeiros anos de vida da criança. Os 
linfócitos T efetuam a defesa celular eliminando células infectadas e participam 
de outros tipos de defesa emitindo mensagens químicas. A enzima lisozima, 
presente no leite materno, tem as funções bactericida e de degradar parede 
de bactérias gram-positivas, funcionando como um eficiente auxiliar do 
sistema imune do neonato. 
Mód. Imunologia – Anne Caroline Maltez 
 
No leite humano é encontrada uma glicoproteína denominada lactoferrina, que 
tem por função eliminar bactérias, combater vírus e desencadear ação 
antiinflamatória. E, além disso, ela torna o ferro indisponível para os micro-
organismos que necessitam dele para sua proliferação. O fator bifidus 
também presente no leite humano, é um oligossacarídeo que permite o 
crescimento de Lactobacilos bifudus, uma bactéria que não prejudica o 
bebê, pois faz parte da flora intestinal normal. Este lactobacilo tem por função 
limitar o crescimento de flora patogênica no intestino do neonato. 
Outras substâncias encontradas no leite humano são o cortisol, insulina, 
tiroxina e prolactina, são hormônios que estimulam a maturação e a 
proliferação das células epiteliais e o desenvolvimento do trato digestivo 
do recém-nascido. Também o interferon gama produzido pelos linfócitos são 
importantes potencializadores da ação antimicrobiana das células de 
defesa. Estão presentes também outros componentes como caseína, 
caseomorfinas, lipídeos e ácidos graxos essenciais, todos possuem 
função antimicrobiana, somados à carboidratos, vitaminas e minerais 
formam um composto perfeito, o leite, com função de nutrição e proteção 
imunológica imediata.