AINEs

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AINEs
Inflamação 
Resposta do organismo à lesões teciduais provocadas por diferentes estímulos agressores e tem como função remover os agentes agressores e promover o reparo tecidual.
Reparo tecidual – inflamação aguda (lesão tecidual) – inflamação crônica – doenças cardiovasculares, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais, esclerose múltipla, Alzheimer, asma, câncer 
Sinais clássicos da inflamação
Visão geral da formação do ácido araquidônico e dos eicosanoides
Ácido linoleico (obtido pela dieta) → Ácido araquidônico (ácido cis-,cis-,cis-,cis - 5,8,11,14-eicosatetraenóico) → No interior da célula é esterificado nos fosfolipídios de membrana → Liberado dos fosfolipídios pela fosfolipase A2 (PLA2) → Ação de enzimas sobre o ácido araquidônico → Formação dos eicosanoides
Cascata do ácido araquidônico
A FLA2 atua sobre os fosfolipídios de membrana liberando ácido araquidônico, que é utilizado como substrato para algumas vias (COX e LIPOX)
A enzima envolvida é que determina a classe específica de eicosanoides locais produzidos
Cicloxigenases (COX) 
➢Cox-1 (constitutiva) • Produção basal de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. 
➢Cox-2 (Induzida) • SNC e rim: constitutiva • Induzida nas células inflamatórias • Predomina durante inflamação crônica
Classes e agentes farmacológicos 
AINEs – Anti-inflamatórios não esteroides • Inibidores não seletivos • Inibidores seletivos da COX-2 
Corticoides - Anti-inflamatórios esteroides • Cortisol e análogos de glicocorticoides
Inibidores não seletivos tradicionais | AINEs
Anti-inflamatória, analgésica, antipirética - propriedades combinadas. 
Limitam a extensão da inflamação, febre e dor.
Apesar dos benefícios dos AINE atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente, mas não revertem necessariamente nem produzem resolução do processo inflamatório.
Ação analgésica – eficazes em: - Dor de dente, Dismenorreia primária, Dor artrítica, Dor pós-operatória, Enxaqueca (+ triptanas)
Considerações: 
· Eficazes contra dor de baixa a moderada intensidade.
· Particulamente eficazes quando a inflamação causa sensibilização central e/ou periférica.
· Ação analgésica muito menos eficaz do que os opioides. 
· Não possuem eficácia na dor neuropática.
Mecanismo de ação antipirético
A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada com sua capacidade de reduzir os níveis de PGE2, particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo
Inflamação, lesão tecidual → citocinas inflamatórias IL-I, IL-8 → aumentam a síntese de PGE2 no hipotálamo → via receptor hipotalâmico aumentam os níveis de cAMP → estimula o hipotálamo a aumentar a temperatura corpórea 
Classificação dos AINEs: A: semelhança química B: seletividade de COX C: meia-vida
Inibidores não seletivos da COX 
AAS 
Absorção por via oral 
· Estomago e intestino delgado 
· Níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
Fatores que influenciam a absorção 
· Alimentos, tempo de esvaziamento gástrico 
Produz efeito farmacológico predominantemente através da inibição da síntese de prostaglandinas e, em menor grau, da síntese de tromboxanos.
A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflmatorias não esteroides ligam-se de forma não covalente à enzima 
Derivados da pirazolona: dipirona 
A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirina (4-MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA). 
Os efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados em 30 a 60 minutos após a administração e geralmente duram cerca de 4 horas 
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, agranulocitose, fenômenos hemorrágicos
Para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofeno)
Efeito anti-inflamatório: fraco ou insignificante
Às vezes, é classificado com os AINE, apesar de não ser tecnicamente um deles
Parecetamol 
· Menor grau de ligação as proteínas plasmáticas 
· Não altera tempo de sangramento; menor potência anti-inflamatoria 
· Insuficiência hepática 
Oxicans (Piroxicam e Meloxicam) 
Analgésico, antipirético e anti-inflamatório. 
Artrite reumatoide e osteoartrite. 
Maior seletividade para COX-2: menos efeitos GI. 
Contraindicações: pacientes hipertensos e ICC (efeito pró-trombótico: estimulam a agregação plaquetária)
Nimesulida 
• É um composto da sulfonamida; • Inibidor seletivo da Cox2 similar à do celecoxibe. • Efeitos adicionais: •Inibe a ativação dos neutrófilos. • Diminuição da produção de citocinas. • Reações adversas: • Baixa incidência de reações adversas, especialmente no TGI;
Derivados de ácidos propiônicos 
Analgésico, antipirético, antinflamatorio;
Alivio de dor e inflamação em artrite gotosa aguda 
Tratamento da dismenorréia primaria 
Derivados do ácido acético: diclofenaco 
Atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Comercializado como um sal de potássio (Diclofenaco sódio) ou como um sal de sódio (Diclofenaco Potássico)
A molécula ativa é o diclofenaco, sendo o sódio ou potássio apenas o sal ao qual ele está associado
Não apresentam diferenças farmacodinâmicas (mecanismo de ação), nem farmacocinéticas significantes. 
Ambos são administrados sob a mesma dose e absorvidos na forma ácida (diclofenaco). 
A molécula ativa é o diclofenaco, sendo o sódio ou potássio apenas o sal ao qual ele está associado.
Efeitos colaterais: ulceração gástrica, bloqueio da agregação plaquetária, inibição da função renal, reações de hipersensibilidade (alergias), toxidade hepática 
Ácido gástrico tem papel central no dano gastrointestinal associado ao AINE 
AINEs podem causar injúria gastrointestinal – Dano provocado por AINE na mucosa gástrica. Eletromicrografia da mucosa normal (esquerda) e mucosa gástrica 16 minutos depois da administração de Aspirina 
Classificação 
COXIBs – foram produzidos afim de solucionar os efeitos adversos dos AINEs.
Possuem seletivamente 100 vezes maior para a COX-2 do que para a COX-1
Seletivos para Cox 2
· Celecoxibe 
· Rofecoxibe Valdecoxibe
· Nimesulida 
· Meloxican
• Os primeiros aprovados pelo FDA: Celecoxibe, Rofecoxibe e Valdecoxibe 
• Mostraram-se capazes de: Aliviar a dor após extração dentária; Fornecer o alívio da inflamação na osteoartrite e da artrite reumatóide. 
Grau relativo de seletividade para inibição da COX-2: Lumiracoxibe = Etoricoxibe > Valdecoxibe = Rofecoxibe >> Celecoxibe.
Indicações: dor aguda, dor crônica, osteoartrite, disminorreia primaria 
Risco cardiovascular para pacientes que fazem uso de AINEs seletivos COX-2 por um ano ou mais
COX-2: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, inibição da proliferação do músculo liso vascular 
COX-1: proteção da mucosa gástrica, efeitos vaso oclusivos, agregação plaquetária, vasoconstrição 
VIOXX- Ensaios clínicos revelaram aumento da incidência do infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral; 
Valdecoxibe também foi retirado do mercado