CICLO CELULAR, RECPLICAÇÃO DO DNA

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Intermediária – Problema 1 Módulo Proliferação Hyana M. 
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Ciclo celular 
 CICLO CELULAR: É uma sequencia ordenada de eventos pelos quais uma célula 
somática duplica seus conteúdos e se divide em duas, e essa duplicação significa duplicar 
todo material citoplasmático, além também do material genético. 
 A função básica do ciclo celular é duplicar a imensa quantidade de DNA nos 
cromossomos e, então, segregar (separar) as copias em duas células-filhas 
geneticamente idênticas. E esses dois processos definem as 2 fases principais do ciclo 
celular. 
 
 A duplicação dos cromossomos ocorre durante a fase S (S de síntese de DNA), que 
requer 10 a 12 horas e ocupa cerca da metade do tempo do ciclo celular. Após a fase S, a 
segregação dos cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M (M de mitose), que 
requer menos tempo, cerca de 1 hora. 
 A fase M compreende 2 eventos principais: 
1. Mitose: Divisão nuclear (cromossômica), no qual os cromossomos copiados 
são distribuídos em um par de núcleos-filhos, 
2. Cinocitose: Divisão citoplasmática, quando a própria célula se divide em duas. 
 
 
 
 Entre a fase S e a fase 
M, vamos ter dois intervalos 
(G1 e G2) 
 
 As fases G1, S, G2, são 
em conjunto chamadas de 
interfase. 
 As duas fases de intervalo são mais do que um simples retardo de tempo que garante o crescimento celular. Elas 
também dão tempo para que a célula monitore o ambiente interno e externo (ambiente onde tenha um rico 
substrato hídrico e orgânico) a fim de se assegurar de que as condições são adequadas e os preparativos estajam 
completos antes que a célula se comprometa com as principais transformações da fase S e da Mitose. 
 Se o ambiente é favorável, a célula entra no clico celular e pode prosseguir ate a FASE S e ai então executar a 
duplicação do seu material genético. 
 Depois de passar pela FASE S, temos um segundo meio de verificação, que ocorre no G2, e ai a pergunta seria 
“todo DNA esta replicado?”, e essa verificação é importante, porque se por ventura um único cromossomo não 
tiver duplicado, a célula identifica essa ausência de duplicação e tenta consertar o processo para evitar entrar na 
FASE M e na hora de fazer a segregação desse cromossomo, da origem a células que tenham números 
cromossômicos diferentes. 
 E em G2 também, há a verificação do ambiente, se ele esta favorável, porque depois que inicia a FASE M, a célula 
não interrompe esse processo. 
 Nesse momento a célula esta apta para entrar no processo de mitose. 
 Começada a FASE M, todos os eventos são desencadeados. 
 Existem também um ponto de checagem entre metáfase e a anáfase, e a verificação é se todos os cromossomos 
estão ligados ao fuso, porque se não estiver todos ligados, a célula precisa corrigir esse problema, para seguir uma 
segregação correta. 
 
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 FASE M: - MITOSE 
1. Profase: que é o condensamento dos cromossomos 
2. Prometáfase: desintegração do envelope nuclear e ligação dos microtubulos do fuso ao 
cinetócoro dos cromossomos 
3. Metáfase: nela os cromossomos vão ser alinhados no centro da célula ou no polo 
equatorial 
4. Transição entre metáfase e anáfase, onde há um ponto checagem PARA SABER SE TUDO 
ESTA BEM (verificação é se todos os cromossomos estão ligados ao fuso) 
5. Anáfase: separação das cromátides irmãs, ou seja, metade dos cromossomos vai para um lado e outra metade 
para outro 
6. Telófase: formação dos dois núcleos e há também a formação dos anéis contrátil – que da inicio da citocinese, 
que é a separação do citoplasma 
 CITOCINESE: transcorre durante a telófase e finaliza a FASE M. A citocinese é onde a célula mãe se transforma em 
duas células filhas, ou seja, citoplasma é dividido em 2 e da origem a 2 celulas filhas através da ação de 
estrangulamento do anel contrátil. 
CONTROLE DO CICLO CELULAR: 
 O sistema de controle do ciclo celular consiste em uma rede complexa de proteínas reguladoras, que garante que 
os eventos do ciclo celular ocorram em uma sequência determinada e que cada processo tenha sido completado 
antes que o próximo inicie. 
 O sistema de controle do ciclo celular controla a progressão do ciclo celular em 3 prinicipais pontos de transição 
reguladora: 
1. O primeiro é o inicio (ou ponto de restrição) no final de G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclo 
celular e á duplicação dos cromossomos. 
2. O segundo é a transição de G2/FASE M, onde o sistema de controle dispara um evento mitótico precoce que leva 
ao alinhamento de cromossomos no eixo mitótico na metáfase. 
3. O terceiro entre a metáfase e a anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmas, 
levando à conclusão da mitose e da citocitose. 
 Se detecta problemas fora da célula ou dentro dela, o sistema de controle impede a progressão atrás de cada uma 
dessas transições. 
PROTEÍNAS – CINASE DEPENDENTES DE 
CICLINAS (CDKs): 
 As proteínas-cinase dependentes de ciclinas (Cdks) são 
componentes centrais do sistema de controle do ciclo 
celular. 
 Apesar de estarem presentes nas células em 
proliferação durante todo o ciclo celular, essas 
proteínas são ativadas apenas em determinados 
momentos no ciclo, depois do qual elas são 
rapidamente desativadas de novo. 
 As CDKs tem sua atividade regulada pela falta de ciclina, 
e as ciclinas são sintetizadas na medica que o ciclo 
celular eveloiu, ou seja, a medida que a ciclina surge no sistema, ela se liga a CDK, ativa a CDK e a CDK por sua vez 
consegue orquestrar o inicio, o meio ou o fim do ciclo celular. 
 Existem 4 classes de ciclinas, cada uma definida 
pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às 
Cdks e em que atuam: 
1. G1/S-ciclinas: Ativam as Cdks no final de G1, 
formando o complexo G1/S-Cdk, e com isso, 
ajudam a desencadear a progressão ao Início, 
monitorando a entrada no ciclo celular. Seus 
níveis diminuem na fase S. 
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2. S-ciclinas: Se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos, 
formando o complexo S-Cdk. Seus níveis permanecem elevados até a mitose, e elas contribuem ao controle de 
alguns eventos mitóticos iniciais. 
3. M-ciclinas: Ativam as Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M, por meio do complexo M-Cdk. 
Os níveis de M-ciclinas diminuem na metade da mitose. 
4. G1-ciclinas: na maioria das células, elas ajudam a regulam as atividades das G1/S-ciclinas. 
 
 No final do processo, todas as ciclinas ficam em níveis basais, não tem atividade das CDKs e as células filhas 
entram em G1 
 Ou a célula consegue corrigir o erro onde eventualmente teve o problema e seguir o ciclo, ou ela vai sofrer 
apoptose, para com isso evitar o surgimento de células defeituosas. 
CITOCINESE: 
 A etapa final do ciclo celular é a citocinese, a divisão do citoplasma. 
 Em muitas células, a citocitese segue cada mitose, embora algumas delas, alguns 
hepatócitos de mamíferos e células musculares cardíacas, entram em mitose sem 
citocitese, e dessa forma adquirem múltiplos núcleos. 
 A cintocitese começa na anáfase e termina um pouco depois da conclusão da mitose na telófase. A primeira 
mudança visível da citocitese é o aparecimento repentino de uma reentrância, ou suco de clivagem, na 
supercifie celular. Esse sulco rapidamente se torna mais profundo e se espalha ao redor da célula, ate dividir 
completamente a célula em 2. E para explicar o processo posterior, temos na anáfase a formação do anel contrátil 
(formado por filamentos de actina e miosina), que se forma abaixo da membranaplasmática. 
 A clivagem avança a partir de contrações dos filamentos de actina e miosina, puxando a 
membrana plasmática para dentro e, finalmente, separando a célula pela metade. A ponte 
entre as duas células-filhas é, então, rompida, e a membrana plasmática é reconstituída. 
 Ou seja, o anel contrátil é inteiramente desfeito quando a clivagem termina, uma vez que a 
membrana plasmaticas do sulco de clivagem se estreita para formar o corpo mediano. 
 Após as celulas filhas se separarem completamente, alguns dos componentes do corpo mediano residual 
geralmente permanecem do lado interno da membrana plasmatica de cada célula, onde podem servir de ponto 
de referencia no cortex e ajudar a orientar o fuso na divisão celular subsequente. 
PLANO DE DIVISÃO DA CÉLULA: 
 O problema central da citocinese é como garantir que a divisão ocorra na hora certa e no lugar certo. A citocinese 
deve ocorrer somente após os 2 conjuntos de cromossomos terem sifo totalmente segregados (separados) um do 
outro, e o sitio de divisão deve ser posicioando entre os dois conjuntos de cromossomos-filhos, assegurando 
assim que cada célula receba um conjunto completo. 
 A escolha domomento e o posicionamento correto da citocitese em celulas animais ocorrem por meio de 
mecanismos que dependem do fuso mitotico. --- O fuso mitotico é um arranjo bipolar de microtubulos, que 
separa as cromatides-irmas na anafase, segregando, os dois conjuntos de cromossomos a extremidades opostas 
da célula, onde eles são empactodados em dois núcleos-filhos. 
 Durante a anafase, o fuso gera sinais que iniciam a formação do sulco em uma posição a meio caminho entre os 
polos do fuso (ficam no centro da celula), assegurando que a divisão ocorra entre os dois conjuntos de 
cromossomos separados. 
 A citocinese tambem ocorre na hora correta, porque a desfoforilação de substratos das CDKs, que depende da 
degradação de ciclinas na metafase e na anáfase vai iniciar a citocinese. 
estrutura do cromossomos 
OS NUCLEOSSOMOS SAO AS UNIDADES BASICAS DA ESTRUTURA DO CROMOSSOMO EUCARIÓTICO: 
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 As proteínas que se ligam ao DNA para formar os cromossomos eucarióticos são tradicionalmente divididas em 
duas classes gerais: 
1. as histonas 2. as proteínas cromossômicas não histonas. 
 As histonas estão presentes em enormes quantidades (mais de 60 milhões de moléculas de diferentes tipos em 
cada célula), e sua massa total nos cromossomos é quase igual à do próprio DNA. 
 O complexo das duas classes de proteínas com o DNA nuclear é denominado cromatina. 
 As histonas são responsáveis pelo primeiro nível fundamental de compactação à cromatina, o nucleossomo, o 
qual foi descoberto em 1974. 
 Quando o núcleo em interfase é quebrado com cuidado e seu conteúdo 
examinado sob microscópio eletrônico, a maioria da cromatina está na 
forma de fibra com um diâmetro de cerca de 30 nm. Se essa cromatina 
é sujeita a tratamentos que a descompacte parcialmente, ela então 
pode ser vista ao microscópio eletrônico como um “colar de contas”. O 
cordão é o DNA, e as pérolas são as partículas do cerne do nucleossomo 
que consiste no DNA enrolado em um núcleo de proteínas formado 
pelas histonas. 
 
 A estrutura da partícula central do nucleossomo foi determinada após o primeiro 
isolamento do nucleossomo da cromatina descompactada pela digestão com 
determinadas enzimas (denominadas nucleases) que quebram o DNA cortando- o 
entre os nucleotídeos. 
 Após a digestão por um curto período de tempo, o DNA exposto entre as partículas do 
cerne do nucleossomo, o DNA de ligação, é degradado. Uma partícula do cerne do 
nucleossomo consiste em um complexo de oito proteínas histonas – duas moléculas 
de cada histona H2A, H2B, H3 e H4 – e uma fita dupla de DNA com cerca de 147 pares 
de nucleotídeos que circundam esse octâmero de histona. 
 Todas as quatro histonas que formam o cerne do nucleossomo são proteínas 
relativamente pequenas com uma alta proporção de aminoácidos positivamente 
carregados (lisina e arginina). As cargas positivas auxiliam as histonas a ligarem-se 
fortemente ao esqueleto de fosfato e açúcares negativamente carregados do DNA. 
Essas numerosas interações explicam em parte por que o DNA de 
 praticamente qualquer sequência pode ligar-se ao cerne de histonas. 
 
OBS: Em um tubo de ensaio, a partícula do cerne do nucleossomo pode ser liberada da 
cromatina pela digestão do DNA de ligação com uma nuclease, uma enzima que quebra o 
DNA. Após a dissociação dos nucleossomos isolados em seu cerne de proteínas e DNA, 
pode-se determinar o tamanho do DNA que estava ao redor do cerne. Sua extensão de 
147 pares de nucleotídeos é suficiente para enrolar o cerne de histonas por duas vezes. 
 
replicação de dna 
 O processo biológico fundamental da reprodução requer a transmissão fie da informação genética dos pais para 
os filhos. Portanto, a replicação acurada do DNA genômico é essencial para a existência de todas as células e 
organismos. A cada vez que uma célula se divide, todo o seu genoma deve ser duplicado, sendo necessária uma 
complexa maquinaria enzimática para copiar as grandes moléculas de DNA que constituem os cromos somos 
procarióticos e eucarióticos. 
PRINCÍPIOS DA REPLICAÇÃO DO DNA: 
 A replicação do DNA é um processo semiconservativo no qual cada fita parental serve como molde para a síntese 
de uma nova fita-filha. 
 Para tal, ocorre a separação das fitas da dupla hélice de DNA com a quebra das ligações de hidrogênio entre as 
bases nitrogenadas, e então cada fita atuará como molde para a produção de uma nova fita. Assim, cada nova 
molécula de DNA é uma cópia perfeita de uma molécula preexistente. Ocorre durante a fase S da interfase e a 
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enzima central envolvida é a DNA polimerase, que catalisa a junção de desoxirribonucleosídeos 5’-trifosfatados 
(dNTPs) para formar a cadeia crescente de DNA. 
 Proteínas adicionais e sequências específicas de DNA são necessárias para iniciar a replicação e copiar as 
extremidades dos cromossomos eucarióticas. 
 A replicação correta da dupla hélice original do DNA é assegurada pelo pareamento adequado das bases 
nitrogenadas, isto é, cada timina é pareada com uma adenina e cada guanina está associada a uma citosina. Erros 
nesse pareamento podem (ou não) gerar mutações. 
 A replicação do DNA é um processo bastante complexo tendo em vista que envolve a duplicação de bilhões de 
pares de nucleotídeos cada vez que a célula se divide. O processos de cópia deve ocorrer com alta velocidade e 
precisão, isto é, com o mínimo de erros possível. Esse feito é realizado por um grupo de proteínas que formam 
uma máquina de replicações. 
SISTEMA DE REPARO DE PAREAMENTO INCORRETO: 
 O sistema de reparo de pareamento incorreto decteta o potencial de distorção na hélice de DNA que resulta da 
interação incorreta entre bases não complementares. 
 Se o sistema de correção simplesmente reconhecesse um malpareamento no DNA recém-sintetizado e corrigisse 
de forma aleatória qualquer um dos dois nucleotídeos, o sistema “corrigiria” erroneamente o molde original da 
metade dos casos e, portanto, não reduziria a taxa total de erros. Para ser eficiente, esse sistema deve ser capaz 
de diferenciar e remover o nucleotídeo incorreto apenas na fita recém-sintetizada, onde o erro ocorreu. 
 Nas células eucariontes, a fita retardada de DNA recém-sintetizada contém quebras temporárias (antes de serem 
unidas pela DNA-ligase), e essas quebras (também chamadas quebras de fita-simples) fornecem o sinal que 
direciona o sistema de correção de mau pareamento à fita correta. Essa estratégia requer que as fitas de DNA 
recém-sintetizadasna fita-líder também sejam transitoriamente clivadas; ainda não está claro como isso ocorre. 
 A importância da correção de pareamento incorreto em humanos é demonstrada em indivíduos que herdam uma 
cópia defeituosa de um gene de reparo (com uma cópia funcional do gene no outro cromossomo). Esses in-
divíduos apresentam uma predisposição significativa para certos tipos de câncer. Por exemplo, em um tipo de 
câncer de cólon, chamado de câncer de cólon hereditário sem polipose, mutações espontâneas no único gene 
funcional produzem clones de células somáticas que, devido à deficiência no sistema de reparo de pareamento 
incorreto, acumulam mutações rapidamente. 
DNA-TOPOISOMERASE: 
 O deslocamento da forquilha de replicação ao longo da fita dupla de DNA cria o chamado “problema do enro-
lamento”. As duas fitas parentais, que estão enroladas uma sobre a outra, devem ser desenroladas e separadas 
para ocorrer a replicação. Em princípio, esse desenrolamento pode ser obtido pela rotação acelerada de todo 
cromossomo à frente da forquilha em movimento; contudo, isso é muito desfavorável energeticamente (em 
especial em cromossomos longos) e, pelo contrário, o DNA à frente da forquilha de replicação torna-se 
supertorcido. Essa supertorção, por sua vez, é continuamente aliviada por proteínas conhecidas como DNA-
topoisomerases. 
 Uma DNA-topoisomerase pode ser entendida como uma nuclease reversível que se liga covalentemente a um 
fosfato da cadeia principal do DNA, clivando uma ligação fosfodiéster na fita de DNA. Essa reação é reversível, e a 
ligação fosfodiéster é regenerada quando a proteína é liberada. 
 Existem dois tipos de topoisomerases: 
1. as topoisomerases I quebram somente uma das fitas do DNA 
2. topoisomerases II introduzem quebras simultâneas em ambas as fitas. 
 a topoisomerase II, forma uma ligação covalente com ambas as fitas da hélice de DNA ao mesmo tempo, 
formando uma quebra de fita dupla temporária na hélice. Essas enzimas são ativadas em sítios nos 
cromossomos onde duas duplas hélices foram cruzadas uma sobre a outra como as produzidas por 
superespirais à frente de uma forquilha de replicação. 
 
OBS:As topoisomerases atuam quebrando ligações fosfodiéster entre nucleotídeos para desenrolar as fitas em duplas 
hélices e depois reconstituem as ligações. Dessa maneira, a tensão criada na molécula com a ampliação das forquilhas 
é reduzida, evitando um possível rompimento da molécula. 
ALBERTS, Bruce. Organização Interna Da Célula. Ciclo celular. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.