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1. Sistema nervosoFarmacologia do sistema nervoso periferico · O sistema nervoso é dividido em duas regiões anatômicas: · SN Central: aqui temos o cérebro e a medula espinhal. · SN Periférico: aqui encontramos os neurônios que estão fora do SN Central e dentro dos neurônios temos os aferentes e eferentes. · Aferente: são os que chegam no SNC, portanto vem do tecido periférico para o SNC. · Eferente: são os que saem, portanto, o sinal sai do SNC e vai para os tecidos periféricos. 1.1 Divisão funcional do SN É dividido em somático e autônomo. · Sistema somático: é um controle voluntário de funções, como a contração dos músculos. Ele apresenta 1 neurônio. · Sistema autônomo: ele tem autonomia, é um controle involuntário, responsável por regular todas as funções vitais sem a participação consciente do cérebro. Ele apresenta 2 neurônios. Ex: digestão, débito cardíaco, fluxo sanguíneo, glândulas exócrinas. Dentro dele temos o sistema simpático e parassimpático. 1.2 Anatomia do SNA · Neurônios eferentes: · Neurônios Pré-ganglionar: o corpo celular está localizado no SNC. Está relacionado a medula e faz conexão sináptica nos gânglios. · Neurônios Pós-ganglionar: o corpo celular está localizado nos gânglios. E a conexão sináptica vai acontecer com os tecidos periféricos. · A região ganglionar que é a região dos gânglios, fica entre o axônio do neurônio pré-ganglionar com o corpo do neurônio pós-ganglionar. · Neurônios simpático e parassimpáticos: · Todos se originam do SNC. · Simpático (tbm chamado de adrenérgicos): se originam da região torácica e lombar; os neurônios pré são mais curtos e ramificados, onde 1 neurônios pré vai para vários neurônios pós; os neurônios pós são mais longos; seus gânglios vão estar numa região paralela a medula espinhal. · Parassimpáticos (tbm chamado de colinérgico): os neurônios pré saem do crânio e região sacral; os neurônios pré são longos e 1 neurônio pré vai para um neurônio pós (relação 1:1); os neurônios pós são menores; os gânglios estão próximos ou dentro dos órgãos efetores. · No simpático os neurônios pré-ganglionares acabam tendo uma ramificação que chega até a medula suprarrenal, sendo responsável principalmente pela liberação de norepinefrina e epinefrina e também o pós vai ter atividade em alguma glândulas sudoríparas. 1.3 Neurotransmissão · Tipos de neurotransmissores: os principais sinalizadores químicos são acetilcolina, norepinefrina e epinefrina. · Importante: epinefrina = adrenalina / norepinefrina = noradrenalina / epinefrina ≠ norepinefrina / adrenalina ≠ noradrenalina. · Acetilcolina: é um neurotransmissor liberada por um neurônio colinérgico e também participa da neurotransmissão para os órgãos efetores no sistema parassimpático, mas também pode estar presente para ativar alguns órgãos do sistema simpático além de atuar no sistema somático. · Norepinefrina e epinefrina: eles fazem parte do neurônio adrenérgico. Para ocorrer uma conexão precisa de sinapses e ocorrer através de neurotransmissores. O neurotransmissor presente no sistema parassimpático é a ACETILCOLINA, ou seja, ela vai ser liberada pelo primeiro neurônio (pré-ganglionar), nisso ela ativa o segundo neurônio (pós-ganglionar) e quando ativados continuam liberando ACETILCOLINA. Ela vai ser responsável por interagir com os receptores da musculatura cardíaca, lisa e glândulas de secreção gerando assim uma resposta fisiológica. No sistema simpático, o neurotransmissor liberado pelo pré-ganglionar é a ACETILCOLINA e no pós-ganglionar é liberado a NORADRENALINA. Lembrando: a acetilcolina vai ser liberada independentemente de qual sistema o neurônio pré-ganglionar pertence. · Os neurônios pré-ganglionares liberam Ach que interagem com receptores nicotínicos presentes nos pós-ganglionares. · Os neurônios pós-ganglionares do parassimpático libera Ach, ela vai interagir com receptores muscarínicos nos órgãos efetores. No simpático os neurônios pós-ganglionares liberam NE que vai interagir com receptores adrenérgicos (alfa e beta) nos órgãos efetores. 1.4 SN simpático Ele prepara o nosso organismo para luta e fuga · Quando ele está ativado vai liberar adrenalina e noradrenalina, nisso quando os neurotransmissores interagem com receptores adrenérgicos ocorre: · Nos olhos: ocorre a midríase (que seria a dilatação das pupilas) nisso acontece o relaxamento do musculo ciliar. · No coração: aumento da frequência cardíaca e tem elevação da pressão arterial, isso leva mais sangue para a musculatura esquelética. · Nos vasos: dilatação para elevar a pressão sanguínea e vaso constrição (na pele, mucosa, vísceras). · No pulmão: broncodilatação para ter mais energia e O2. · No fígado: produção de glicogênese. 1.5 SN parassimpático Ele faz parte do repouso e digestão · Quando ele está ativado vai liberar acetilcolina, nisso quando o neurotransmissor interagir com o receptor muscarínico ocorre: · Nos olhos: miose (constrição das pupilas) nisso acontece contração do musculo ciliar. · No coração: diminuição da frequência cardíaca e contratilidade. · No pulmão: broncoconstrição. · No trato gastrointestinal: aumento da motilidade e dilatação dos esfíncteres. Porque é o momento de digestão. 1.6 Transdução do sinal · Receptores ionotópicos: chamamos de receptores ligados ao canal iônico, nele encontramos os receptores nicotínicos, que são receptores de acetilcolina e a ligação com esse tipo de receptor é rápida e afeta diretamente a permeabilidade iônica. · Receptores metabotrópico: chamamos de receptores de membrana acoplados a proteína G. nele encontramos os receptores muscarínicos que são receptores de acetilcolina e também encontramos os receptores adrenérgicos que são receptores de epinefrina e norepinefrina. 1.7 Receptores Nicotínicos · Recebe esse nome por causa do descobrimento da nicotina. · Os canais iônicos são formados por 5 subunidades. · Além da acetilcolina também se liga a nicotina. · Apresenta baixa afinidade a muscarina · Estão presentes nos pós-ganglionares 1.8 Receptores muscarínicos · São receptores metabotrópicos · Se liga a acetilcolina e a muscarina · Apresenta baixa afinidade a nicotina · Temos 5 subclasse: M1, M2, M3, M4 e M5 M1, M2 e M3 são receptores funcionais, portanto apresentam mais funcionalidades. Os impares são acoplados a proteína Gq, então vão aumenta o IP3 e DAG, os pares são acoplados a proteína Gi, então vão diminuir o cAMP. 2. Fármacos colinérgicos, anticolinérgicos e bloqueadores da junção neuromuscular 2.1 Neurotransmissão nos neurônios colinérgicos: Temos 6 etapas sequenciais: 1) síntese da Ach 2) armazenamento 3) liberação 4) ligação da Ach 5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica 6) reciclagem de colina e acetato · Primeiro precisamos juntar dois compostos, a colina e acetil coenzima A, através de uma enzima chama colina acetiltransferase. Nisso a acetilcolina é produzida e armazenada em vesículas, quando ocorre uma ativação, essas vesículas são despolarizadas e elas liberam as acetilcolinas para as fendas. A acetilcolina se liga com os receptores que estão na fenda, podendo ser um receptor muscarínico ou um pré-sináptico, que no caso, bloqueia o receptor (feedback negativo). Nisso após ter ocorrido o efeito esperado, a acetilcolina é degrada por acetilcolinesterase formando acetato e colina. Por fim ocorre a reciclagem que é quando a colina é captada pelos neurônios e é reutilizada. 2.2 Fármacos parassimpatomiméticos · Eles limitam as substâncias que pertencem ao sistema parassimpáticos. · Aqui temos os antagonistas muscarínicos de ação direta e agonistas indiretas. · Acetilcolina: ela é um ligante endógeno dos receptores colinérgicos e não possui importância terapêutica. Suas ações: diminui a frequência cardíaca e DC, promove a vasodilatação, aumenta a secreções salivar, bronquial e intestinal, aumenta a motilidade intestinal e causa miose e urgência urinaria. · Agonistas muscarínicos de ação direta: temos o betanecol e carbacol, ambos são ésteres de colina; são mais resistentes que a acetilcolina; são hidrofílicos, então eles são poucosabsorvidos e mal distribuídos para o SNC (demora mais para chegar no SNC por ser hidrofílico); são mais resistentes a hidrólise pela acetilcolina. · Betanecol: são considerados agonista muscarínico, portanto apresenta afinidade com o receptor muscarínico, tem o mesmo efeito que a acetilcolina, é útil no tratamento de retenção urinaria não obstrutiva, pois provoca a micção estimulando o musculo da bexiga a contrair. Seus efeitos adversos: salivação, sudoração, rubor (vermelhidão no rosto), náusea, diminui a PA, provoca diarreia, dor abdominal (pq tem contração gastrointestinal) e broncoespasmos (pq tem bronconstrição). · Carbacol: são considerados agonistas muscarínico, mas também apresenta ação nicotínica; ele é útil para tratamento de glaucoma (lembrando glaucoma é aumento da pressão intraocular), pois ele diminui a pressão intraocular. Seus efeitos adveros: poucos quando usado localmente. · Pilocarpina: é considerado em alcaloide, utilizado para tratamento de glaucoma agudo emergencial, também trata xerostomia (boca seca). Seus efeitos adversos: salivação, sudoração e dificuldade de focalização visual. · Miose: é contração do musculo ciliar, ocorre quando há abertura da rede trabecular e escoamento do humor aquoso. · Agonistas indiretos: Não atuam diretamente e eles são inibidores de acetilcolinesterase, portanto não ocorre degradação da acetilcolina e assim aumenta a resposta por permanecer na fenda. · Fisostigmina: é um inibidor de acetilcolinesterase, é usado contra constipação intestinal e retenção urinaria (pois aqui a acetilcolina vai interagir mais com a musculatura). Efeitos adversos: diminui a FC e PA, altas dose pode causar convulsões e paralisia muscular. · Neostigmina e piridostigmina: são os inibidores mais populares, aqui a acetilcolina vai interagir com receptores nicotínicos na m. esquelética. Efeitos adversos: salivação, rubor, diminui a PA, náusea e dor abdominal. · Miastemia grave: é uma doença neuromuscular que causa fraqueza e fadiga anormalmente rápida dos músculos voluntários por um defeito na transmissão dos impulsos dos nervos para os músculos. Inibidores da acetilcolinesterase irreversível · Isofluorato: tem um efeito mais prolongado, é um inibidor irreversível da acetilcolinesterase e é usado como pomada oftálmica contra glaucoma. Efeitos adversos gerais dos fármacos colinérgicos· Emergência urinária · Náusea · Diarreia · Diaforese · Miose Propriedade farmacológica dos fármacos agonistas Colinérgicos · Olho: causa miose (contratação da pupila) pois a drenagem do humor aquoso, o que diminui a pressão ocular. Uso clínico: no tratamento de glaucoma usa o fármaco e ele contrai o musculo circular da íris melhorando assim a drenagem do humor aquoso e consequentemente diminui a pressão intra-ocular. · Trato urinário-uso clínico: é usado no tratamento de retenção urinaria, ele promove a contração do musculo detrusor e assim ocorre o relaxamento do esfíncter e aumenta a micção. Uso clínico: retenção urinária não obstrutiva. · Sistema digestório: ele estimula o músculo liso, aumentando a atividade peristáltica do TGI, podendo assim causar dor e cólica. Ele também estimula as glândulas gástricas, pancreáticas e intestinais, aumentado assim a secreção. Ele é contraindicado para pacientes com úlcera péptica. Uso clínico: tratamento de atonia do trato gastrointestinal. · Glândulas exócrinas: ela estimula as secreções e glândulas salivais. Uso clínico: tratamento da xerostomia. · Sistema respiratório: ele estimula a contração do músculo liso bronquial, causando a broncoconstrição. É contraindicado para pacientes asmáticos. · Sistema cardiovascular: ele provoca diminuição da frequência cardíaca, velocidade de condução e força de contração. Contraindicado para pacientes com doença coronariana. · Uso clínico dos colinérgicos: retenção urinária, atonia do TGI, xerostomia e glaucoma. Efeitos adversos: náusea vomito, diarreia, cólicas abdominais, aumento da salivação e da secreção gástrica, sudorese intensa, broncoconstrição, incontinência urinaria, rubor e bradicardia. Contraindicação: asma, insuficiência coroniana e úlcera ácido-péptica. Anticolinérgicos ou Antagonistas muscarínicos · Alcaloides naturais: bloqueia a ação da acetilcolina e a contração intestinal. Ex: atropina e escopolamina. · Derivados semissintéticos e sintéticos: são os ipratrópio e propantelina. · Mecanismo de ação: são antagonistas competitivos dos receptores muscarínicos. Eles se ligam aos receptores e previnem os efeitos da acetilcolina ou outros agonistas colinérgicos. · Propriedades farmacológicas – atropina: aqui os efeitos são contrários. · Olho: ocorre a midríase (dilatação da pupila), causando fotofobia, visão turva e inibição do reflexo pupilar à luz. · Cardiovascular: no coração ocorre taquicardia e nos vasos, bloqueia a vasodilatação induzida por agonistas muscarínicos. · Sistema respiratório: causa broncodilatação e redução das secreções. Porém tem efeito intenso em pacientes com patologias nas vias aéreas. · Sistema urinário: provoca retenção urinária. · Sistema gastrintestinal: ele provoca a diminuição do tônus e peristaltismo, causando o prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico e de trânsito intestinal. Ele também diminui secreções, como salivar e gástrica. · Glândulas sudoríparas e temperatura: provoca inibição da secreção e aumento da temperatura. · Usos terapêuticos – atropina: tem ação: · Oftalmológico, que seria a midriase · Antiespasmódico, seria o relaxamento do TGI · Cardiovascular, que seria tratamento de bradicardias. · Antissecretor. · Antagonista de agonistas colinérgicos, que seria intoxicação por organofosforados e outros anticolinesterásicos e envenenamento por cogumelos. · Atropina: seus efeitos adversos seriam a xerostomia, visão turva, sensação de areia nos olhos, taquicardia e constipação. E a sua farmacocinética: ela é bem absorvida, é parcialmente biotransformada no fígado e eliminada pela urina. · Escopolamina: · Tem efeitos similares a atropina · Possui maior ação no SNC do que a atropina · Possui uma duração mais longa · Ações: é um dos fármacos anticinetóticos mais eficazes · Usos terapêuticos: previne cinetose (náuseas provocadas por algum veiculo), e náuseas e emeses pós-cirúrgicas. · Farmacocinética e efeitos adversos: parecidos com a da atropina. · Ipratrópio e tiotrópio: · São broncodiladores · São administrados por inalação · Usos terapêuticos: usados para broncoespasmas associado a doença pulmonar obstrutiva crônica e tratamento agudo de broncoespasmos na asma. · Farmacocinética: eles não entram na corrente sistêmica, seus efeitos são no s. pulmonar. · Tropicamida e ciclopentolato: provoca midríase ocular e a sua farmacocinética, é que possui duração de ação menor que da atropina. Junção Neuromuscular · A acetilcolina é a principal neurotransmissor. · Quando ocorre a ligação da Ach nos receptores nicotínicos da membrana da célula muscular eles desenvolve um potencial da placa terminal resultando em uma despolarização da placa motora terminal. · A PPT é a mais do que suficiente para produzir uma única contração. · Placa terminal: é quando na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. · Quando um neurônio é despolarizado ele libera Ach na fenda sináptica. · Os receptores da junção são nicotínicos e a sua estimulação provoca uma despolarização da membrana da célula muscular e gera um potencial de placa terminal. · Bloqueadores neuromusculares: temos os antagonistas, que são do tipo não despolarizantes e agonista, que são do tipo polarizantes. Eles atuam nos receptores nicotínicos. São usados para facilitar a intubação endotraqueal durante cirurgia e também oferece relaxamento muscular em doses anestésicas baixas. · Bloqueadores não despolarizantes (competitivos): são bloqueadores competitivos da acetilcolina nos receptores nicotínicos (inibi a contração muscular) Os inibidores colinesterase pode superar a inibição competitiva. É administrado por via IV ou IM, penetram pouco nas membranas e não atingem o SNC.· Bloqueadores despolarizantes: seria a succinilcolina. É um agonista da acetilcolina. Ela é usada quando é necessário a intubação rápida durante a indução da anestesia. Efeitos adversos: hipertemia maligna, apnéia e hipertossemia. Fase I: a membrana que é despolarizada resulta em uma descarga inicial que produz fasciculações transitórias seguidas de paralisia flácidas. Fase II: a membrana repolariza, mas o receptor é dessensibilizado aos efeitos da acetilcolina.