Anemias- Alina Villela

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S3 Medicina Alina Villela 
 Caso 1- Anemia 
 
1. Descrever o metabolismo do ferro, 
destacando a importância das principais 
proteínas envolvidas desde o enterócito 
até a medula óssea 
O ferro faz parte do grupo heme, que integra 
numerosas proteínas do organismo, como 
citocromos, peroxidases, mioglobina, 
hemoglobina... 
Sendo um metal pesado, o ferro livre é quase 
insolúvel e bastante toxico, e por isso durante 
todo o seu ciclo metabólico está sempre ligado 
a proteínas de transporte ou funcionais. 
Mais de 2/3 do conteúdo de ferro do 
organismo encontra-se incorporado a molécula 
de hemoglobina. Assim, a hemoglobina é a 
principal forma funcional de ferro no 
organismo e também seu principal deposito. 
A mioglobina tem uma estrutura muito 
semelhante à hemoglobina, e funciona como 
uma proteína para deposito de oxigênio nos 
músculos, de onde o O2 é liberado durante o 
exercício. 
Além da hemoglobina, o organismo armazena 
ferro em diferentes tecidos sob formas de 
ferritina e hemossiderina. 
 
 
A ferritina, tem importante papel na estocagem 
do ferro. A ferritina H é um pouco maior que a 
ferritina L e tem ação ferroxidase importante. A 
maior parte da ferritina sintetizada é usada na 
estocagem do ferro, entretanto pequena 
quantidade é secretada e liberada no soro, 
quantidade que se correlaciona com o estoque 
total de ferro no organismo. 
Outra forma de deposito de ferro no 
organismo é a hemossiderina, que corresponde 
a um agregado heterogêneo de ferro, 
componentes de lisossomos e outros produtos 
da digestão intracelular. Ela restringe-se aos 
macrófagos da medula óssea, do fígado e 
baço. 
A absorção acontece pelo epitélio duodenal 
superior, que apresenta estruturas vilosas para 
ampliar a superfície de absorção. 
O transporte do ferro do lúmen intestinal até a 
circulação sanguínea ocorre em três fases 
principais: 
1) Captação do ferro: Para exercer sua função, 
a DMT-1 necessita que o ferro tenha sido 
convertido de Fe3+ para Fe 2+, o que é 
mediado pela redutase citocromo b duodenal. 
Aparentemente, a internalização é feita pela 
proteína transportadora do heme-1 (HCP1), 
recentemente descrita e posicionada na 
membrana apical das células do duodeno. O 
heme liga-se à membrana da borda em escova 
dos enterócitos duodenais e a proteína 
transportadora de 50-kDa com nove domínios 
transmembrana atravessa intacta a membrana 
plasmática, importando o heme extracelular. A 
seguir, o heme apresenta-se ligado à 
membrana de vesículas no citoplasma da 
célula. 
2) Transporte intracelular: no interior da célula, 
o ferro é liberado da protoporfirina pela heme 
oxigenase (HO). Após o ferro ser liberado, fará 
parte do mesmo pool de ferro não heme, 
tendo dois possíveis destinos dependendo da 
demanda de ferro. Se a necessidade for baixa 
ele permanecerá no enterócito sequestrado 
pela ferritina e será eliminado quando da 
descamação do epitélio intestinal. Se houver 
necessidade de ferro pelo organismo ele será 
transportado para fora do enterócito em 
direção ao plasma para ser transportado pela 
transferrina (Tf). 
3) transporte para o plasma: O principal 
exportador do ferro da célula para o plasma é a 
ferroportina (FPN). Possui 12 segmentos 
transmembrana e localiza-se na extremidade 
basolateral de vários tipos celulares, incluindo 
sinciciotrofoblastos placentários, enterócitos 
duodenais, hepatócitos e macrófagos. A FPN é 
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crucial para a exportação do ferro celular e é o 
único mecanismo de efluxo do ferro. A 
expressão do mRNA da FPN está aumentada 
na deficiência de ferro e hipóxia. Como a DMT-
1, a FPN também é seletiva para o ferro na 
forma Fe2+. A FPN, além de exportador do 
ferro celular é também o receptor da hepcidina 
(HPN), importante regulador da aquisição do 
ferro, conforme será visto nas seções 
seguintes. Como a Tf sérica tem grande 
afinidade pelo ferro na forma férrica, o Fe2+ 
externalizado pela FPN deve ser oxidado para 
Fe3+. A hefaestina, oxidase semelhante à 
ceruloplasmina sérica, é responsável por essa 
conversão. Mutações que inativam a FPN ou a 
hefaestina levam ao prejuízo na absorção e 
acúmulo de ferro no enterócito e nos 
macrófagos. 
 
 
 
Transporte e captação do ferro pelas células 
O ferro é transportado no plasma pela Tf. 
Possui dois sítios homólogos, que em pH 
neutro podem transportar dois átomos de Fe3. 
Além de solubilizar o ferro, a Tf atenua sua 
reatividade e facilita a sua liberação para as 
células. Quando complexado à Tf, a 
internalização do ferro é iniciada pela ligação 
desse complexo a um receptor específico (TfR) 
presente na superfície da maioria das células. 
Esse receptor é um homodímero 
transmembrana constituído de duas 
subunidades idênticas ligadas por pontes 
dissulfeto. Cada subunidade apresenta um 
domínio C-terminal extracelular, um domínio 
transmembrana e um pequeno domínio N-
terminal citoplasmático. No domínio 
extracelular encontra-se o sítio de ligação para 
a molécula de Tf, enquanto no domínio 
citoplasmático, entre os domínios 20 e 23, 
encontra-se a sequência responsável pela 
endocitose do Tf complexado ao ferro. A 
afinidade do TfR à Tf diférrica parece ser 
determinada pela proteína produzida pelo 
gene da hemocromatose, a HFE, também 
presente na membrana plasmática dos 
eritroblastos. A interação Tf-TfR é facilitada 
pelo pH extracelular de 7,4 e, a partir dessa 
ligação, inicia-se o mecanismo de captação de 
ferro pela célula. O complexo Tf-TfRHFE é 
internalizado por endocitose. Dentro do 
endossoma, a bomba de prótons dependente 
de ATP encarrega-se de reduzir o pH, 
facilitando a liberação do ferro da Tf, que 
permanece ligado ao seu receptor, e o 
complexo apoTf-TfRHFE é reciclado de volta à 
superfície celular, quando então a apo-Tf é 
liberada do TfR. O ferro do endossoma 
atravessa a membrana da vesícula e alcança o 
citoplasma. A proteína DMT-1 é essencial para o 
efluxo do ferro do endossoma para o 
citoplasma. O ferro liberado pela Tf no 
endossoma está na forma férrica (Fe3+) e a 
DMT-1 tem grande afinidade pelo Fe2+. Uma 
ferriredutase recentemente identificada e 
denominada Steap 3 é responsável pela 
redução do ferro liberado pela Tf, que será 
então transferido para o citosol pela DMT-1.A 
incorporação do ferro ao anel de protoporfirina 
irá formar o heme, que, em combinação com 
as cadeias de globina, formarão a molécula de 
Hb. 
 
Estoque do ferro 
O ferro fica estocado nas células 
reticuloendoteliais do fígado, baço e medula 
óssea, nas formas de ferritina e hemossiderina. 
A apoferritina contendo o núcleo férrico 
constitui a ferritina, a forma solúvel de 
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armazenamento. Assim, a ferritina contém e 
mantém os átomos de ferro que poderiam 
formar agregados de precipitados tóxicos. 
Essas últimas predominam nos tecidos 
comprometidos com a estocagem do ferro, 
como fígado e baço, enquanto a forma rica em 
cadeias pesadas predomina nos tecidos do 
coração e eritrócitos. A hemossiderina 
corresponde à forma degradada da ferritina, 
em que a concha proteica foi parcialmente 
desintegrada, permitindo que o ferro forme 
agregados. 
A absorção do ferro é regulada em três pontos 
principais; 
1. Modulação de absorção provocada 
pela quantidade de ferro ingerida, 
chamada bloqueio mucoso. 
2. Regulação pelo estoque de ferro pela 
hepcidina, de forma que a sobrecarga 
de ferro reduz a absorção, enquanto 
que a carência promove maior 
absorção de ferro. 
3. Regulação hematopoiética, que faz 
com que a absorção seja modulada de 
acordo com as necessidades da 
eritropoese. 
 
Não há mecanismos de excreção!! 
 
Resumindo... 
10% do ferro da dieta é absorvido. 
A absorção acontece pelo epitélio duodenal 
superior, que apresenta estruturas vilosas para 
ampliar a superfície de absorção. Tais 
estruturas contém células precurssoras dosenterócitos, quando tais células amadurecem 
elas migram para o ápice da vilosidade 
intestinal, e então realizam a absorção do Fe. 
No enterócito, o heme é absorvido pela HCP-1 
(proteína transportadora), tal molécula é 
endocitada para dentro do enterócito. Então, o 
heme sofre redução através da enzima HO e é 
separado do Fe 2+, após ser liberado o ferro 
fará parte do mesmo pool de ferro não heme, 
tendo dois possíveis destinos dependendo da 
demanda de ferro. Se a necessidade for baixa 
ele permanecerá no enterócito sequestrado 
pela ferritina e será eliminado quando da 
descamação do epitélio intestinal. Se houver 
necessidade de ferro pelo organismo ele será 
transportado para fora do enterócito em 
direção ao plasma para ser transportado pela 
FPT. A FPN, além de exportador do ferro 
celular é também o receptor da hepcidina, 
importante regulador da aquisição do ferro. 
Como a Tf sérica tem grande afinidade pelo 
ferro na forma férrica, o Fe2+ externalizado 
pela FPN deve ser oxidado para Fe3+. A 
hefaestina, oxidase semelhante à 
ceruloplasmina sérica, é responsável por essa 
conversão. Após essa oxidação forma-se o 
complexo Fe3+ + transferrina, o qual é 
absorvido pelas células através do receptor 
TFR. 
O complexo Tf-TfRHFE é internalizado por 
endocitose. Dentro do endossoma, a bomba 
de prótons dependente de ATP encarrega-se 
de reduzir o pH, facilitando a liberação do ferro 
da Tf, que permanece ligado ao seu receptor, e 
o complexo apoTf-TfRHFE é reciclado de volta 
à superfície celular, quando então a apo-Tf é 
liberada do TfR. O ferro do endossoma 
atravessa a membrana da vesícula e alcança o 
citoplasma. A proteína DMT-1 é essencial para o 
efluxo do ferro do endossoma para o 
citoplasma. O ferro liberado pela Tf no 
endossoma está na forma férrica (Fe3+) e a 
DMT-1 tem grande afinidade pelo Fe2+. Uma 
ferriredutase recentemente identificada e 
denominada Steap 3 é responsável pela 
redução do ferro liberado pela Tf, que será 
então transferido para o citosol pela DMT-1.A 
incorporação do ferro ao anel de protoporfirina 
irá formar o heme, que, em combinação com 
as cadeias de globina, formarão a molécula de 
Hb. 
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2. Elucidar o papel da vitamina B12 na 
síntese do DNA e explicar quais as 
consequências da deficiência dessa 
vitamina. 
Ela é responsável por transformar 
homocisteína → metionina e CoA → Succcinil-
CoA. 
Tanto os folatos como a vitamina B12 são 
indispensáveis para a síntese de timidina, um 
dos nucleotídeos que compõe o DNA. A 
vitamina B12 participa indiretamente desta 
reação funcionando como coenzima da 
conversão de homocisteína em metionina, 
transformando simultaneamente o 5-
metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, a 
forma ativa de folato que participa da síntese 
de timidina. 
Na ausência de vitamina B12 o folato vai se 
transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma 
forma de transporte de folato inútil para a 
síntese de timidina e do DNA. 
A síntese inadequada de DNA tem como 
consequência modificações do ciclo celular, 
retardo da duplicação e defeitos no reparo do 
DNA. 
Por outro lado, a síntese de RNA não esta 
alterada, pois a timidina não é necessária para 
sua síntese (Ou seja, não há redução na síntese 
proteica). 
Devido principalmente à lentidão da divisão 
celular na fase S há aumento do numero de 
células com quantidade de DNA entre diploide 
e tetraploide. 
Consequências: 
1. Síntese inadequada do DNA leva a 
modificações no ciclo celular, 
retardando a duplicação e gerando 
defeitos no reparo do DNA. 
2. Exuberantes alterações 
cromossômicas, a maioria dessas 
células não é capaz de completar a 
divisão celular, sendo prematuramente 
destruída na M0. 
3. A intensa desordem da maturação 
nuclear das três linhagem, mais 
evidente na série eritroide, produz um 
aumento de morte celular 
intramedular. 10-20% dos eritrócitos 
sobrevivem e tornam-se viáveis para o 
sangue periférico. Como resultado, 
além da anemia macrocitica, pode 
também ocorrer neutropenia, com 
neutrófilos polissegmentados e 
moderada plaquetopenia. 
 
Relembrando o ciclo celular... 
 
 
 
 
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3. Enumerar as principais causas de anemia 
ferropriva, dividindo pelos diferentes 
mecanismos: suprimento inadequado, 
aumento de demanda e aumento de 
perdas. 
A deficiência de ferro surge a partir do 
desequilíbrio entre ingesta, absorção e 
situações de demanda aumentada ou perda 
crônica. 
 
 
Gestação, parto e puerpério: Estima-se que a 
necessidade adicional de ferro nas gestantes 
sem anemia seja de aproximadamente 1.000 
mg, o que equivale ao requerimento diário 
médio de 4 mg; nas gestantes com anemia, de 
mais de 2.500 mg de ferro: A gravidez aumenta 
a demanda por ferro, necessário para o 
desenvolvimento da placenta e do cérebro do 
feto. 
Dieta não balanceada, ou seja, com baixa 
disponibilidade de ferro heme, cuja quantidade 
absorvida varia entre 20% e 30% do total de 
ferro ingerido, enquanto a absorção do ferro 
de origem vegetal varia entre 1% e 7%. 
Indivíduos vegetarianos, principalmente 
mulheres em idade reprodutiva, têm mais 
chances de apresentar deficiência de ferro, 
assim como os idosos e pessoas com doenças 
psiquiátricas (demência). 
• Uso de antiácidos, ingestão de fitatos, 
fosfatos, oxalatos e tanino diminuem a 
absorção de ferro.2-4 Fatores Patológicos 
(perda de sangue ou diminuição de absorção 
intestinal) 
• Sangramentos em geral (originados de 
trauma, acidente etc.): Sangramento 
prolongado gradual provocado por qualquer 
causa produz a depleção de ferro, pois dois 
terços do ferro total do organismo estão 
presentes na Hb circulante. 
• Sangramento urogenital: A menorragia é a 
causa mais frequente de deficiência de ferro 
nas mulheres em idade fértil. Normalmente, o 
fluxo sanguíneo menstrual varia de 35 mL a 80 
mL/período e, embora seja variável de mulher 
para mulher, costuma ser constante em cada 
uma; aquelas com fluxo sanguíneo superior a 
80 mL/período apresentam maior 
probabilidade de desenvolver deficiência de 
ferro. 
• Parasitose (infecção por necator americanus, 
ascaris duodenale, schistossoma mansoni, 
trichuris trichiura). A leishmaniose produz 
hemólise de eritrócitos combinada a supressão 
da medula óssea e sangramento. 
• Ingestão de aspirina, anti-inflamatório não 
hormonal, anticoagulante. 
• Gastrectomia, gastroplastia redutora 
(cirurgia bariátrica): A deficiência de ferro nos 
dois primeiros anos após a gastroplastia varia 
entre 15% e 60%, é mais comum em mulheres 
pré-menopausa – que têm reservas de ferro 
mais baixas –, e pode ter origem multifatorial, 
incluindo ingestão de quantidades menores de 
carnes em geral, redução da secreção ácida 
gástrica e trânsito intestinal acelerado, 
exclusão do duodeno – principal área de 
absorção do ferro da dieta, o que determina 
também menor absorção de compostos à base 
de ferro. É importante ressaltar que sua 
deficiência pode ocorrer a despeito do uso 
regular de suplementação oral do metal. 
• Hemólise intravascular e hemoglobinúria. 
• Sangramento pelo trato respiratório. 
• Doação de sangue (cada doação de 500 mL 
de sangue por ano implica a necessidade 
adicional de aproximadamente 0,5 mg de 
ferro/dia). 
 
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4. Explicar como é feito o diagnóstico da 
anemia ferropriva e da anemia perniciosa. 
Além das manifestações comuns de anemia, na 
ferropenia podem surgir sintomas menos 
típicos como glossite atrófica, perversão do 
apetite, geofagia ou pica (vontade de comer 
terra e barro), disfagia cervical (síndrome de 
Plummer-Vinson, que ocorrem mais 
comumente em mulheres, mais idosas, onde 
há uma formação de uma membrana entre 
hipofaringe e o esôfago), coiloníquia, 
estomatite angular, amenorreia, cabelos finos 
e quebradiços e diminuição da libido. 
 
No exame laboratorial da anemiaferropriva 
encontraremos: 
• Diminuição de Hb, Ht e VCM 
• Hipocromia e microcitose 
• Hemácias em alvo/ lápis 
• Aumento do RDW 
• Diminuição dos reticulócitos 
• Plaquetas podem estar aumentadas, em 
casos de sangramento crônico 
• FERRITINA é o primeiro exame que se altera 
na anemia ferropriva, com redução do seu 
valor, uma vez que representa o estoque de 
ferro no organismo! 
• Diminuição do ferro sérico 
• Diminuição da transferrina 
• Capacidade total de ligação do ferro 
aumentada devido ao aumento de transferrina 
tentando captar o ferro. 
O exame padrão ouro para diagnosticar a 
anemia ferropriva é o mielograma com 
pesquisa de ferro medular com a coloração do 
Azul da Prússia. Porém, é pouco utilizado por 
ser um exame invasivo e pouco disponível, em 
comparação com os exames laboratoriais. 
A anemia perniciosa, também conhecida como 
anemia de Addison, é um tipo de anemia 
megaloblástica causada pela deficiência de 
vitamina B12 (ou cobalamina) no organismo, 
levando a sintomas como fraqueza, palidez, 
cansaço e formigamento das mãos e pés, por 
exemplo. 
Sintomas de anemia perniciosa são em geral 
investigados por hemogramas, onde na sua 
deficiência o hemograma mostrará algumas 
alterações como o nível baixo das 
hemoglobinas, alto volume globogular médio 
(VGM), no esfregaço sanguíneo e análise 
microscópica mostrará hemácias macrocíticas, 
aspirado de medula óssea que mostra 
percursores de hemácias atípicas maiores que 
o normal, etc. Pode-se pedir também 
contagem de reticulócitos e dosagem de 
vitamina B12. Para tanto existe um teste 
diferencial para identificar anemias 
megaloblásticas como essa em questão, o 
teste de Schilling. 
O teste de Shiling é realizado como um 
diagnóstico diferencial da anemia 
megaloblástica. “O teste de Schilling mede a 
absorção de B12 radioativa com e sem fator 
intrínseco. Ele é particularmente útil para o 
estabelecimento do diagnóstico em pacientes 
que foram tratados e estão em remissão 
clínica, e nos quais a validez do diagnóstico é 
duvidosa. O teste é realizado com a adminis- 
tração por via oral de B12 radiomarcada, 
seguida, após 1 a 6h, de uma dose parenteral 
“flushing”, 1.000µg de B12 para evitar o 
armazenamento hepático de B12 radioativa; a 
porcentagem de material radiomarcado 
encontrado na coleta da urina de 24h é então 
medida (normalmente > 9% da dose 
administrada). A excreção urinária diminuída (< 
5% se a função renal estiver normal) dá suporte 
ao diagnóstico de absorção diminuída de 
vitamina B12”. 
 
 
 
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Extramapa: Descrever como fazer o 
diagnóstico diferencial entre as seguintes 
anemias microcíticas: anemia da 
inflamação, talassemia minor e anemia 
sideroblástica congênita. 
Anemia da inflamação 
É a anemia mais comum em pacientes com 
doença inflamatória crônica ou nos portadores 
de neoplasia. 
Os achados laboratoriais da anemia da doença 
crônica encontraremos: Hemácias normocíticas 
e normocrômicas, porém em até 1/3 desta 
anemia pode ser microcítica e hipocrômica 
Reticulócitos baixos Fe sérico baixo 
Capacidade total de ligação do ferro baixa 
Ferro medular aumentado Aumento de 
marcadores inflamatórios – VHS, PCR 
aumentados Ferritina está normal ou elevada A 
ferritina é um marcador de fase aguda e eleva-
se em estados inflamatórios 
Talassemias 
Consistem em um conjunto de síndromes 
motivadas principalmente por alterações de 
sínteses quantitativas de globinas alfa e beta, 
causando desequilíbrio entre elas e variáveis 
graus de anemias hemolíticas, além de várias 
outras consequências patológicas. 
Minor ou menor: assintomáticas e possuem o 
traço talassêmico; 
Beta-talassemia minor: é a mais comum na 
prática clínica 
 Quadro clínico: assintomática, associada a 
alterações na morfologia dos eritrócitos com 
pequena ou nenhuma anemia hipocrômica e 
microcítica (Hb em torno de 10 g/dL). 
 Diagnóstico: ocasional em exames de rotina. 
Eletroforese de hemoglobina: aumento de 
HbA2 e HbF18 (50% dos casos). Principal 
diagnóstico diferencial é a anemia 
ferropenêmica. 
Anemia sideroblástica 
Nesse tipo de anemia ocorre deposição de 
ferro no interior dos eritroblastos da medula 
(sideroblastos) decorrente de um defeito na 
síntese do grupo heme, promovendo uma 
síntese deficiente de hemoglobina. Essa 
deposição de ferro ao redor do núcleo da 
célula forma o que chamamos de sideroblasto 
“em anel”. O ferro no citoplasma é corado pela 
reação de Perls. Esse tipo de anemia é 
hipocrômica e microcítica ou normocrômica, 
apresentando policromasia. Os achados da 
medula, como já citados, são os sideroblastos 
normais e em anel. A anemia sideroblástica 
pode ser hereditária, adquirida primária 
(causada pela mielodisplasia por exemplo) e 
adquirida secundária (causada por doenças 
como artrite reumatoide, intoxicação por 
substâncias – álcool, chumbo – e 
medicamentos como a isoniazida). A 
hereditária ocorre em indivíduos masculinos, 
mas é trans mitida pelo sexo feminino (ligada 
ao sexo). 
Os achados laboratoriais na anemia 
sideroblástica são: Ferro aumentado Ferritina 
aumentada Saturação de transferrina 
aumentada