Diabetes Mellitus

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Diabetes Mellitus
Introdução
“Diabetes melito” se refere especificamente
à doença na qual a metabolização da glicose
está comprometida, seja devido à
incapacidade do pâncreas de produzir
insulina ou à resistência dos tecidos à ação
da insulina. Existem dois tipos comuns de
diabetes melito.
Diabetes Mellitus tipo 1
Também chamado de diabetes melito
dependente de insulina (IDDM, de
insulin-dependent diabetes mellitus), é
causado por um ataque autoimune às células
b pancreáticas produtoras de insulina. As
pessoas com IDDM devem usar insulina
injetável ou por inalação para compensar a
perda das células b. O IDDM se desenvolve
na infância ou na adolescência; um nome
mais antigo da doença é diabetes juvenil.
Diabetes Mellitus tipo 2
Também chamado de diabetes melito não
dependente de insulina (NIDDM, de
non-insulin-dependent diabetes mellitus), se
desenvolve em adultos com mais de 40
anos. É muito mais comum do que o IDDM, e
sua ocorrência na população está fortemente
relacionada com a obesidade.
Em indivíduos com diabetes melito não
tratado, a falta de insulina, ou a
insensibilidade à insulina (dependendo do
tipo de diabetes), interrompe a captação de
glicose do sangue para dentro dos tecidos e
força os tecidos a armazenar ácidos graxos
como combustível principal. A dependência
dos ácidos graxos resulta no acúmulo de
altas concentrações de dois ácidos
carboxílicos, o ácido b-hidroxibutírico e o
ácido acetoacético (nível de 90 mg/100 mL
no plasma sanguíneo, comparada com , 3
mg/100 mL nos indivíduos saudáveis;
excreção urinária de 5 g/24 h, comparada
com , 125 mg/24 h nos controles saudáveis).
A dissociação desses ácidos diminui o pH do
plasma sanguíneo para valores de menos de
7,35, causando acidose. Acidose grave leva
a sintomas como dor de cabeça, vômitos e
diarreia, seguido de estupor, convulsões e
coma, provavelmente porque, no valor de pH
mais baixo, algumas enzimas não funcionam
da melhor forma.
Condições normais do organismo
VERSUS diabetes mellitus
Quando a ingestão de uma refeição rica em
carboidratos gera uma concentração de
glicose sanguínea excedente àquela comum
entre as refeições (cerca de 5 mM), o
excesso de glicose é captado pelos miócitos
dos músculos cardíaco e esquelético (que a
armazenam como glicogênio) e pelos
adipócitos (que a convertem em
triacilgliceróis). A captação de glicose pelos
miócitos e adipócitos é mediada pelo
transportador de glicose GLUT4. Entre as
refeições, alguns GLUT4 estão presentes na
membrana plasmática, mas a maioria
encontra-se sequestrada nas membranas de
pequenas vesículas intracelulares (Figura
Q-1). A insulina, liberada pelo pâncreas em
resposta à alta concentração de glicose
sanguínea, desencadeia o movimento
dessas vesículas intracelulares à membrana
plasmática, com a qual elas se fundem,
levando as moléculas de GLUT4 para a
membrana plasmática. Com mais moléculas
de GLUT4 em ação, a taxa de captação de
glicose aumenta em 15 vezes ou mais.
Quando os níveis de glicose sanguínea
retornam ao normal, a liberação de insulina
torna-se lenta, e a maioria das moléculas de
GLUT4 é removida da membrana plasmática
e armazenada em vesículas.
No diabetes melito do tipo I (dependente de
insulina), a inserção de GLUT4 nas
membranas, assim como outros processos
normalmente estimulados por insulina, estão
inibidos. A deficiência de insulina impede a
captação de glicose por GLUT4; como
consequência, as células são privadas de
glicose, enquanto ela está elevada na
corrente sanguínea. Sem glicose para o
suprimento de energia, os adipócitos
degradam triacilgliceróis estocados em gotas
de gordura e fornecem os ácidos graxos
resultantes para outros tecidos para a
produção mitocondrial de ATP. Dois
subprodutos da oxidação dos ácidos graxos
acumulam-se no fígado (acetoacetato e
b-hidroxibutirato) e são liberados na corrente
sanguínea, fornecendo combustível para o
cérebro, mas também diminuindo o pH do
sangue, causando cetoacidose. A mesma
sequência de eventos ocorre no músculo,
exceto que os miócitos não estocam
triacilgliceróis, mas captam os ácidos graxos
que são liberados na corrente sanguínea
pelos adipócitos.
A captação da glicose é deficiente
no diabetes melito tipo 1
O principal transportador de glicose nas
células do músculo esquelético, músculo
cardíaco e tecido adiposo (GLUT4) está
armazenado em pequenas vesículas
intracelulares e se desloca para a membrana
plasmática apenas em resposta a um sinal
de insulina. No músculo esquelético, coração
e tecido adiposo, a captação e o
metabolismo da glicose dependem da
liberação normal de insulina pelas células b
pancreáticas em resposta à quantidade
elevada de glicose no sangue.
Os indivíduos com diabetes melito tipo 1
(também chamado de diabetes dependente
de insulina) têm pouquíssimas células β e
são incapazes de liberar insulina suficiente
para desencadear a captação de glicose
pelas células do músculo esquelético, do
coração ou do tecido adiposo. Assim, após
uma refeição contendo carboidratos, a
glicose se acumula a níveis anormalmente
altos no sangue, condição conhecida como
hiperglicemia. Incapazes de captar glicose, o
músculo e o tecido adiposo utilizam os
ácidos graxos armazenados nos
triacilgliceróis como seu principal
combustível.
No fígado, a acetil-CoA derivada da
degradação desses ácidos graxos é
convertida a “corpos cetônicos” –
acetoacetato e b-hidroxibutirato – que são
exportados e levados a outros tecidos para
serem utilizados como combustível. Esses
compostos são especialmente críticos para o
cérebro, que utiliza os corpos cetônicos
como combustível alternativo quando glicose
está indisponível. Os ácidos graxos, porém,
não conseguem atravessar a barreira
hematoencefálica e, por isso, não servem de
combustível para os neurônios do cérebro.
Em pacientes com diabetes tipo 1 não
tratados, a superprodução de acetoacetato e
b-hidroxibutirato leva a seu acúmulo no
sangue, e a consequente redução do pH
sanguíneo leva à cetoacidose, uma condição
potencialmente letal. A administração de
insulina reverte esta sequência de eventos:
GLUT4 se desloca para a membrana
plasmática dos hepatócitos e adipócitos, a
glicose é captada e fosforilada por essas
células, e o nível de glicose no sangue
decresce, reduzindo potencialmente a
produção de corpos cetônicos.
Corpos cetônicos
No diabetes não tratado, quando o nível de
insulina é insuficiente, os tecidos
extra-hepáticos não podem captar a glicose
do sangue de maneira eficiente, para
combustível ou para conservação como
gordura. Nessas condições, os níveis de
malonil-CoA (o material de início para a
síntese de ácidos graxos) caem, a inibição
da carnitina-aciltransferase I é aliviada, e os
ácidos graxos entram na mitocôndria para
ser degradado a acetil-CoA – que não pode
passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os
intermediários do ciclo foram drenados para
uso como substrato na gliconeogênese.
O acúmulo resultante de acetil-CoA acelera a
formação de corpos cetônicos além da
capacidade de oxidação dos tecidos
extra-hepáticos. O aumento dos níveis
sanguíneos de acetoacetato e
D-b-hidroxibutirato diminui o pH do sangue,
causando a condição conhecida como
acidose. A acidose grave leva a sintomas
como dor de cabeça, vômitos e diarreia,
seguido de estupor, convulsões e coma,
provavelmente porque, no valor de pH mais
baixo, algumas enzimas não funcionam da
melhor forma.
Os corpos cetônicos no sangue e na urina de
indivíduos com diabetes não tratado pode
alcançar níveis extraordinários – uma
concentração sanguínea de 90 mg/mL
(comparado com o nível normal de , 3
mg/100 mL) e excreção urinária de 5.000
mg/24h (comparado com uma taxa normal de
125 mg/24h). Essa condição é chamada
cetose.
Sintomas e Diagnóstico
Quando um paciente apresenta alta glicose
no sangue, baixo pH plasmático e altos
níveis de ácido b-hidroxibutírico e ácido
acetoacético na urina e no sangue, o
diabetes melito é o diagnóstico provável.
Pessoas com diabetes melito grave, devido à
falha na secreção ou na ação da insulina,
além de não serem capazes de utilizar
glicose de modo apropriado,falham também
em sintetizar ácidos graxos a partir de
carboidratos ou aminoácidos. Se o diabetes
não é tratado, essas pessoas apresentam
velocidade aumentada na oxidação de
gorduras e na formação de corpos cetônicos
e, portanto, perdem peso.
A descoberta da insulina
Milhões de pessoas com diabetes melito tipo
1 injetam diariamente em si mesmas insulina
pura, para compensar a falta de produção
deste hormônio essencial por suas próprias
células b pancreáticas. A injeção de insulina
não é a cura para o diabetes, mas permite
uma vida longa e produtiva a pessoas que,
de outra forma, morreriam jovens. A
descoberta da insulina, que começou com
uma observação acidental, ilustra a
combinação de serendipidade e
experimentação cuidadosa que levou à
descoberta de muitos hormônios.
Em 1889, Oskar Minkowski, jovem assistente
na Faculdade de Medicina de Estrasburgo, e
Josef von Mering, do Instituto Hoppe-Seyler,
também em Estrasburgo, tiveram uma
discussão amigável sobre a importância do
pâncreas, conhecido por conter lipases, na
digestão de gorduras em cães. Para resolver
a questão, eles começaram um experimento
sobre a digestão das gorduras. Removeram
cirurgicamente o pâncreas de um cão, mas
antes que o experimento prosseguisse,
Minkowski observou que o cão agora estava
produzindo muito mais urina do que em
condições normais (sintoma comum do
diabetes não tratado). Além disso, a urina
continha níveis de glicose acima do normal
(outro sintoma de diabetes).
Esses resultados sugeriram que a falta de
algum produto pancreático causaria o
diabetes. Minkowski tentou, sem sucesso,
preparar um extrato de pâncreas de cão que
pudesse reverter o efeito da remoção do
órgão – isto é, baixar os níveis de glicose no
sangue e na urina. Hoje sabe-se que a
insulina é uma proteína, e que o pâncreas é
muito rico em proteases (tripsina e
quimotripsina), normalmente liberadas no
intestino delgado para auxiliar na digestão.
Sem dúvida essas proteases degradavam a
insulina nos extratos pancreáticos dos
experimentos de Minkowski.
Apesar de esforços consideráveis, nenhum
progresso significativo foi obtido no
isolamento ou na caracterização do “fator
antidiabético” até o verão de 1921, quando
Frederick G. Banting, jovem cientista
trabalhando no laboratório de J. J. R.
MacLeod, na Universidade de Toronto, e um
estudante assistente, Charles Best,
dedicaram-se ao problema. Nessa época,
várias evidências apontavam para um grupo
de células especializadas no pâncreas (as
ilhotas de Langerhans) como a fonte do fator
antidiabético, o qual viria a ser chamado de
insulina (do latim insula, “ilha”).
Tomando precauções para impedir a
proteólise, Banting e Best (mais tarde
auxiliados pelo bioquímico J. B. Collip)
conseguiram, em dezembro de 1921,
preparar um extrato pancreático purificado
que curava os sintomas do diabetes
experimental em cães. Em 25 de janeiro de
1922 (somente um mês mais tarde!), sua
preparação de insulina foi injetada em
Leonard Thompson, um menino de 14 anos
gravemente doente com diabetes melito. Em
poucos dias, os níveis de corpos cetônicos e
de glicose na urina de Thompson diminuíram
drasticamente; o extrato salvou sua vida e a
vida de um grande número de crianças
seriamente doentes que também receberam
essas preparações.