Farmacogenética: Variações Genéticas e Respostas a Medicamentos

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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL
ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE E DA VIDA
CURSO DE MEDICINA
Trabalho de Farmacogenética 
Larissa Ben Pilotto
Trabalho escrito elaborado para a disciplina de 
Fundamentos de Biologia Celular, Molecular e
Genética, sob orientação da Profa Dra Deise 
Cristine Friedrich;
 
 
Porto Alegre, 30 de junho de 2020.
SUMÁRIO
1.O que é a farmacogenética......................................................................................................03
2. Princípios básicos do metabolismo: fase 1 e fase 2...............................................................03
3. Genes de proteínas alvos de drogas, enzimas metabolizadoras e transportadoras..............04
4. A farmacogenética na prática clínica......................................................................................06
5. A variabilidade genética populacional desses genes.............................................................06
REFERÊNCIAS..........................................................................................................................10
1. O que é a farmacogenética:
A ciência da fabricação dos remédios se tornou burocratica em razão dos erros cometidos no passado com a liberação de medicamentos que ofereceriam riscos severos para a vida da população. Portanto, atualmente, ela busca o aprimoramento científico para evitar outras possíveis adversidades. Após vários estudos, foi observado que existem variações na resposta ao tratamento dos fármacos que podem ser decorrentes de doenças, diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, fatores ambientais e fatores genéticos1. 
Em relação aos fatores genéticos, se sabe que os polimorfismos genéticos em enzimas metabolizadoras, transportadores ou receptores contribuem para as variações nas respostas a medicamentos pelos indivíduos, e assim, se considera que esses fatores podem contribuir para a eficácia e a segurança de um medicamento2. Nesse sentido, a farmacogenética é uma área da farmacologia clínica que estuda como as diferenças genéticas entre indivíduos pode afetar essas respostas aos medicamentos, estando focada em efeitos de genes isolados3.
A farmacogenética é importante pois poderá trazer muitos benefícios à saúde pública ao evitar reações adversas a medicamentos em subgrupos de pacientes geneticamente distintos, facilitando o desenvolvimento de novos medicamentos e o processo de aprovação ao realizar testes com populações caracterizadas geneticamente. Além disto, existirá a possibilidade de reavaliação de medicamentos rejeitados, talvez viabilizando esses medicamentos no mercado para atender a parcelas específicas da população. Para isto, será necessário traçar o perfil genético de cada paciente com exames que poderão se tornar de rotina, graças ao desenvolvimento dessa área científica3.
2. Princípios básicos do metabolismo: fase 1 e fase 2
O metabolismo ou biotransformação costuma se mediando por enzimas e é a alteração química que o fármaco sofre no organismo ao ser convertido em um composto diferente do original4. Esse esse processo tem como principal local o fígado, apesar de poder ocorrer em diversos órgãos como rins, pulmões e tecido nervoso5.
Apesar de alguns fármacos exibirem aumento das propriedades tóxicas com o metabolismo, a biotransformação costuma gerar compostos menos tóxicos, mais polares e, portanto, mais solúveis em água, facilitando a excreção6.
A metabolização das drogas envolve dois tipos de reações bioquímicas que são as reações de fase I e de fase II. As reações de fase I incluem oxidação, redução e hidrólise e costumam converter a droga original num metabólito mais polar, introduzindo um grupo funcional. A maioria dos produtos dessa conversão precisa sofrer novas reações. Já as reações de fase II incluem acetilações e conjugações, que formam conjugados altamente polares que são eliminados mais facilmente7.
É importante pontuar que existem em média trinta famílias enzimáticas encarregadas de metabolizar os medicamentos farmacêuticos em organismos humanos. Muitos desses remédios clinicamente utilizados são metabolizados por enzimas cujos genes exibem polimorfismos genéticos que são variantes genéticas que ocasionam alterações na funcionalidade das proteínas8. Essas variações ocasionam diferenças de respostas entre os indivíduos ao afetar a farmacocinética ou a farmacodinâmica9 de medicamentos, resultando em processos lentos, intermediários ou rápidos e assim, podendo levar ao aumento da concentração plasmática da droga e à redução dos seus metabolitos, além de o aumento da probabilidade de toxicidade, alterações que ocorrem sem o aparecimento imediato de sintomas10.
Como exemplo relevante de polimorfismo com metabolização dependendo das cópias dos alelos genéticos herdados dos progenitores, tem-se a enzima CYP450 ou P450 da família do citocromo P450. Ela efetua quase maioritariamente a fase de oxidação ao adicionar um átomo de hidrogênio ao substrato criando um grupo funcional que será utilizado nas reações de conjugação. Já essa segunda fase ocorre, predominantemente, pela ação de enzimas do sistema UGP (uridina-difosfato-glucoronil transferase) que une o ácido glucorónico aos substratos, aumentado a solubilidade e facilitando a excreção dos mesmos11. 
3. Genes de proteínas alvos de drogas, enzimas metabolizadoras e transportadoras de drogas:
A metabolização dos fármacos pode ser influênciada por fatores como idade, uso de indutores ou inibidores enzimáticos, dieta, sexo e outros; mas os mais importantes são os fatores genéticos. O efeito de cada medicamento é determinado pela interação de muitos genes que codificam inúmeras vias metabólicas12.Um dos fatores genéticos é o polimorfismo, identificado em mais de 30 enzimas que metabolizam drogas e muitas causam alterações funcionais nas proteínas que codificam e, portanto, no metabolismo dos remédios13.
O citocromo P450 ou também chamado de CYP450 é uma superfamília que inclui mais de 50 hemoproteínas que catalisam o metabolismo de muitas drogas por oxidação. Uma enzima que possui atividade influenciada, podendo ser induzida ou inibida por certos substratos farmacológicos é a hemoproteína chamada P450 que atua como oxidase terminal, sendo capaz de metabolizar diversos substratos diferentes. Esse CYP450 é composto por diversas isoenzimas, codificadas pela superfamília de genes CYP. Essa superfamília é dividida em famílias e subfamílias envolvidas com o metabolismo de fármacos como CYP 1A, 2A-F e 3 A14.
Um exemplo importante que faz parte do CYP450 são as variantes polimórficas do gene CYP2D6, que interferem no metabolismo do fármaco debrisoquina, através de diferenças na seqüência do DNA da enzima debrisoquina hidroxilase. Após esse gene ser sequenciado, conclui-se que ele está, provavelmente, diretamente envolvido no metabolismo de em média 25% de todos os medicamentos comumente usados. Desde então, mais de 80 alelos variantes do CYP2D6 foram descobertos em todo o mundo, muitos dos quais codificam atividade enzimática deficiente, e estes são catalogados pelo Comitê de Nomenclatura do Alelo do Citocromo P450 Humano (CYP).15
Além do CYP2D6, muitos outros genes importantes do CYP450 continuam a ser descobertos. É o caso de duas enzimas da subfamília CYP2C: CYP2C19 e CYP2C9. A partir disso, outros alelos do CYP2C19 foram descobertos e caracterizados. Por exemplo, o alelo variante CYP2C19*2 (c.681G> A) que foi determinado como a causa do comprometimento do metabolismo da mefenitoína 16 e o alelo normal desse que foi recentemente associado a metabólitos ativos reduzidos de clopidogrel, resultando em maior agregação plaquetária em certas populações de pacientes cardiovasculares.17,18 Já o CYP2C9 é altamente polimórfico e metaboliza vários remédios importantes, como a fenitoína, a S-varfarina, a tolbutamida e a losartan. Além disso, os alelos variantes do CYP2C9 são associados à variabilidade interindividual da dosagem de varfarina19 e a dosagem guiada farmacogenética de varfarinaé agora uma opção para pacientes que iniciam terapia anticoagulante.
Mais algumas enzimas polimórficas do metabolismo e seus substratos incluem tiopurina S-metiltranserase (TPMT; tiopurinas), UDP-glucuronosiltranserase (UGT1A1; irinotecan) e di-hidropirimidina desidrogenase (DPD; outros) 19.
Como exemplo de polimorfismo em genes que codificam transportadores de drogas e alvos de drogas, temos um alelo no gene da família de transportadores de ânions orgânicos transportadores de soluto 1B1 (SLCO1B1), que foi associado à mialgia induzida por estatina, 20 e uma variante promotora comum no alvo da varfarina (VKORC1). Além disso, entre os transportadores de drogas, a família da glicoproteína-P, presente nas células intestinais, biliares, renais e nos hepatócitos, apresenta alguns polimorfismos que alteram a concentração das drogas no organismo21 e já foram identificadas mais de 28 variantes genéticas que afetam a expressão e função desses transportadores, que são utilizados por inibidores de proteases, fármacos utilizados no tratamento do HIV 22.
Além disso, evidências sugerem que SNPs em genes que codificam transportadores de medicamentos, enzimas metabolizadoras de medicamentos ou envolvidas na biossíntese e reparo do DNA, poderiam determinar a eficácia dos medicamentos e sua toxicidade23.
4. A farmacogenética na prática clínica:
O estudo das variações genéticas hereditárias na resposta aos medicamentos ocorre desde os anos 50,24 e vários programas de medicamentos personalizados investiram na farmacogenética clínica para ter sua implementação na saúde. A partir disso, ocorreu a remarcação de alguns medicamentos pela US Food and Drug Administration (FDA), entretando, a adoção clínica de testes farmacogenéticos em si, permaneceu lenta. Existe atualmente, a tentativa de adoção clínica que inclui diretrizes para a implementação de testes em um laboratório clínico25 e saber como interpretar os resultados dos testes.26-29
Alguns dos desafios gerais e barreiras à implementação clínica da farmacogenética:
O teste farmacogenético é visto, muitas vezes, de forma análoga a outras variáveis ​​clínicas não genéticas com predição imperfeita (por exemplo a idade, as comorbidades e a função hepática). Isso ocorre, pois, os critérios para avaliar esses testes genéticos são resumidos pelos quatro componentes da estrutura analítica da ACCE que nem sempre tem uma definição clara.30 Entre eles, existe a validade analítica, a validade clínica, a utilidade clínica e as implicações éticas, legais e sociais.31 A validade analítica refere-se à capacidade de um teste de medir o genótipo de interesse com precisão, o que para as variantes farmacogenéticas é bem complexo. Já a validade clínica, é a capacidade de um teste de detectar ou prever um distúrbio clínico ou fenótipo associado ao genótipo, mas, como a maioria dos fenótipos de resposta a medicamentos é multifatorial, nem sempre é fácil alcançar a alta validade clínica. 
Outra adversidade conhecida é a de que os médicos geralmente não têm confiança em fornecer serviços genéticos devido a treinamento e conhecimento insuficientes32, pois não há informações e orientações suficientes para ajudar a aplicar os tratamentos em pacientes.
Além disso, existe uma incerteza significativa no valor econômico, em razão das altas despesas comerciais de genotipagem33,34. Mesmo com uma demonstração de custo-efetividade, existe uma rápida queda nos custos de genotipagem, o que torna muitos estudos de custo-benefício desatualizados.
5. A variabilidade genética populacional desses genes:
A farmacogenética desde seu início é baseada nos efeitos de drogas variando entre indivíduos, e uma grande descoberta incluiu as variações entre populações raciais e étnicas também.35 Essa conclusão ocorreu após observações de fatores ambientais e demográficos e de diferenças de frequências dos alelos farmacogenéticos entre populações diversas. É fato que à medida que o grau de mistura populacional aumenta, a eficácia das raças e étnias auto-identificados para o risco de traços complexos diminui.36
Apesar disso, é importante ressaltar que existem variações significativas e que os fenótipos de resposta aos farmacos tem maior variabilidade entre indivíduos dentro de uma população étnica específica (10 a 40 vezes) do que entre raças ou etnias (2 a 3 vezes) 37.
As consequências clínicas associadas a essas variações tem como exemplo a varfarina, que foi observada tendo menos desempenho para afro-americanos do que para caucasianos38.Tal situação é explicada, em parte, pelas frequências mais baixas dos alelos variantes CYP2C9 e VKORC1 entre afro-americanos em comparação com outras populações39.
Exemplo de alelos farmacogenéticos clinicamente relevantes que variam entre as populações incluem a perda de função, entre os asiáticos, do CYP2C19*3 (p.W212X) e alelos de função reduzida do CYP2D6 *10 (p.P34S; p.S486T). Já entre os afro-americanos, existem os redutores alélicos funcionais: CYP2C9*8 (p.R150H), CYP2D6*17 (p.T107I; p.R296C); e NAT2*14 (p.R64Q). E na população judaica Ashkenazi, é encontrado o alelo VKORC1 p.D36Y associado a requisitos mais elevados de dose de varfarina 40,41.
Apesar da importância desse estudo, o teste farmacogenético clínico pode ter problemas de em detectar o grupo étnico. Tal situação é observada, por exemplo, na triagem de portadores de fibrose cística, dependendo dos alelos variantes ou mutações incluídas em um ensaio clínico específico e da população racial ou étnica que está sendo testada42.
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