farmacogenética

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA
Disciplina: INTRODUÇÃO A GENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
Adélia Rodrigues, 
Chirlane Alves, 
Emmanuel Santos, 
José Gabriel, 
Nayara Gabrielle e 
Wallisson de Medeiros 
Profº Délcio Castro 
Campina Grande 
2018
O QUE É A FARMACOGENÉTICA?
A farmacogenética é um diagnóstico por DNA, onde consegue-se diagnosticar com precisão, qual o tipo de medicamento e a dosagem ideal pra você. Somos pessoas únicas, se você for um metabolizador lento, a medicação que lhe for prescrita, ficará muito tempo no seu corpo e pode fazer com que você tenha sintomas desagradáveis, se você for um metabolizador rápido, a medicação não fará efeito e você terá que tomar doses maiores, para que se possam ter os efeitos desejados, o que pode levar a outras patologias. Farmacogenética é a interação que existe naturalmente entre as medicações e as características do indivíduo. Hoje nós sabemos que cada fármaco tem um tempo de permanência na circulação de uma pessoa e esse tempo de atuação de um medicamento no corpo, é regulado por mecanismos genéticos e esses mecanismos são individuais. A farmacogenética traz um grande avanço quando a questão é efeitos colaterais, pois a existência de alguns efeitos adversos se dá, graças a variações genéticas específicas e é aí que entra a farmacogenética, prescrevendo o melhor medicamento, sem efeitos indesejáveis, através de um diagnóstico preciso por meio do DNA. Então, a farmacogenética ela vem transformando a forma de tratar, ela faz parte do que hoje se chama, medicina personalizada.
OBJETIVO DA FARMACOGENÉTICA
Durante muito tempo pôde-se observar que o tratamento com as mais diversas drogas, apresenta variabilidade de resposta e de susceptibilidade a toxidade a medicamentos, dessa forma, certa quantidade de pacientes tomando o mesmo medicamento em dosagem igual podem responder, responder apenas parcialmente ou apresentar reações adversas ao medicamento. Nos Estados unidos, por exemplo, mais de 100.000 de mortes por ano são registradas devido a reações indesejadas a medicamentos. E ainda erca de 4% de totós os novos medicamentos lançados são retirados rapidamente por provocar reações indesejadas ou ate mesmo ser toxicas para alguns indivíduos. Configurando uma situação desastrosa para a indústria farmacêutica como também para a população. Isso posto, a farmacogenética tem como objetivo estudar os aspectos que podem influenciar as respostas aos medicamentos e os fatores que podem levar às reações adversas, e propõe o desenvolvimento de fármacos específicos para cada individuo levando em consideração a os receptores desse indivíduo.
COMO OS FÁRMACOS ATUAM
Ao entrar em contato com o organismo, o fármaco irá promover alterações no sistema fisiológico, a fim de produzir seu efeito terapêutico. Para isto, este fármaco percorrerá determinados caminhos, conhecidos como mecanismos de ação, sendo específico para cada classe de medicamentos. Contudo, a ação farmacológica pode ser classificada em dois grandes grupos, quanto ao seu mecanismo de ação, sendo estes os mecanismos inespecíficos e os específicos. Os fármacos com ação específica compreendem o mecanismo mais comum, abrangendo a maioria dos fármacos empregados. Também conhecidos como estruturalmente específicos, apresentam a ação ao se ligarem a moléculas alvo específicas. Desta forma, apresentam alto grau de seletividade, e a atividade dependerá da interação da estrutura química do fármaco com o sítio de ação específico. Farmacodinâmica: esses fármacos podem atuar sobre enzimas, ter interação com proteínas carregadoras, interferência com ácidos nucleicos, interação com receptores: Atuação sobre enzimas: podem atuar ativando ou inibindo enzimas. Um exemplo desta ação é a interação de anticolinesterásicos com a enzima acetilcolinesterase (enzima que degrada a acetilcolina em colina + acetato), resultando em inativação reversível ou irreversível da enzima, e o consequente aumento da concentração da acetilcolina. Interação com proteínas carregadoras: essas proteínas facilitam o transporte de substâncias através da membrana celular, sendo o alvo de diversos fármacos, que atuam competindo com essas substâncias pelo sítio de ligação. Interferência com os ácidos nucleicos: fármacos que afetam a função gênica, podendo atuar como inibidores da biossíntese dos ácidos nucleicos e inibidores da síntese proteica. Por não possuírem seletividade, atuando em células de parasitas e nas nossas células, apresentando alto grau de toxicidade. Atuam principalmente sobre as enzimas envolvidas na formação de nucleotídeos ou na formação de acido nucleicos. Interação com receptores: podem atuar ativando ou bloqueando os receptores, que são macromoléculas funcionais onde o fármaco se liga. Fármacos que ativam os receptores são conhecidos por agonistas, e aqueles que atuam bloqueando o receptor, de forma a reduzir ou até anular a atividade do outro fármaco administrado simultaneamente, são conhecidos como antagonistas. Os o processo no qual o fármaco é absorvido, distribuído, biotransformado e eliminado chama-se: farmacocinética. A resposta ao fármaco pode ser influenciada por diversos fatores: como idade gênero, doenças, gravidez, tabaco, álcool, drogas, exercícios físicos, outros medicamentos.
METABOLISMO DOS MEDICAMENTOS E INFLUÊNCIAS DE POLIMORFISMOS GENÉTICO SOBRE O METABOLISMO DOS FÁRMACOS
 O medicamento pode ser administrado por duas vias,pela via oral ou pela via intravenosa.Independente da maneira que o individuo assimilou esse medicamento,ele será absorvido,para então ser distribuído a todas a partes do corpo,passando por um processo de metabolização e por fim será eliminado do organismo.
 Em relação a metabolização devemos ter em mente que os medicamentos são xenobióticos, ou seja, são compostos químicos que não fazem parte da nossa nutrição.Sendo assim o organismo vai fazer de tudo para eliminar o medicamento assimilado lançando-o no fígado(principal órgão metabolizador dos medicamentos)dessa forma teremos duas fases da metabolização :
 *fase I - reação de oxidação :onde o medicamento será inativado para diminuir seu efeito biológico.E as enzimas responsáveis por esse processo de inativação são as pertencentes a família do citocromo P450 ou CYP,temos por exemplo a CYP2D,CYP2C,CYP3A e juntas são responsáveis pelo processo de metabolização de mais de 50% dos medicamentos disponíveis na terapêutica;
 *fase II-fase de conjugação : onde o medicamento inativado se liga a moléculas hidrossolúveis para que deixe de ser lipossolúvel,dessa forma será levado ao rim,transformado em urina e eliminado posteriormente do corpo.Dentre as enzimas atuantes nesse processo temos a glutationa transferase.
 No entanto,essas enzimas metabolizadoras,juntamente com os receptores e transportadores de fármacos são influenciados pelo polimorfismo genético, que são variações nas sequências de nucleotideos do DNA,podendo afetar a estabilidade do RNAm ou provocar substituições,deleções,ou inserções de bases nitrogenadas modificando a estrutura dessa proteína.Dessa forma a proteína atuará na metabolização do fármaco de forma lenta acarretando acúmulo desse fármaco no organismo,levando a efeitos tóxicos(mucosites,diarréia,feridas na boca,afeta e em casos mais graves a morte do paciente).Outras pessoas podem ter alterações nos nucleotideos que fazem uma proteína com atividade mais rápida fazendo com que a quantidade de fármaco seja menor no organismo e com isso não se tenha o efeito desejado no tratamento.
MODIFICAÇÕES NOS GENES CYP
Os genes CYP são os principais metabolizadores de fármacos do organismo, porém esse metabolismo pode ser influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas no processo. Que podem ser induzidas ou inibidas por alguns fármacos, podendo ser incidentais ou deliberadas. O principal mecanismo de indução das enzimas P450 consiste em aumento da transcrição e tradução ou diminuição de sua degradação. A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências: 1- Aumento do própriometabolismo: Por exemplo, a carbamazepina 2- Aumenta o metabolismo de outro fármaco co-administrado: Essa situação pode ser problemática pois diminui o efeito do fármaco co-administrado 3- Produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos, resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais. INIBIÇÃO: Consequência da inibição de enzimas consiste na redução do metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela mesma. pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas ou pode prolongar a presença do fármaco ativo no corpo. Exemplos: 1- inibição irreversível: cecobarbital, utilizado no tratamento de insônia. 2- vantagem terapêutica: Medicamentos que não conseguem atingir níveis terapêuticos por causa do rápido metabolismo, são co-administrados com fármacos inibidores. Ex: Lopinavir. Atividade das isoformas também pode ser afetada pelo polimorfismo genético e de acordo com a atividade enzimática de cada isoforma, pode-se dividir a população em: * Metabolizadores lentos: decorre da diminuição ou ausência da enzima metabolizadora, ocorre por deleção do gene ou instabilidade do RNA mensageiro. * Os metabolizadores intermediários : são os que apresentam metabolismo “normal”, comum a maioria da população. * metabolizadores rápidos: pode ser decorrente de um aumento na produção da enzima metabolizadora associado a uma ou múltiplas duplicações do gene que codifica a enzima.
MÉTODOS PARA INDENTIFICAÇÃO DO POLIMORFISMO
Alguns exemplos são: * REPL (polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrição) = Utiliza enzimas de restrição para detecção, que reconhecem sítios específicos na sequencia de DNA . * PCR-ASO (amplificação alelo oligonucleotídeo- especifica) = Método de identificação direta de mutações. Ambos analisados por eletroforese.
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
O processo de pesquisa e desenvolvimento de fármacos (P&D) é complexo, longo e de alto custo. O impacto do uso de medicamentos na sociedade tem várias facetas. Por um lado, os fármacos podem aumentar a expectativa de vida das pessoas, tratar certas doenças, trazendo assim benefícios sociais e econômicos; por outro lado, podem aumentar os custos da atenção à saúde se utilizados inadequadamente e/ou levar à ocorrência de reações adversas. A descoberta de novos medicamentos tem suas raízes profundamente ligadas às inovações científicas e tecnológicas. 
Os avanços expressivos da química e biologia e a melhor compreensão de vias bioquímicas fisiológicas, alvos moleculares e de mecanismos que levam ao aparecimento e desenvolvimento de doenças, tornaram possível a descoberta de formulações terapêuticas notáveis. As etapas envolvidas no processo de P&D baseia-se, simplificadamente, no estudo de compostos para o tratamento de doenças. 
ESTUDOS CLÍNICOS
Os estudos clínicos correspondem à pesquisa conduzida em pacientes, ou em voluntários sadios, usualmente, destinada a avaliar um novo tratamento . A resolução 01/88, do CNS regulamenta que a pesquisa de medicamentos em farmacologia clínica compreende a sequência de estudos realizados, desde quando se administra a substância pela primeira vez ao ser humano, até quando se obtém dados sobre sua eficácia e segurança terapêutica em grandes grupos de população. Os estudos clínicos são divididos em quatro fases distintas.
 Fase I Segundo FERREIRA et al. (2009) o objetivo principal da fase I da pesquisa clínica é avaliar a tolerância em seres humanos e determinar a posologia segura. Nesta fase utilizam-se fármacos químicos ou biológicos novos, pela primeira vez administrados a seres humanos hígidos. A fase I inicia-se com a administração de uma pequena dose de um agente experimental administrado a poucos voluntários, três ou mais indivíduos, podendo chegar até 80. O objetivo é o estabelecimento de parâmetros farmacocinéticos, de dose única e/ou múltiplos e, em especial, a biodisponibilidade absoluta da forma farmacêutica, de modo a estabelecer a dose e regime posológico. Simultaneamente, uma avaliação da segurança da substância é feita . Nestes estudos, os voluntários são monitorados por 24 horas, já que se busca avaliar os efeitos das primeiras doses (estabelecer a faixa de dose tolerada, de única a múltiplas doses, ou seja, dose segura e posologia). Estes estudos podem eventualmente ser conduzidos em pacientes gravemente enfermos, em circunstâncias nas quais a toxicidade elevada torna-se aceitável 24 (pacientes com câncer, por exemplo), ou mesmo em pacientes com doenças como epilepsia quando se quer averiguar aspectos farmacocinéticos (interação medicamentosa com enzimas microssomais, por exemplo). Nesses últimos casos, a eficácia também pode ser avaliada (LIMA et al., 2003).
 Fase II A fase II visa estudar a eficiência terapêutica, intervalo de dose, cinética e metabolismo. Um pequeno número de indivíduos com atenção específica é selecionado (BRICK et al., 2008). As doses estabelecidas nos estudos Fase I são utilizadas para orientar justificativas dos protocolos dos estudos de Fase II, nos quais avalia-se a eficácia do medicamento em ensaios piloto, bem como a segurança e a eficácia. Esses estudos podem envolver de 100 a 300 pacientes (ou mais), subdivididos em IIa e IIb (FERREIRA et al., 2009). O estudo IIa caracteriza-se por ser realizado em população selecionada de pacientes, e tem por objetivo avaliar vários aspectos de segurança e eficácia (curva dose-resposta, tipo de paciente, frequência da dose, etc). Os estudos IIb avaliam a eficácia e a segurança do medicamento em teste nos pacientes com a doença a ser tratada, diagnosticada ou prevenida. 
 Fase III A fase III destina-se a testar a eficácia e segurança por meio de um grande número de amostras (BRICK et al., 2008). Os estudos de Fase III, também denominados de estudos de eficácia comparativa, consistem do aumento da amostragem e diversificação da gama de pessoas nos testes. Nesta fase são incluídos tratamentos mais prolongados com o composto, cerca de seis a 12 25 meses, visando a flexibilidade na dosagem, bem como a coleta de dados sobre a segurança e eficácia do mesmo (PIMENTEL et al., 2006). O medicamento em estudo é administrado a uma população de pacientes muito próxima daquela a que se destina após a sua comercialização. Aqui, é usada a expressão muito próxima certamente porque esses estudos são controlados, impõem critérios de inclusão e exclusão que, muitas vezes, não correspondem à realidade da prática médica; usam grupos-controle que têm placebo como agente comparativo e podem impor que os pacientes façam uso da terapia padrão. 
 Fase IV A fase IV, assim como a fase III, destina-se a testar a eficácia e segurança por meio de um grande número de amostras (BRICK et al., 2008). Depois de comercializado, o medicamento continua a ser estudado. Esses estudos também são chamados de Farmacovigilância e têm por objetivo obter mais informações sobre os seus efeitos, suas interações medicamentosas e, sobretudo, ampliar as avaliações de segurança realizadas por intermédio dos estudos farmacoepidemiológicos (LIMA et al., 2003). Quando um novo medicamento é introduzido no mercado, os dados de eficácia e segurança são comumente baseados na experiência de vários milhares de pacientes que foram incluídos nos estudos clínicos de pré-aprovação. Mesmo com um plano muito rigoroso de desenvolvimento, alguns eventos adversos podem não ser detectados neste período, assim como interações 26 medicamentosas ou condições clínicas pré-existentes, que podem não ser bem avaliadas antes do produto estar de fato no mercado. Na verdade, esta é a clássica crítica feita aos estudos clínicos, uma vez que eles não conseguem refletir o mundo real, coisa que só a prática clínica, após o lançamento, terá a capacida de fazer (DAINESI, 2005). A fase IV é de responsabilidade do órgão regulamentador (PIMENTEL et al., 2006) e é o estudo do uso do fármaco na prática médica. Esta vigilância após a comercialização, que ocorre após a aprovação da ANVISA, é necessária para fornecer feedback do uso em grande escala do fármaco. Nessafase, podem ser descobertos novos efeitos terapêuticos ou tóxicos, incluindo efeitos a longo prazo ou raros que não eram discerníveis em pequeno grupo de indivíduos (SEVALHO, 2001). FERREIRA et al., 2009 refere-se aos estudos de farmacovigilância (vigilância pós-comercialização) como sinônimos do processo de detecção, acompanhamento e controle de problemas decorrentes do uso já autorizado de medicamentos. A importância da farmacovigilância pode ser exemplificada pelos inúmeros fármacos que foram introduzidos na terapêutica e, posteriormente, por razões de toxicidade foram retirados.
Testes
A farmacogenetica é um ramo novo da psicofarmacologia clínica onde se pretende individualizar ao máximo o tratamento para cada paciente. É feito com a retirada de material genético, através da saliva ou outros tecidos e genotipagem das principais vias metabólicas de interesse para determinada especialidade. Na psiquiatria, as vias ainda são muito grosseiras, ficando restrito aos citocromos, de forma que na pratica estes testes são reservados para alguns pacientes que tem pobre resposta após vários testes medicamentosos. Os custos altos e o pouco conhecimento dos clínicos destes testes também restrigem seu uso. Em alguns países, alguns medicamentos como a clozapina só são liberados apos teste farmacogenetica o, diminuindo as chances de efeitos colaterais graves.
Considere a seguinte situação: você acorda numa manhã com algum desconforto. Esses sintomas tornam-se mais intensos durante o dia e você decide buscar ajuda de um profissional de saúde. Exames de sangue, de imagem, visitas a outros especialistas e por fim o esperado diagnóstico e a prescrição do medicamento. Para alguns pacientes esse será o fim dos sintomas inicialmente observados, mas para outros pacientes há ainda a chance de não responder ao tratamento ou mesmo manifestar efeitos colaterais, gerando a necessidade da substituição do medicamento.
Considere ainda uma segunda situação: enquanto acredita que sua dor de cabeça deve ser tratada com uma medicação, seu vizinho utiliza uma segunda medicação para os mesmos sintomas e costuma dizer: "Não sei por que você não toma a mesma medicação que eu, pois sempre resolve para mim". Por vezes você já tentou usar a mesma medicação que o vizinho, mas não consegue o alívio da dor de cabeça com aquela medicação.
Por que há medicamentos que funcionam para alguns pacientes e para outros não? Por que algumas pessoas manifestarão efeitos colaterais e outras não, usando o mesmo medicamento? Essas perguntas são frequentes e cada vez mais pesquisadores buscam essas respostas. É intuitivo dizermos que somos diferentes para uma série de características e que esse conjunto de diferenças nos faz seres únicos, já que nem mesmo parentes próximos são iguais a nós. Sabemos que tais diferenças não estão somente em características físicas, mas, por sermos geneticamente diferentes, podemos apresentar diferenças em processos que estão associados com o processamento de um medicamento.
Tais interações entre a estrutura genética de cada paciente e as medicações são especialmente evidentes para algumas medicações. A varfarina, um medicamento utilizado para "afinar" o sangue prevenindo a formação de coágulos sanguíneos, é um dos melhores exemplos. Sabe-se que com uma dose muito alta o sangue "afinará" demais, correndo o risco de hemorragia e, por outro lado, o sangue continuará "grosso" se a dose for baixa demais. Há a possibilidade de ajustar a dose utilizando informações genéticas, evitando assim uma dose baixa ou alta demais, o que favorece a resposta ao tratamento e reduz a chance de efeitos colaterais.
FARMACOGENÉTICA E A DIVERSIDADE ÉTNICA 
É possível que a famacogenética leve a criação de novos grupos de pessoas baseados nas suas respostas à fármacos, surgindo assim novas minorias com possibilidade de discriminação caso alguns destes grupos sejam julgados como sendo de tratamento mais difícil ou mais caro. Portanto, a criação de terapias personalizadas embasadas em novos indicadores (genéticos) pode levar a novos tipos de discriminação, além da antropológica baseada na raça/etnia, o que levanta novos desafios éticos. E assim o que seria um dificuldade para a farmacogenética.
Apesar destas dificuldades e dos impasses legais que possivelmente surgirão, espera-se que a farmacogenética propicie um mecanismo para reduzir o empirismo atual e os riscos da farmacoterapia, graças as possibilidades práticas da farmacologia individualizada baseada no mapeamento genético. 
Por exemplo, comparando umo tratamento de insuficiência cardíaca congestivas em americanos brancos e afro-americanos sugeriram que os afro-americanos respondem pior do que os brancos ao inibidor da enzima conversora de angiotensina enelapril, porém mais favoravelmente à terapia combinada de um nitrato, dinitrato de isossorbida, e um anti-hipertensivo, hidralazina. Apesar de o emprego de estudos clínicos baseados em genótipos não ter sido oficializado na medicina, a Food and Drug Administration (FDA) em 2005 aprovou a prescrição do dinitrato de isossorbida e hidralazina para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, em negros. Em 1997, a FDA havia negado a autorização para a produção do medicamento após estudos clínicos relatarem baixo índice de eficiência terapêutica com seu emprego. Contudo, em 2004 novas pesquisas constataram que em pacientes negros, os quais possuem quantidades menores de ácido nítrico no organismo, a terapia medicamentosa com esse fármaco reduziu em até 43% a mortalidade advinda de ataques cardíacos.
Dessa forma estas diferenciações que se tornarão visíveis com a popularização da farmacogenética vão obrigar os países a criar leis específicas quanto à utilização dos resultados deste mapeamento genético. Em termos éticos, precisa-se estabelecer mecanismos adequados para a coleta e o armazenamento do DNA do paciente, além de garantir segurança e sigilo dos dados. 
Por fim, o objetivo da medicina personalizada é traçar a terapia para o paciente individual, não por meio de suposições sobre a constituição genética ou as exposições ambientais baseadas nos marcadores definidos pelas características física, mas pelo uso do exame preditivo mais acurado disponível, combinado com a atenção cuidadosa ao paciente- comoum indivíduo, com um membro de uma família e como um membro da sociedade de forma geral- para encontrar as melhores medidas preventiva e terapêuticas.