Contraceptivos e o Eixo Hipotálamo-Hipofisário-Gônada

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Semana 7 
Contraceptivos 
 
➔ Eixo hipotálamo hipofisário gônada. 
◆ Quando se discute contraceptivo normalmente está se referindo ao contraceptivo 
feminino, pois é o que mais tem no mercado 
◆ Os hormônios que compõem esse contraceptivos são os hormônios sexuais, 
sejam femininos ou masculinos: 
● Progesterona 
● Estradiol 
● Testosterona 
◆ Para que haja a biossíntese desses hormônios acima é importante que haja a 
ativação do sistema mostrado ao 
lado - eixo hipotálamo-hipófise 
◆ O primeiro hormônio 
liberado nesse eixo é o GnRh, que é 
o hormônio liberador de 
gonadotrofina, esse hormônio é 
liberado pela ação de neurônios. 
◆ Essa liberação é feita 
de forma pulsátil. Secreção 
intermitente que dura alguns alguns 
minutos, uma vez a cada 1 a 3 horas 
e a intensidade é determinada por: 
1- frequência dos ciclos de secreção 
e 2- pela quantidade de GnRh 
liberada a cada ciclo. 
◆ O GnRH vai atuar na 
hipófise, fazendo com que ela 
produza os hormônios 
gonadotróficos, (7-15% das células 
da hipófise são células 
gonadotróficas), esses são LH e 
FSH. - O GnRH atua na hipófise 
através da circulação portal 
hipofisário . 
◆ O LH e o FSH vão cair 
na circulação sistêmica até 
chegarem nas gônadas, femininas e 
masculinas, para que elas produzam 
os hormônios sexuais feminino e masculino. 
◆ As terminações dos neurônios terminam na eminência mediana do hipotálamo, 
onde liberam GnRH no sistema vascular hipotálamo-hipófise. 
◆ O GnRh tem um receptor específico da família das proteínas G (GnRHR), ativa a 
ptng Gs e ptn Gq, automaticamente, ao ativar a ptn Gs, vai ativa a adenilato 
ciclase que ativa a PKA e depois vai para a via de transcrição CREB. Por outro 
lado quando ele ativa a ptn Gq, ele vai ativar a fosfolipase C (PLC), que vai ativar 
a PKC que vai modular vias de segundo mensageiro passando pela ERK, ainda 
pela PLC tem a modulação de proteínas CaM. (figura ao lado). 
◆ Esses hormônios FSH e LH, uma vez sintetizados eles vão ativar 
as gônadas a produzir hormônios sexuais. 
◆ A liberação de LH também é cíclica e é fielmente proporcional à 
liberação pulsátil do GnRH. Já a secreção de FSH ela aumenta e diminui apenas 
ligeiramente com cada flutuação da secreção de GnRH, ela muda mais 
lentamente ao longo de um período de muitas horas em respostas a mudanças de 
longo prazo do GnRH. A produção de LH é sensível a liberação pulsátil em tempo 
real do GnRH enquanto a variação de [] FSH em relação a liberação de GnRH é 
mais tardia. 
◆ Eles vão atuar na produção de hormônios sexuais a partir de receptores que 
estão presentes nas gônadas. 
● Gônadas masculinas - testículos - testosterona 
● Gônadas femininas - ovários - estrogênio e progesterona 
 
➔ Síntese de testosterona pelos testículos. 
◆ O LH e o FSH vão atuar nos túbulos seminíferos, esses túbulos apresentam 2 
tipos de células importantes relacionada a síntese de testosterona 
(esteroidogênese), 
● Células de Leydig - são as células que possuem receptores para o LH 
onde ocorre efetivamente a produção de testosterona. 
● Células Sertoli - são ativas pelo FSH e ativam a produção de 
espermatozóides (espermatogênese). Depende, em parte, da produção de 
testosterona também. 
◆ O feedback negativo da liberação de LH é devido a transformação de parte da 
testosterona produzida ser transformada em estrogênio por uma enzima 
(P450Arom), esse estrogênio é capaz de inibir a liberação de LH e de FSH. O 
aumento da [] de testosterona no plasma tem efeito inibitório sobre a liberação de 
GnRH. (Figura abaixo) 
◆ A Inibina B - hormônio produzido pelo túbulo 
seminífero - quando em alta [ ], vai levar a inibição da liberação 
de LH e FSH. (Figura ao lado) 
◆ Fisiologicamente o homem produz estrogênio a 
partir de testosterona, esse estrogênio é importante pois possui 
ações sobre o SNC, agindo na libido masculina, mesmo não 
sendo o hormônio principal envolvido no processo, ações nas 
células de Leydig e Sertoli, quando as [] de estrogênio são altas, 
elas diminuem o tamanho dos testículos e diminui também a 
produção de espermatozoides, ao mesmo tempo em que 
diminui a liberação de LH e FSH, e por essas ações de 
diminuições, o estrogênio pode comprometer a função erétil 
peniana. 
◆ Antes da puberdade o eixo hipófise-hipotálamo 
está inibido, então para que o homem entre na puberdade esse 
eixo deve ser desinibido. 
 
➔ Fisiologia do aparelho reprodutor 
masculino 
 
◆ Efeitos da testosterona 
● Efeito androgênico - referente ao desenvolvimento e 
manutenção das características sexuais masculinas 
● Efeito anabólico - refere a capacidade de estimular 
o crescimento e a manutenção dos tecidos não 
reprodutores. 
 
◆ Resumo dos efeitos androgênicos e anabólicos dos 
esteroides anabolizantes 
 
● A maior parte da testosterona se encontra complexada com globulinas transportadoras 
de hormônios sexuais e uma parte ligada a albumina. 
● Uma vez livre, esse hormônio pode permear pela membrana, podendo sofrer uma 
redução, se tornando um metabólito ativo ainda mais potente que a testosterona, 
chamado dihidrotestosterona. 
● Vão agir pelos receptores de andrógeno, uma vez interagindo, esses receptores vão 
dimerizar e vão ser fosforilados, depois serão 
transportados pelo núcleo da célula. 
● No núcleo, os dímeros vão se ligar ao 
elemento de resposta androgena se ligam 
também a ptn com ativadoras, a partir vai se 
observar a resposta gênica. Ou seja, vai ter o 
aumento da expressão gênica de proteínas que 
estão relacionadas com o efeito anabólicos da 
testosterona 
 
➔ Contraceptivos hormonais masculinos 
◆ É difícil pois uma alta [] de 
testosterona inibe o eixo e diminui a liberação de 
GnRH, mas uma baixa [] de testosterona ativa o 
eixo e aumenta a produção de GnRH em um 
mecanismo compensatório. E tirar qualquer 
hormônio nesse meio leva muitos efeitos 
adversos. 
◆ Compromete a atividade sexual por 
diminuir a libido e gerar uma disfunção erétil. 
◆ Não há consenso claro sobre como 
medir supressão bem sucedida da 
espermatogênese, inclusão critérios para estudos, 
reversibilidade dotratamento, duração do estudo para determinar a segurança e 
comprovar a eficácia. 
 
➔ Biossíntese dos hormônios sexuais femininos 
◆ Até as gônadas todos os hormônios são iguais, mas sua estimulação leva a 
produção de estrogênio e progesterona 
◆ Tem uma diferença que é o padrão de resposta das gônadas femininas nos 
diferentes estágios de 
maturação. 
 
◆ À medida 
que vai entrando na 
puberdade, vários 
estímulos vão levar o 
hipotálamo a produzir o 
GnRH de forma pulsátil 
levando a produção de 
LH e FSH. Reativação 
da função gonadal. 
◆ Existe 
também 2 tipos de 
celulas importantes nas 
gônadas femininas 
◆ Células da Teca - Possui na superfície da sua membrana receptores de LH, esses 
receptores estão ligados a uma ptn Gs, uma vez ligados vão ativar a adenilato 
ciclase, aumento de cAMP, ativação da ptn quinase, é o processo final para que 
comece a produção do hormônio esteróide. Pega o colesterol e transforma em 
progestina por um P450, a progestina vai ser transformada em andrógeno pelo 
P450, depois disso migram para as células da granulosa 
◆ Células da Granulosa - O androgeno que entra vai ser convertido em estrogênio 
propriamente dito - são estimuladas pelo FSH, mecanismo semelhante ao das 
células da Teca, os receptores também estão ligados a uma ptn Gs. 
◆ O estrogênio na verdade é uma combinação de 3 hormônios diferentes, o estriol , 
o estradiol e o estrona . Desses 3 o estradiol é o mais potente. 
◆ A progesterona pode ser considerada matéria prima para a síntese de estrogênio 
e para a síntese de testosterona. 
 
➔ Ações fisiológicas do estrogênio 
 
◆ Maturação e manutenção do útero , trompas , colo uterino e vagina 
◆ Responsável, na puberdade, pelo desenvolvimento das características sexuais 
secundárias, femininas 
◆ Necessário para desenvolvimento das mamas; 
◆ Responsável pela proliferação e desenvolvimento das células granulosas dos 
ovários; 
◆ Regulação, para mais, dos receptores de estrogênio, progesterona e LH; 
◆ Efeitos por feedback negativo e positivo sobre secreção de LH e FSH 
◆ Manutenção da gravidez 
◆ Reduzem limiar uterino para estímulo contrátil; 
◆ Estimula secreção de prolactina; 
◆ Bloqueia ação da prolactina, nas mamas; 
◆ Fechamento das epífises dos ossos longos 
 
◆ Ações metabólicas e cardiovasculares 
● Manutenção da estrutura e função normal da pele e vasos sanguíneos; 
● Diminuem taxa de reabsorção óssea ao promover apoptose dos 
osteoclastos 
● Diminuem a produção de leptina pelo tecido adiposo 
● Aumenta nível circulante de proteínas tais como: transcortina , globulina 
de ligação à tiroxina; SHBG, transferrina , etc 
 
◆ Ações na composição de lipídeos plasmáticos 
● Aumento de lipoproteínas de alta densidade (HDL) 
● Ligeira redução de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) 
● Diminuição níveis plasmático de colesterol 
● Aumento níveis plasmáticos de triglicerídeos: Pq diminuem a oxidação 
hepática dos lipídeos do tecido adiposo em cetonas e aumentam síntese 
de triglicerídeos 
 
◆ Ações sobre a Coagulação Sanguínea 
● Aumento fatores II, VII, IX e X 
● Diminuição da antitrombina III 
 
◆ Outros Efeitos 
● Indução síntese de receptores de progesterona 
● Facilitam a perda de líquido intravascular para o espaço extravascular 
● Consequentemente, diminuem o volume plasmático provocando retenção 
compensatória de água e sódio pelos rins 
 
➔ Ações fisiológicas do progesterona 
 
◆ Manutenção da atividade secretora do útero durante fase lútea 
◆ Desenvolvimento das mamas (lóbulos e alvéolos); 
◆ Efeitos, por feedback negativo, na secreção de FSH e LH 
◆ Manutenção da gravidez; 
◆ Aumento do limiar uterino ao estímulo contrátil durante a gravidez; 
◆ Pouco efeito sobre o metabolismo de proteínas; 
◆ Favorece deposição de gordura 
◆ Aumenta os níveis basais de insulina e a resposta da insulina a glicose 
◆ Promove armazenamento de glicogênio no fígado (ao facilitar efeito da insulina) 
◆ Compete com a aldosterona pelo receptor de mineralocorticóide do túbulo renal 
(reabsorção de sódio) 
◆ Aumento da temperatura corpórea 
 
➔ Ciclo sexual feminino (ciclo menstrual) 
◆ É considerado um conjunto de processos cíclicos que compreendem alterações 
nos ovários e no útero de uma mulher em idade fértil 
◆ A duração de cada ciclo compreende o período de tempo que decorre desde o 
primeiro dia da menstruação até a festa da menstruação seguinte 
◆ A duração é em média de 28 dias, podemos variar segundo os indivíduos com a 
idade e outros fatores como estresse 
◆ É divido em 2: 
● Ciclo Ovariano 
● Ciclo Uterino 
○ Mostrados abaixo. 
 
 
 
◆ Ciclo Menstrual 
● Fase menstrual (1-7º dia): Inicia-se por uma hemorragia devido a ruptura 
dos vasos sanguíneos, no decurso do qual a mucosa uterina (descamação 
do endométrio) se descarrega parcialmente 
○ Fase folicular inicial 
● Fase proliferativa (7-14º dia): O endométrio se regenera e vasculariza até 
atingir cerca de 5 mm de espessura 
○ Fase folicular tardia e ovulação 
● Fase secretora (14-28º dia): As glândulas e os vasos sanguíneos se 
desenvolvem, formação do endométrio em epitélio secretor pelos 
hormônios do corpo lúteo, ficando o útero preparado para receber o novo 
ser caso haja óvulo fecundado. Se não ocorrer a fecundação inicia-se um 
novo ciclo 
○ Fase lútea 
 
 
◆ Para que tenha a ovulação é necessário previamente um pico nos hormônios 
gonadotróficos 
◆ Para se relacionar o pico dos hormônios produzidos na hipófise com os 
hormônios produzidos na hipófise, fica claro que o pico de estrogênio é 
compatível com o pico do LH, já a inibina ela ter seu pico logo após a liberação do 
FSH e a progesterona vai ter o pico mais tardio, isso se deve ao a sua produção 
aumentada pelo corpo lúteo. 
◆ A ovulação vai levar a liberação do ovócito para as trompas. 
 
➔ Como evitar a fecundação? EVITANDO A OVULAÇÃO 
 
◆ Todos os contraceptivos hormonais têm essa meta. 
◆ Os contraceptivos orais tem 2 classes 
● Progesterona pura (progestógeno): 
● Combinação: Estrogênio + progesterona. 
○ Em ambos os casos, podem ser usados os hormônios naturais ou 
análogos desses. 
➔ Contraceptivos hormonais - Progestina 
 
 
 
◆ Contraceptivoshormonais - Progestina pura 
 
◆ Mecanismo de ação: Feedback negativo, suprimindo pico de LH, requerido para 
a 
liberação do óvulo Promove alterações endometriais (muco cervical mais 
espesso, e endométrio mais fino), diminui motilida de tubária dificulta a 
passagem do esperma 
◆ São menos eficazes que a combinação P+E, constituem uma alternativa quando 
estrógenos são contraindicados 
◆ Preparações 
● Minipílula (uso contínuo; 350 g de noretindrona) 
● DIU (ação até 1 ano) 
● Implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel (até 5 anos); 68mg de 
etonogestrel (ação até 3 anos) 
● Intramuscular (suspensão cristalina de 104 ou 15 mg de acetato de 
medroxiprogesterona (ação até 3 meses) 
◆ Classificação das progestinas sintética conforme origem e geração 
 
◆ Mecanismo - todos os hormônios esteroidais têm basicamente o mesmo 
mecanismo de ação. A progesterona entra na célula, se liga aos seus receptores 
nucleares, uma vez que haja o complexo receptor hormonios, esse complexo 
dimeriza, e vai interagir no DNA com os elementos de reconhecimento de 
progesterona e vai atrair para o complexo ptns ativadoras, como resultado vai 
ocorrer a modulação da transcrição gênica. Existe também a resposta não 
genômica, que é a capacidade da progesterona agir em outros canais, como o 
canal de potássio, modificando o potencial de ação da célula, interagindo com os 
receptores de progesterona transmembranares nos receptores do tipo GABA que 
também vai estar relacionado com o potencial de membrana, levando a 
relaxamento. Pode agir sobre o processo de produção de IP3 levando ao 
fenômeno de contração. 
 
◆ Efeitos adversos: 
● Pequenos sangramentos 
● Acne 
● Diminuição de HDL e Aumento LDL 
○ Ambos devido atividade androgênica (e.g. Noretindrona) 
● Alterações no metabolismo de carboidratos e lipídeos 
● Estimulação do Depósito de gordura 
○ Devido ao estímulo de lipoproteínas lipases. 
● Cefaleia 
● Retenção hídrica, ganho de peso 
● Aumento da resistência periférica à insulina 
● Indicação preferencial: Pacientes com hepatopatia, hipertensão, psicose 
ou retardo mental, tromboembolia , Risco de ACV 
 
➔ Contraceptivos hormonais - combinados (P+E) 
 
◆ Mecanismo de ação: sensibilizam o eixo hipotálamo-hipófise (múltiplos efeitos) 
 
◆ Progesterona: Feedback negativo, suprimindo pico de LH, requerido para a 
liberação do óvulo. Promove alterações endometriais (muco cervical mais 
espesso, e endométrio mais fino), diminui motilidade tubária dificulta a passagem 
do esperma 
◆ Estrogênio: Aumenta eficácia contraceptiva e o controle do ciclo menstrual. 
Supressão FSH, logo prevenindo desenvolvimento do folículo potencializa a 
inibição da progestina sobre o LH, levando a supressão do surto de LH 
 
 
 
 
 
◆ Proposta de MoA do estrogênio Na via "clássica" (i), estrogênio ou outros 
moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) se ligam ao receptor 
de estrogênio (ER) nuclear e o complexo se liga ao elemento de resposta dos 
estrogênios (ERE) nas regiões reguladoras 
de vários genes e à proteínas co 
reguladoras (CoReg). (II) Efeitos rápidos ou 
"não genômicos" do estrogênio também 
podem ocorrem através do ER localizado 
em na membrana plasmática u adjacente a 
ela, o que pode exigir a presença de 
proteínas “adaptadoras”, que têm como 
alvo o ER para a membrana. A ativação ER 
leva a rápida mudança nas moléculas de 
sinalização celular e estimulação da 
quinases, que por sua vez pode afetar a 
transcrição. Por último, outro não ER. A 
captação de Ca 2+ pelas células da 
granulosa e aumento do fluxo sanguíneo 
uterino são efeitos não genômicos da 
complexo E-ER. (iii) proteínas de ligação 
ao estrogênio associadas à membrana 
(EBPs) também podem desencadear uma 
resposta intracelular (iii). Podem se dar por vias genômicas e não genômicas. 
 
◆ Efeitos adversos 
● TROMBOEMBOLISMO VENOSO - fumantes, trombofilia hereditárias, etc 
● Infarto do miocárdio (risco quanto maior a idade) 
● Diminuição de LDH e Aumento HDL (via E); aumento LDH e diminuição de 
HDL (via P) 
● Câncer de mama (controverso) 
● Alterações metabolismo de lipídio e carboidratos 
● Alterações da libido e do humor 
● Aumento da pigmentação da pele (cloasma) 
● Mastalgia, cefaléia, agravamento da enxaqueca 
 
◆ Possíveis combinações: 
● 1ª geração : 150μg de estrogênio + progestina (noretisterona, acetato de 
megestrol ou acetato de ciproterona) 
● 2ª geração : 50μg etinilestradiol + progestina (norgestrel e levonorgestrel) 
● 3ª geração : 20-30μg etinilestradiol + progestina com baixa atividade 
androgênica (desogestrel, norgestimato e gestodeno) - menos impactantes 
● 4ª geração : 20-30μg etinilestradiol + prorgestina (nomegestrol, 
trimegestona e drospirenona) 
 
◆ Esquemas das combinações 
● Agentes monofásicos - doses fixas de estrogênio e progestina (pacotes 
para 21 dias e intervalo de 7 dias) 
● Agentes bifásicos e trifásicos - quantidades variáveis de estrogênio e 
progestina (pacotes para 21 dias) 
● Combinação estendida - diminui a extensão do período de menstruação 
(pacotes para 24 dias e intervalo de 4 dias) 
 
As setas indicam a ingestão diária de ACO, que inicia no quinto dia o ciclo com duração de 21 
dias. 
 
 
 
 
Os monofásicos são exatamente o que acontece no gráfico acima. 
Os bifásicos ou trifásicos é necessário que tenha um cuidado muito delicado com a frequência, é 
de extrema necessidade que se use regularmente. 
 
◆ Monofásico 
 
 
 
◆ Bifásico 
 
 
◆ Trifásico 
 
 
◆ Contra indicações 
● Pacientes com doenças de fígado 
● complicações de diabetes 
● câncer de mama 
● enxaqueca com aura 
● pacientes que possuem na família histórico de trombogênese 
● cirurgias recentes 
● entre outros 
● Fumantes com +35 anos, aumenta muito a taxa de AVC 
 
◆ Contracepção de emergência (Brasil) 
● Eficaz apenas nos primeiros dias após a relação sexual, antes do óvulo 
ser liberado do ovário e antes que o espermatozóide fecunde o óvulo, ou 
seja, até 5 dias do ato sexual. 
● Não impede um gravidez estabelecida e nem prejudica o embrião em 
desenvolvimento 
 
 
 
 
 
 
 
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