Farmacologia das parasitoses intestinais

Prévia do material em texto

Farmacologia das parasitoses intestinais
As parasitoses intestinais geralmente estão associadas com condições de higiene e saneamento básico, em que medidas de limpeza podem ser utilizadas como prevenção dessas doenças. Com isso, geralmente as parasitoses são negligenciadas, já que sua incidência é maior em países tropicais e de 3º mundo, fato que também contribui para um restrito arsenal terapêutico. Todavia, mesmo com poucos fármacos disponíveis a maioria dos parasitos responde bem ao tratamento, existindo pouca resistência. 
Possuem como agentes etiológicos protozoários e helmintos, esses que podem apresentar inúmeras formas de resistência e perpetuação da infecção mesmo após tratamento, como por presença de ovos e cistos. Esses microrganismos podem gerar inúmeras consequências no trato gastrointestinal, como sangramentos, alterações de motilidade, complicações em outros órgãos, entre outras. 
Agentes anti-helmínticos
Existem alguns helmintos de ocorrência alta na população geral, como os nematódeos Enterobius vermicularis (oxiúros), Ascaris lumbricoides (lombriga), Ancylostoma duodenale (ancilostomose), Trichuris trichiura (tricuríase). 
Também se tem trematódeos como o Schistosoma spp. que causam esquistossomose. O Schistosoma mansoni possui espícula que provoca lesões no sistema porta e no fígado. Além disso, o acúmulo de ovos também pode gerar lesão e disfuncionalidade de órgãos. Os cestódeos como a Taenia spp. causam teníase no trato gastrointestinal e neurocisticercose (T. solium) por migração da larva para o sistema nervoso central (SNC). 
Existem alguns helmintos de interesse particular em pacientes imunocomprometidos, como HIV positivo, transplantados e usuários de imunossupressores. Nessa população o Echinococcus granulosus causa um quadro de hidatidose e o Strongyloides stercoralis pode causar superinfecção e migração desses helmintos pelo organismo, podendo chegar a órgãos que não seriam atingidos em pessoas normais, como os pulmões. 
Predominantemente as infecções por helmintos em humanos são causadas por nematódeos, seguidas por trematódeos e cestódeos. Assim, os anti-helmínticos terão ação de acordo com a classificação dos vermes, apresentando também uma eficiência variável conforme o ciclo de vida do parasito – se ovos, cistos, larvas. Desse modo, a maioria desses fármacos deve ser utilizada de forma prolongada ou com retratamento após um tempo, a fim de garantir que todas as formas de vida do parasito sejam erradicadas. 
Como mecanismo de ação dos fármacos tem-se dano ao verme (físico ou químico), alteração do metabolismo do parasito e paralisia muscular, já que os vermes se alojam no intestino e precisam se fixar na parede com auxílio do funcionamento orquestrado da musculatura intestinal. Assim, a paralisia promove a perda de adesão dos parasitos e possibilita a expulsão com auxílio do movimento peristáltico. 
Como fator de resistência dos vermes às drogas pode-se citar a presença de uma cutícula externa espessa que serve como barreira física que impede o contato do fármaco com superfícies mais sensíveis do helminto. Além disso, existem alguns helmintos com bombas de efluxo superficiais, essas que se assemelham às glicoproteínas P, de modo que irão promover a expulsão dos fármacos que adentraram os tecidos dos parasitos, limitando sua ação. 
Outra limitação de ação dos fármacos depende do tipo de alimentação dos helmintos, já que para erradicação dos hematófagos o medicamento deve se concentrar no sangue, enquanto que para acesso aos não hematófagos necessita-se de fármacos com aprisionamento no trato gastrointestinal – esse que não pode ser muito absorvido para a circulação.
Existem alguns helmintos com ação restrita ao trato gastrointestinal e alguns com ação sistêmica – tendendo a serem mais invasivos, de modo que eles exigem tratamentos diferentes. Além disso, pode existir a seleção de algumas linhagens resistentes de microrganismos, essa que pode acontecer por uso indiscriminado de anti-helmínticos no meio veterinário ou agrícola.
1) Benzimidazois 
São fármacos anti-helmínticos que possuem mecanismo de ação amplo por inibir a polimerização da -tubulina – sendo praticamente seletivo para as proteínas dos vermes, sem promover toxicidade em humanos – tendo um desconformação da estrutura celular do verme e alteração de cascatas metabólicas produtoras de energia, incluindo mecanismos de captação de glicose e processos mitocondriais. Assim, esses efeitos culminam na morte do parasito e em consequente eliminação. 
Todos esses fármacos possuem uma estrutura comum de anel benzimidazol com dois nitrogênios e um anel benzeno. O enxofre e a ausência de oxigênio no anel do tiabendazol conferem uma característica lipofílica que promove o aumento da sua absorção, de modo que pode ser administrado como creme ou pomada para tratamento de parasitoses com migração cutânea (como bicho geográfico). Enquanto isso, o mebendazol e o albendazol são fármacos mais hidrofílicos e pouco absorvidos, possuindo ação predominantemente luminal. 
Os benzimidazois como um todo possuem taxa de cura elevada (60-100%), essa que depende do grau de infecção, do tipo do parasito e das condições do hospedeiro. Eles podem ser utilizados em dose única para erradicação de nematódeos e com um esquema de 5 dias (12/12h) para tratamento da ancilostomose. Em tratamentos profiláticos utiliza-se uma dose única, repetindo a dose após 1 ou 2 semanas. De modo geral, os regimes terapêuticos são individualizados para o tipo de parasito. 
Todavia, o efeito desses fármacos pode levar dias, razão pela qual pode ser recomendada uma segunda dose. Além disso, serão ineficazes para trematódeos e contraindicados para gestantes e crianças menores de 2 anos. 
Efeitos adversos: alterações do trato gastrointestinal, lesões na mucosa, cefaleia, tontura, sonolência, alergia (tiabendazol), diarreia e desconforto intestinal. 
2) Ivermectina 
É um fármaco com mecanismo de ação baseado no estímulo de canais de cloreto glutamatérgicos, de modo que esses em invertebrados são ativados e permitem a entrada de cloreto, promovendo uma hiperpolarização e paralisia muscular, podendo culminar em morte por alteração nervosa, permitindo que o parasito seja eliminado pelo peristaltismo.
É o fármaco de primeira escolha em filarioses, sendo que esses não apresentam ação em ancilostomídeos. A ivermectina é contraindicada para gestantes e crianças menores que 2 anos, além de não poder ser usado durante a amamentação, já que pode ter excreção pelo leite. 
É um fármaco que atravessa parcialmente a barreira hematoencefálica em doses séricas altas, podendo gerar sintomas semelhantes a uma intoxicação por benzodiazepínicos. Todavia, uma sobredose de ivermectina controla o quadro de pacientes em crise convulsiva.
Efeitos adversos: em humanos a ivermectina pode ativar canais GABA-a, podendo ter efeito depressor do SNC e efeitos adversos como alteração do EEG e cefaleia. Por sobrecarga hepática pode-se desenvolver lesão hepática com alterações de AST e ALT, além de prurido e edema cutâneo. 
3) Praziquantel 
É um fármaco que possui mecanismo de ação que ativa canais voltagem dependente que promovem a entrada de cálcio nas células, fato que promove uma paralisia muscular e morte de helmintos, permitindo a eliminação pelo peristaltismo intestinal. Também pode promover uma lesão tegumentar da superfície dos helmintos, facilitando a entrada do fármaco e provocando morte. Essa lesão pode levar à exposição antigênica do helminto, exacerbando a resposta imune contra ele e causando efeitos indesejados como cefaleia, urticária, vertigens e febre. 
Será o fármaco de primeira escolha para quadros de esquistossomose, sendo eficaz também contra cestódeos e trematódeos. 
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, dor abdominal, dor muscular e articular, cefaleia e hipertensão intracraniana – em casos de cisticercose por promover exposição antigênica que causa uma inflamação do parênquima cerebral. 
4) Piperazínicos 
São fármacos que promovem um bloqueio neuromuscular por serem agonistasde canais GABA, além de promoverem alterações no metabolismo do ácido araquidônico que pode facilitar a manifestação de um perfil inflamatório, facilitando a eliminação dos helmintos. 
Serão utilizados em quadros de ascaridíase e oxiuríase, em especial com associação de laxantes para facilitar a rápida saída dos helmintos paralisados pelas fezes. A dietilcarbamazina foi criada por uma alteração na estrutura da piperazina, de modo que tem absorção aumentada e é eficaz para filariose por chegar em maior quantidade na corrente sanguínea. 
Efeitos adversos: urticária, dispepsia, broncoespasmo e distúrbios neurológicos como ataxia, parestesias e convulsões (em caso de intoxicações, por inibição de circuitos inibitórios, permitindo uma elevada excitação cerebral). 
5) Niclosamida 
Esse fármaco possui mecanismo de ação por bloqueio da oxidação fosforilativa, inibindo o metabolismo e o fornecimento de energia dos helmintos. Possui um efeito significativo em cestódeos, como Taenia spp., causando um dano irreversível ao escólex desse parasito, processo que reduz a adesão a mucosa intestinal e facilita sua eliminação. 
Sua estrutura origina derivados que possibilitaram o surgimento da nitazoxanida, utilizados para tratamento de protozoários, helmintos, bacterías e vírus, tendo amplo espectro de ação. 
Será inefetiva para ovos, de modo que é associada a laxantes para promover sua eliminação. Além disso, ela também induz a eclosão de ovos de T. solium, podendo induzir uma cisticercose por autoinfecção se não for utilizada junto com laxante.
Efeitos adversos: dor abdominal, náuseas, vômitos e prurido. 
6) Levamisol 
É um fármaco agonista colinérgico nicotínico que promove uma ativação tetânica até promover um bloqueio neuromuscular. Além disso, possui ação imunomoduladora importante no tratamento adjuvante de neoplasias como câncer de cólon.
É útil para controle de parasitoses em dose única, sendo eficaz em quadros de ascaridíase, ancilostomíase e estrongiloidíase. Sabe-se que os helmintos poderão apresentar polimorfismo em receptores nicotínicos, gerando resistência a esse fármaco.
Efeitos adversos: náusea, vômitos, diarreia, desconforto gastrointestinal, cefaleia e tontura. Pode ter interação com álcool, promovendo uma reação dissulfiram-like. 
Agentes antiprotozoários 
Como protozoários de interesse humano que causam parasitoses no trato gastrointestinal de indivíduos hígidos tem-se Entamoeba spp. que gera amebíase e Giardia spp. que gera giardíase. Enquanto isso, indivíduos imunocomprometidos tem parasitoses por ação de Balantidium coli, Cryptosporidium spp., Isospora spp. e Sarcocystis spp. A Entamoeba coli pode estar presente em portadores assintomáticos, de modo que se for causar sintomas terá a manifestação de uma amebíase por proliferação luminal – sem ter ação na parede intestinal. 
Todavia, a Entamoeba histolytica pode causar uma amebíase luminal, penetrar na parede e entrar na circulação sistêmica, gerando uma infecção mais grave. Ela também promove uma trogocitose ao ‘morder’ – sem fagocitar – células do trato gastrointestinal e expressar proteínas de células humanas na sua membrana, fato que facilita a evasão à resposta imune. 
A amebíase é a primeira causa de morte por doença parasitária do mundo, principalmente pela histolítica. Os cistos são as formas infectantes encontradas nas fezes, podendo ser ingeridos e desencadear uma infecção via fecal-oral. No intestino delgado os trofozoítos são liberados, esses que irão se multiplicar no lúmen. Em algumas espécies, após penetração na parede intestinal tem-se a multiplicação dos trofozoítos e possível invasão sistêmica– tendo como órgão alvo o fígado. Alguns cistos também serão formados, esses que serão eliminados pelas fezes e perpetuarão o ciclo do parasito. 
No caso da giárdia tem-se contaminação por cistos via fecal-oral ou após ingestão de água ou alimentos contaminados. Assim, no intestino ocorre o desencistamento e liberação de trofozoítos, esses que irão se multiplicar e se ligar a mucosa. Os cistos posteriormente serão liberados pelas fezes para nova contaminação. 
Existem alguns fatores relacionados à resistência dos protozoários contra os fármacos, tendo como exemplo a limitação da absorção sistêmica dos fármacos, de modo que infecções no sangue podem ser mais difíceis de serem resolvidas. Além disso, a ação dos antiprotozoários pode não abranger todas as formas do parasito, como os cistos, que acabam perpetuando a contaminação por não serem eliminados – necessitando de retratamento. 
1) Nitroimidazois 
São pró-fármacos que serão ativados por metabolismo anaeróbio através de uma reação de nitro-redução. Assim, eles poderão causar dano no DNA de trofozoítos invasivos, culminando em apoptose – todavia, não terão ação em cistos. 
O metronidazol e o tinidazol terão efeito em quadros de amebíase, giardíase e tricomoníase, sendo expressos na forma de cremes vaginais e de uso oral. Enquanto isso, o benzonidazol é utilizado em tripanossomíase. O tinidazol possui maior meia vida pela presença do enxofre, já que é lipofílico e pode ficar armazenado. Todos esses fármacos possuem um grupo nitro que precisa ser metabolizado para ativação, formando grupos reativos com cargas positivas para reagir com o DNA do parasito. 
De modo geral sua ação é restrita em anaeróbicos, como protozoários e bactérias. Serão interpretados como amebicidas mistos, tendo ação luminal e sistêmica, apesar do efeito no lúmen ser menor devido sua rápida e completa absorção – lembrando que não terão ação em cistos, exigindo tratamento mais prolongados para manter concentrações da droga até que os cistos se ativem e liberem trofozoítos. Geralmente o regime terapêutico é feito em cinco dias, com dose de cerca de 60mg/kg/dia. 
Efeitos adversos: esses fármacos possuem interação com o etanol, gerando um efeito dissulfiram like por inibição das enzimas da rota de metabolização do álcool, gerando acúmulo de acetaldeído. Além disso, podem apresentar toxicidade ao SNC, desencadeando ataxia e convulsões em casos de sobredose. 
Observa-se certo efeito mutagênico do metronidazol, podendo originar tumores e causar efeitos teratogênicos, sendo contraindicado na gestação. Além disso, o uso indiscriminado de nitroimidazois pode aumentar a mutação nos protozoários e induzir a formação de cepas resistentes aos efeitos desses fármacos. 
2) Diloxanida 
O seu mecanismo de ação é incerto, sendo basicamente um amebicida luminal para trofozoítos e cistos. Assim, alguns regimes posológicos podem preconizar o uso desse fármaco juntamente com nitroimidazois. Além disso, eles poderão ser utilizados em portadores assintomáticos e prevenção de recidiva pós-metronidazol – matando os cistos e prevenindo uma reinfecção. 
Sua atividade não requer absorção, tendo ação luminal exclusiva, de modo que podem ser inefetivos em formas invasivas. Será substituinte do iodoquinol e da paramomicina, fármacos mais antigos que estão em declínio. 
Efeitos adversos: alterações no trato gastrointestinal, diarreia e vômitos. 
3) Nitazoxanida 
É um fármaco derivado da niclosamida, esse que também pode ser vendido na forma de pró-fármaco (tizoxanida). Seu mecanismo de ação é baseado na inibição da via anaeróbica dos organismos – é o fármaco de maior espectro antiparasitário. 
Como vantagem ela não tem efeito teratogênico, podendo ser usado com mais segurança em gestantes, se comparado com o metronidazol, mas tem a desvantagem de possuir um custo elevado. 
Efeitos adversos: dor abdominal, diarreia e vômitos.
 
Escolha dos fármacos 
A escolha de um anti-helmíntico específico é feita em casos de desinfecção, mas em casos de profilaxia utiliza-se um de amplo espectro, como o albendazol. Esses fármacos serão escolhidos conforme o perfil de susceptibilidade do helminto pelo fármaco. A escolha do antiprotozoário depende do organismo causador da doença, do estado de saúde do infectado e de possíveis condições que impeçam a utilização de um fármaco específico.
Contra nematódeos
Contra trematódeosContra cestódeos 
Ivermectina 
Mebendazol 
Tiabendazol
Praziquantel 
Albendazol
Niclosamida 
Contra amebíases
Cloroquina
Desidroemetina
Iodoquinol 
Metronidazol 
Paromomicina 
Tinidazol 
Contra giardíase
Metronidazol
Nitazoxanida
Tinidazol