Imunidade Humoral

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IMUNIDADE HUMORAL
· Onde se encontra a imunidade humoral no meio de todas as respostas imunes que o organismo consegue desenvolver?
- Resposta Imune adaptativa é dividida em 2: humoral e celular
· Diferença básica entre humoral e celular:
- Linfócito B trabalha em prol da imunidade humoral
- Linfócito T trabalha em prol da imunidade celular
· Por que há diferença de nomenclatura?
- O linfócito T tem como mecanismo efetor a ativação de células
- O linfócito B tem como mecanismo efetor secreção de moléculas (anticorpos)
Obs.: estudamos os mecanismos de defesa separados, mas eles funcionam juntos, um depende do outro. Ex.: se há imunidade adaptativa é porque a imunidade inata fez a apresentação do antígeno
· Comunicação entre resposta ativa inata e resposta imune adaptativa:
- A resposta imune adaptativa ocorre quando as APC (células apresentadoras de antígenos), como macrófagos e células dendríticas, fagocitam molécula antigênica, processam ela em seu interior e expressa essa molécula junto com MHC de classe II. Fazendo a apresentação desse antígeno para linfócito T, nesse caso CD4. Esse é o marco de passar da inata para adaptativa. Tudo que esse linfócito T for gerar de resposta imunológica é em função de um antígeno específico (um epítopo específico).
- Conforme ocorre a diferenciação do linfócito T (em Th1 ou Th2) ele apresenta o antígeno para o linfócito B, o ativando, fazendo entrar na resposta imune humoral
- O tipo de antígeno que vai conduzir a direção da resposta, é th1 ou th2 e se haverá ativação do linfócito B. Se tiver essa ativação se transforma em plasmócitos e libera anticorpos.
Obs.: resposta efetora= resposta que combate o microrganismo estranho que ataca o corpo. Acontece outras respostas, mas a efetora é a que tem resultado. 
· Imunidade humoral
- Mediada por: linfócitos B que se transformam em plasmócito e depois anticorpo)
- Propriedades:
· É desencadeada por antígenos exógenos (pode ser de um microrganismo, animal, outro ser humano, etc.). Pode acontecer por antígenos endógenos, que é o caso de doenças autoimunes, mas isso não deve acontecer.
· É extremamente específica: o linfócito é ativado de acordo com o antígeno que lhe for apresentado, de acordo com o epítopo. 
· É diversificada: para que seja possível responder a vários tipos de epítopos diferentes. Diz que a imunidade humoral tem um grande “Repertório Imunológico”. Distingue de 10 (elevado a 9) a 10 (elevado a 11) determinantes antigênicos 
· Tonegawa identificou que existem 3 genes que controlam essa especificidade e que conseguem se recombinar de maneira que possa ter esse elevado número de possibilidades diferentes. A recombinação que ele descobriu se chama VDJ (variável/variada diversificada e de junção). Para cada gene existe vários segmentos (partes desse gene) que durante o processamento de RNA (no splicing, retirada dos íntrons e permanência dos éxons) sofrem recombinações. Esses genes são envolvidos na produção de moléculas que servem de receptores para antígenos.
· Expansão clonal: uma vez que o linfócito B se encontra ativado por um antígeno, essa célula sofre processos mitóticos gerando outras células idênticas a ela. Desses clones parte será células efetoras (plasmócitos -> anticorpo) e outra parte células de memória (conferindo à imunidade humoral memória imunológica)
· Memória imunológica: não se sabe ao certo qual variável leva em consideração para saber por que um antígeno tem maior memória que outro. Dá para saber que algumas moléculas antigênicas são melhores que outras, por ex.: proteínas são melhores que carboidratos, que são melhores que lipídios. Algumas doenças já sabem quanto tempo dura essa memória.
· Anticorpos
· É uma glicoproteína produzida por linfócitos B (plasmócitos)
Obs.: a parte proteica que é usada. 
· Através da eletroforese de proteína (método físico de separação de moléculas pela carga elétrica) conseguiu separar as proteínas do soro e identificou que existem 4 grupos de proteínas: albumina (a que possui maior concentração), alfa-globulina, beta-globulina e gama-globulina
· Nessa migração os anticorpos ficaram concentrados na porção da gamaglobulina, por isso podem ser chamados também de gamaglobulinas ou globulinas da imunidade (imunoglobulinas= Ig)
· Imunoglobulinas representam 20% das proteínas do plasma, só perde para a albumina em concentração
· Caracterizam a resposta imune humoral
· Estrutura Molecular:
· Possui 4 cadeias
- 2 cadeias de alto peso molecular, grandes, de aminoácidos= cadeias pesadas [verde na imagem]
- 2 cadeias de aminoácido de baixo peso molecular= cadeias leves [amarelo na imagem]
Regiões da molécula:
- Variável: parte superior dos anticorpos, as cadeias pesadas e leves possuem, sendo 4 regiões variáveis. Possui 3 locais chamados de regiões de hipervariabilidade ou complementariedade (CDR1, CDR2, CDR3), as modificações se concentram nessas 3 partes. [vermelho na imagem]
- Constante: a leve possui apenas 1 região constante e a pesada 3 ou 4. A sequência de aminoácido quase não muda [azul na imagem]
- Dobradiça: apenas alguns possuem. Entre a constante 2 da pesada (Ch2) e a constante 1 da pesada (Ch1) há pontes de sulfeto que permitem uma flexibilidade das regiões superiores
Obs.: a recombinação VDJ só ocorre na região variável, na região constante é mais estável.
· O anticorpo só se liga ao antígeno através da porção variável
· Região constante (cadeia pesada): está associada com a função efetora dos anticorpos, é a parte que faz o anticorpo ser funcional.
· As diferentes classes ou isótipos de imunoglobulina estão relacionados com essa região constante da cadeia pesada. São 5 tipos de classes:
- IgG- cadeia Gama
- IgM- cadeia Mi
- IgA- cadeia alfa
- IgD- cadeia delta
- IgE- cadeia Épsilon
· A cadeia leve também possui região constante, que não tem efeito funcional e sim estrutural:
- Kappa 
- Lambda 
· Como foi descoberto onde o antígeno se liga:
- Através de um experimento que colocou anticorpos em um tubo de ensaio e adicionou papaína (enzima proteolítica). Essa enzima quebrou o anticorpo entre a cadeia constante da pesada 1 e 2, deixando em 3 fragmentos (1 Fc e 2 Fab)
- A partir desse experimento foi possível precipitar (cristalizar) um fragmento, que foi chamado de Fc (fragmento cristalizável). Esse fragmento quando misturado ao antígeno não houve ligação química.
- Fab= fragmentos ligadores de antígenos. Consegue se ligar ao antígeno, porém não há resposta quando separado do Fc
· Isotipos 
· IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4)
- Possui a cadeia pesada gama
- Se apresentam na forma de monômeros 
- é o anticorpo mais abundante no soro
- único anticorpo transplacentário, a mãe produz e passa para o bebê
- Ativa o sistema complemento através da via clássica 
- Neutraliza toxinas e vírus
- Promove opsonização (revestimento de antígenos para facilitar a fagocitose)
- Promove ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo): macrófagos e NK conseguem destruir células mesmo que elas não estejam marcadas para serem destruídas. Ex.: células tumorais que não apresentam antígenos 
· IgM
- Se apresenta na forma de pentâmeros, tem uma extensão da cadeia pesada, possui 4 constantes. Na região da 4 constante se unem pela cadeia J
- 10% no soro
- Ativa complemento
- Serve de receptor de célula B (BCR), está presente na superfície do linfócito B junto com a IgD
- 1º anticorpo a se manifestar em uma infecção, neutraliza o antígeno promovendo aglutinação 
- Possui 10 Fab, por isso formam aglutinados de antígenos 
- Não atravessa a placenta 
· IgA
- Se apresentam na forma de dímeros (unidos por cadeia J)
- Presentes em mucosas e secreções, protetor das barreiras imunológicas 
- Presente no leite materno, maior concentração está no colostro
- Só consegue passar para secreções porque tem um componente secretório
- Função de neutralizar vírus e bactérias 
- Na prática não é comum pedir dosagem de IgA, pois tem baixo valor no sangue, teria que ser coletado de secreções
· IgD
- Não tem papel nenhum contra antígenos 
- Se forem liberados pelo linfócito B serão hidrolisadosno soro 
- única função é servir de receptor de células B, na superfície dos linfócitos B
· IgE
- Encontrado no soro, mas com funções diferentes do IgG e IgM
- Se liga com mastócitos e basófilos 
- Não requer a presença do antígeno para se ligar
- Parasitoses e reações alérgicas 
- Ativa os eosinófilos 
· Mudança do isotipo
· Porque o IgM é sempre o 1º a ser liberado:
- Linfócito B mesmo que virgem (naive) tem em sua membrana receptores de células, que podem ser 2 anticorpos ou da classe IgM ou IgD. Quando chega um antígeno é mais fácil liberar IgM, pois ele já está sendo produzido ali. 
- Para que ocorra liberação de IgG, IgA, IgE tem que haver sinais gerados por citocinas, tem que ser induzido a modificar sua secreção de anticorpo (mudar sua classe), durante a transcrição e tradução do seu gene tem que ser induzido a mudar de cadeia mi para cadeia gama, alfa e épsilon. Por isso demora mais que o IgM
- A parte que se ligou ao antígeno não tem mais recombinação, porque o linfócito B deixou de ser virgem. Mas o constante ainda pode mudar de acordo com citocinas que são liberadas 
· Cinética da resposta imune
- A primeira vez que o linfócito B se encontra com o antígeno a resposta é relativamente fraca e de curta duração. E o primeiro anticorpo que ele vai produzir é o IgM
· Fases da resposta imune primária
1. Lag: Logo após entrar em contato com o antígeno tem o período de latência (período com baixas doses de anticorpos, porque ainda precisa de tempo para o linfócito B entrar em contato com o antígeno +/- 1 semana) - primeiro está acontecendo a resposta imune inata, que apresenta para o linfócito T, e só depois apresenta para o B
2. Exponencial: Linfócito B começa a trabalhar (quando o antígeno chega até ele), há aumento exponencial na produção de anticorpos circulantes, primeiro IgM e depois outras Ig. 
3. Estacionária: A resposta sendo eficaz, em algum momento haverá o equilíbrio de concentração entre anticorpo e antígeno. Já não é mais necessário liberar citocinas e nem linfócitos B liberar anticorpos. Síntese= degradação 
4. Declínio: Após acabar com antígeno a concentração de anticorpos só diminui 
· Fases da resposta imune secundária
- A resposta secundária é caracterizada quando tem um novo contato com aquele antígeno, estimula a resposta pela 2ª vez. Quem são estimulados agora são os clones de memória. 
1. Fase Lag: diminuída, pois não precisa mais ter a resposta imune inata
2. Fase exponencial: mais veloz e intensa. Resposta muito forte. A cada contato que o linfócito tem com seu antígeno ele adquire uma resposta melhor
3. Fase estacionária: se diferencia da primária pois pode nunca acontecer o declínio ou declínio mais lento 
Obs.: algumas doenças não há declínio de IgG, por isso só pegamos uma vez na vida. Ex.: sarampo, podemos até se reinfectar, mas não desenvolve os sintomas
· Pode acontecer algumas combinações:
IgM- G-: indivíduo nunca teve contato com o antígeno ou se teve foi muito recente (hoje ou ontem)
M+ G-: raro de acontecer. Infecção recente, fase aguda da doença
M+ G+: doença em curso 
M- G+: indivíduo vacinado, ou adoeceu uma vez e gerou memória imunológica e não está doente mais, ou indivíduo doente em fase crônica ou tardia 
· Interação antígeno-anticorpo
- Ligações não-covalentes
- Afinidade 
- Avidez 
Obs.: a cada resposta aumenta afinidade e avidez, aumentando a força de ligação entre antígeno e anticorpo