Pneumonia Adquirida na Comunidade: Epidemiologia e Fatores de Risco

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1 – Caracterizar a PAC;
a) Epidemiologia 
A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é uma das principais causas de morte por doenças infecciosas em todo o mundo.(1) É um problema de saúde pública, sendo causa de morbidade e mortalidade em todos os grupos etários.(2) As taxas de mortalidade variam de acordo com a população e o contexto estudados, desde 1%, em pacientes ambulatoriais, até 50%, em pacientes hospitalizados.(3,4) Taxas de mortalidade elevadas são mais frequentes em países em desenvolvimento, como Brasil, Argentina e Índia.(5,6) A PAC é responsável por custos elevados nos serviços públicos e privados de saúde, tanto em ambulatórios, na emergência e na internação hospitalar.(7,8) No Brasil, dados provenientes do Sistema Único de Saúde revelaram que a pneumonia foi a segunda causa de hospitalização em 2017, sendo responsável por aproximadamente 14% de todas as hospitalizações
uso de diretrizes para o tratamento da pneumonia reduz o tempo de internação, a taxa de mortalidade e de complicações
avaliamos pacientes internados com PAC em um hospital secundário no Brasil durante um ano. A taxa de mortalidade intra-hospitalar de 15,5% demonstra o grande impacto dessa doença, sendo semelhante à encontrada em outros estudos tanto nacionais quanto internacionais.(25,26) Além disso, houve necessidade de internação em UTI em quase um terço dos casos (29,3%), o que reforça o impacto dessa doença sobre o indivíduo e o sistema da saúde
As pneumonias representam a 6a maior causa geral de morte entre pessoas maiores de 65 anos, e entre as doenças infecciosas, ocupa a primeira colocação. Estudos mostram que elas são a maior causa de internação dentre todas as doenças respiratórias, sendo 3 a 4 vezes mais frequentes nos idosos que na população geral. A influenza se destaca como importante fator predisponente para pneumonia bacteriana, o que foi evidenciado por diversos estudos que mostraram importante aumento das internações e morte por pneumonia pneumocócica durante epidemias de influenza 
Estudos nacionais e internacionais mostram que a vacina contra influenza reduz mais de 50% das doenças relacionadas à gripe nos idosos vacinados e, no mínimo, 32% das hospitalizações por pneumonias. Estudos apontam queda de pelos menos 31% das mortes hospitalares por pneumonia e influenza (gripe) e de cerca de 50% das mortes hospitalares relacionadas às outras doenças respiratórias. Quanto aos óbitos entre idosos, por diversas causas, o percentual de queda varia entre 27% e 30%
As epidemias de gripe provocam excessos de mortalidade nos idosos tanto devido às pneumonias quanto por outras causas.(4,5) As crianças menores de um ano constituem outro grupo especialmente predisposto ao desenvolvimento de IRA devido às características próprias do ciclo vital, como o desenvolvimento incompleto do aparelho pulmonar e o sistema imunológico em formação, tornando-as mais suscetíveis às infecções mais graves, principalmente entre lactentes que tenham menos de dois meses de idade.
As pneumonias adquiridas na comunidade (PAC) têm fatores de risco variados, como envelhecimento, tabagismo, DPOC, insuficiência cardíaca, colonização da orofaringe, micro/macroaspiração, alcoolismo/cirrose hepática, deficiência nutricional, imunossupressão e fatores ambientais
as pneumonias representavam uma mediana aproximada de 37% de todos os óbitos por doenças do aparelho respiratório.
Em termos de comparação distribucional, 18% dos óbitos por pneumonia ocorreram em crianças menores que 5 anos e 57% em idosos com idades superiores a 60 anos
Nos adolescentes, adultos jovens e adultos, as pneumonias ocorrem na maioria das vezes de forma benigna e com menores complicações quando comparadas às que ocorrem em idades extremas (crianças e idosos). Porém, quando indivíduos nesses grupos etários se apresentam imunocomprometidos ou são portadores de doenças crônicas, as pneumonias podem tornar-se mais importantes e responsáveis por elevadas taxas de mortalidade
incidência das infecções respiratórias possa ser semelhante em várias regiões, a mortalidade por tais doenças adquire especial importância em países como o Brasil, com dimensões continentais e diferenças inter-regionais marcadas pelas desigualdades sociais, principalmente no acesso aos serviços de saúde
Um ponto a evidenciar é a existência de diferenças demográficas e socioeconômicas entre as regiões estudadas, pois as regiões Norte e Nordeste concentram ainda uma população menos envelhecida e maiores taxas de mortalidade infantil, mesmo que essas regiões tenham conseguido alcançar quedas consideráveis dessas taxas nos últimos anos, demonstrando repercussões que podem ser geradas como consequências do próprio perfil etário de cada região
apontar que condições como deficiência nutricional, imunossupressão e fatores ambientais impactam na ocorrência de PAC.
tempo de início de administração de antibioticoterapia e a mortalidade, possivelmente em função do elevado tempo transcorrido até seu início (média de 10 h) e da baixa proporção de pacientes (19%) que recebeu antibioticoterapia nas 4 primeiras horas
Isso provavelmente se deve à tendência de administração de antibióticos em horários fixos pré-estipulados nas rotinas do hospital. Considerando que o início precoce do uso de medicação está relacionado com melhores desfechos, com um estudo demonstrando uma redução de até 30% de mortalidade quando a administração de antibióticos é realizada nas primeiras horas,(28) esforços no sentido de reduzir o tempo de início do tratamento são necessários
, apenas 40% dos médicos fez uso de algum tipo de escore prognóstico validado para avaliar pacientes com PAC, sendo ainda a avaliação clínica exclusiva a forma mais utilizada para avaliar a gravidade dos pacientes
b) Agentes Etiológicos por Faixa Etária da PAC e da PH
(ROBBINS)
PNEUMONIAS AGUDAS ADQUIRIDAS NA COMUNIDADE 
As pneumonias adquiridas na comunidade podem ser bacterianas ou virais. Frequentemente, a infecção bacteriana segue uma infecção viral do trato respiratório alto. A invasão bacteriana do parênquima pulmonar causa o preenchimento dos alvéolos com um exsudato inflamatório, consequentemente causando consolidação (“solidificação”) do tecido pulmonar. Muitas variáveis, como o agente etiológico específico, a reação do hospedeiro e a extensão do envolvimento, determinam a forma precisa da pneumonia. Condições predisponentes incluem extremos de idade, doenças crônicas (insuficiência cardíaca congestiva, DPOC e dia- betes), deficiências imunológicas congênitas ou adquiridas e função esplênica diminuída ou ausente (doença falciforme ou estado pós-esplenectomia, que coloca o paciente em risco de infecções por bactérias encapsuladas, como pneumococos). 
Streptococcus pneumoniae 
Streptococcus pneumoniae ou pneumococos é a causa mais comum de pneumonia aguda adquirida na comunidade. O exame do escarro por coloração Gram é uma etapa importante para o diagnóstico da pneumonia aguda. A presença de numerosos neutrófilos contendo os diplococos lancetados gram-positivos típicos suporta o diagnóstico de pneumonia pneumocócica, mas deve-se lembrar que o S. pneumoniae faz parte da flora endógena em 20% dos adultos, e consequentemente resultados falso-positivos podem ser obtidos. O isolamento de pneumococos em hemoculturas é mais específico, porém menos sensível (na fase inicial da doença, apenas 20% a 30% dos pacientes apresentam hemocturas positivas). Vacinas pneumocócicas contendo polissacarídeos capsulares de sorotipos comuns são usadas em pacientes de alto risco. 
Haemophilus influenzae 
Haemophilus influenzae é um organismo pleomórfico, gram-negativo, que é uma causa importante de infecções do trato respiratório inferior e meningite aguda com risco à vida em crianças jovens. Em adultos, é uma causa muito comum de pneumonia aguda adquirida na comunidade. Esta bactéria é um coloniza- dor onipresente da faringe, onde existe em duas formas: encapsulada (5%) e não encapsulada (95%). Tipicamente, a forma 
encapsulada domina as formas não encapsuladas secretando umantibiótico chamado hemocina, que mata o H. influenzae não encapsulado. Embora existam seis sorotipos da forma encapsulada (tipos a a f), o tipo b, que possui uma cápsula de polirribosefosfato, costumava ser a causa mais frequente de doença invasiva severa. Com o uso rotineiro de vacinas conjugadas contra H. influenzae, a incidência da doença causada pelo sorotipo b diminuiu significativamente. Em contraste, as infecções pelas formas não encapsuladas estão aumentando. Também chamadas de formas não tipificáveis, elas se disseminam ao longo da superfície do trato respiratório alto e produzem otite média (infecção da orelha interna), sinusite e broncopneumonia. 
Os pelos na superfície do H. influenzae medeiam a aderência dos organismos ao epitélio respiratório. Além disso, H. influenzae secreta um fator que desorganiza o batimento ciliar e uma protease que degrada IgA, a principal classe de anticorpos secretados nas vias aéreas. A sobrevida de H. influenzae na corrente sanguínea está correlacionada à presença da cápsula, que, como a dos pneumococos, previne a opsonização pelo complemento e fagocitose por células hospedeiras. Os anticorpos contra a cápsula protegem o hospedeiro da infecção por H. influenzae; assim, o polissacarídeo capsular b é incorporado na vacina contra H. influenzae usada para crianças. 
A pneumonia por H. influenzae, que pode seguir uma infecção respiratória viral, é uma emergência pediátrica e apresenta alta taxa de mortalidade. A laringotraqueobronquite descendente resulta em obstrução das vias aéreas, na medida em que os brônquios menores são obstruídos por um exsudato de células polimorfonucleares denso e rico em fibrina, semelhante ao observado nas pneumonias pneumocócicas. A consolidação pulmonar geralmente é lobular e irregular, mas pode ser confluente e envolver todo o lobo pulmonar. Antes que a vacina estivesse totalmente disponível, H. influenzae era uma causa comum de meningite supurativa em crianças com até 5 anos de idade. H. influenzae também causa uma conjuntivite aguda e purulenta (olho rosa) em crianças e, em pacientes mais velhos predispostos, pode causar septicemia, endocardite, pielonefrite, colecistite e artrite supurativa. H. influenzae é a causa bacteriana mais comum de exacerbação aguda de DPOC. 
Moraxella catarrhalis 
Moraxella catarrhalis está sendo cada vez mais reconhecida como causa de pneumonia bacteriana, especialmente em idosos. É a segunda causa bacteriana mais comum de exacerbação aguda de DPOC. Juntamente com S. pneumoniae e H. influenzae, M. catarrhalis constitui uma das três causas mais comuns de otite média em crianças. 
Staphylococcus aureus 
Staphylococcus aureus é uma importante causa de pneumonia bacteriana secundária em crianças e adultos saudáveis após doenças respiratórias virais (p. ex., sarampo em crianças e gripe em crianças e adultos). A pneumonia estafilocócica está associada à alta incidência de complicações, como abscesso pulmonar e empiema. Indivíduos que abusam de drogas intravenosas apresentam alto risco de desenvolvimento de pneumonia estafilocócica em associação com endocardite. Esta também é uma causa importante de pneumonia hospitalar, como será discutido posteriormente. 
Klebsiella pneumoniae 
Klebsiella pneumoniae é a causa mais frequente de pneumonia bacteriana por gram-negativos. Ela afeta comumente indivíduos debilitados e desnutridos, particularmente alcoolistas crônicos. Um escarro espesso e gelatinoso é característico, porque o organismo produz um polissacarídeo capsular viscoso abundante, que o paciente pode ter dificuldade para expectorar. 
Pseudomonas aeruginosa 
Embora Pseudomonas aeruginosa na maioria das vezes cause infecções hospitalares, ela também é mencionada aqui em razão da sua ocorrência em pacientes com fibrose cística. Ela é comum em pacientes neutropênicos e tem uma propensão a invadir os vasos sanguíneos, com consequente disseminação extrapulmonar. A septicemia por Pseudomonas é uma doença fulminante. 
Legionella pneumophila 
Legionella pneumophila é o agente da doença dos Legionários, um epônimo para formas epidêmicas e esporádicas de pneumonia causadas por esse organismo. Ela também causa a febre Pontiac, uma infecção do trato respiratório alto autolimitada. Esse organismo prospera em ambientes aquáticos artificiais, como torres de resfriamento de água e no interior do sistema de tubulação dos suprimentos de água doméstica (potável). O modo de transmissão consiste na inalação de organismos aerossolizados ou na aspiração de água potável contaminada. A pneumonia por Legionella é comum em indivíduos com alguma condição predisponente, como doença cardíaca, renal, imunológica ou hematológica. Receptores de transplantes de órgãos são particularmente susceptíveis. Ela pode ser bastante severa, frequentemente exigindo hospitalização, e pacientes imunossuprimidos podem apresentam taxas de fatalidade de até 50%. O diagnóstico rápido é facilitado pela demonstração de antígenos de Legionella na urina ou por um teste de anticorpo fluorescente positivo em amostras de escarro; cultura continua sendo o “padrão ouro” para diagnóstico. 
PNEUMONIAS ATÍPICAS ADQUIRIDAS NA COMUNIDADE (VIRAIS E POR MICOPLASMAS) 
O termo pneumonia atípica primária foi aplicado inicialmente a uma doença respiratória febril aguda caracterizada por alterações inflamatórias irregulares nos pulmões, em grande parte confinadas aos septos alveolares e interstício pulmonar. O termo atípica denota a quantidade moderada de escarro, a ausência de achados físicos de consolidação, uma elevação apenas moderada na contagem de leucócitos e ausência de exsudato alveolar. A pneumonite é causada por uma variedade de organismos, sendo que o mais comum é o Mycoplasma pneumoniae. Infecções por Mycoplasma são particularmente comuns entre crianças e jovens. Ocorrem esporadicamente ou como epidemias locais em comunidades fechadas (escolas, acampamentos militares e prisões). Outros agentes etiológicos são os vírus, incluindo os vírus influenza de tipos A e B, os vírus sinciciais respiratórios, o metapneumovírus humano, adenovírus, rinovírus, vírus da rubéola e varicela; Chlamydia pneumoniae; e Coxiella burnetii (febre Q). Em alguns casos, a causa não pode ser determinada. Qualquer um desses agentes pode causar simplesmente uma infecção do trato respira- tório alto, reconhecida como um resfriado comum ou uma infecção do trato respiratório baixo mais severa. Fatores que favorecem essa extensão da infecção incluem extremos de idade, desnutrição, alcoolismo e doenças debilitantes subjacentes. 
O mecanismo patogenético comum é a fixação dos organismos ao epitélio do trato respiratório alto seguida por necrose das células e resposta inflamatória. Quando o processo se estende para os alvéolos, geralmente ocorre inflamação intersticial, mas também pode haver algum derramamento de fluido para os espaços alveolares, de modo que, ao raio X, as alterações podem mimetizar a pneumonia bacteriana. A lesão e o desnudamento do epitélio respiratório inibem a eliminação mucociliar e predispõem a infecções bacterianas secundárias. 
PNEUMONIA HOSPITALAR 
As pneumonias hospitalares são definidas como infecções pulmonares adquiridas no curso de uma internação hospitalar. São comuns em pacientes com doença subjacente severa, imunossupressão, antibioticoterapia prolongada ou dispositivos de acesso invasivos, como cateteres intravasculares. Os pacientes em ventilação mecânica estão particularmente em risco. Superpostas a uma doença subjacente (que causou a hospitalização), as infecções hospitalares são complicações sérias e frequentemente ameaçam a vida. Bastonetes gram-negativos (Enterobacteriaceae e espécies de Pseudomonas) e S. aureus são os isolados mais comuns; ao contrário das pneumonias adquiridas na comunidade, S. pneumoniae não é um patógeno importante. 
(VERONESI)
Entre as bactérias destacam-se: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumoniae, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonasaeruginosa. Entre os agentes não bacterianos, destacam-se os vírus (influenza, parainfluenza, respiratório sincicial, adenovírus, coronavírus e mais recentemente, bocavírus). Mais raramente são encontrados fungos e parasitas. 
c) Fisiopatologia (Tratado)
s vias de acesso de agentes agressores aos alveolos sao:
■■ Via aerea, apos microaspiracao (mais comum) ou aspiracao macica de secrecoes orofaringeas contaminadas e/ou inalacao de microrganismos presentes no ar (p. ex., M. tuberculosis).
■■ Via hematogenica a partir de outro local de entrada ou com infeccao.
■■ Por contiguidade ou continuidade de uma area vizinha com infeccao. 
A sequência fisiopatogênica se inicia com a adesão de microrganismos ao epitélio respiratório, onde se multiplicam, colonizando-o. No trato respiratório superior, o epitélio possui receptores para vários microrganismos da microbiota normal local, que competem e impedem a colonização de microrganismos patogênicos. 
O acesso aos receptores e a susceptibilidade a colonização pode sofrer influência de fatores genéticos próprios do hospedeiro, do agente agressor e do meio ambiente. Assim, por exemplo, pacientes com fibrose cística (fator do hospedeiro) são mais frequentemente colonizados por P. aeruginosa. 
Infecções virais concorrentes podem induzir modificações na resposta do hospedeiro e favorecer a colonização por alguns agentes bacterianos (agente agressor modifica resposta do hospedeiro). O uso de antimicrobianos modifica a microbiota e favorece a colonização por agentes resistentes e as vezes patogênicos (fator externo).
Para chegar aos alvéolos, os microrganismos superaram múltiplos obstáculos, como os batimentos ciliares e a forca da tosse que desloca microrganismos aderidos ao muco. Sobreviveram a ação de enzimas e anticorpos IgA e citocinas liberados localmente, resistiram ou se evadiram da fagocitose e outros mecanismos locais de defesa do hospedeiro.
Além da presença de leucócitos (neutrófilos)no local onde anteriormente havia ar ocorre o edema da mucosa o que leva a oclusão parcial dos brônquios e alvéolos, com uma resultante diminuição da pressão de oxigênio alveolar causando uma hipoventilação ocorrendo desequilíbrio da ventilação-perfusão resultando em hipoxemia arterial
Após colonização no trato respiratorio inferior, os agentes infecciosos atuam produzindo substancias, invadindo celulas e desencadeando a resposta inflamatoria que resultara na pneumonia. 
Como exemplo, S. pneumoniae produz pneumolisina e enzimas implicadas na destruicao celular, alem de apresentar capsula para dificultar a fagocitose e acao de macrofagos de defesa.
Em pessoas com alteracoes nos mecanismos de proteção a chance de ocorrencia de pneumonia aumenta muito, como em pessoas com doencas neurologicas que alteram o reflexo de tosse ou portadores de doencas cronicas, especialmente cardiovasculares e respiratorias, diabetes melito, alcoolismo, extremos etarios, insuficiencia renal, portador de neoplasia, tabagista e em tratamento com imunossupressores ou quimioterapicos.
Aguero e colaboradores (2014) consideram que a resposta inflamatoria na PAC depende de fatores como a patogenicidade e duracao do estimulo do agente agressor, balanço entre resposta inflamatoria e anti-inflamatoria do hospedeiro. 
Ressalta que a resposta imune inata evita a invasao e disseminação inicial do agente patogenico e que diferentes processos envolvidos nesta resposta podem ser afetados por polimorfismos geneticos. Mitzel e colaboradores (2014) encontraram niveis menores de estimuladores da producao de betainterferon durante infeccao pneumococica em idosos e Jovanovich e colaboradores (2014) associaram niveis séricos baixos de vitamina D com maior chance de hospitalizacao de pacientes com PAC.
Pneumonia lobar: afeta 1 ou mais lobos pulmonares, consolidando todo o lobo afetado 
Broncopneumonia (mais comum): pneumonia que se distribui em placas, tendo se originado em uma ou mais áreas localizadas dentro dos brônquios e estendendo-se para o tecido pulmonar.
d) Manifestações Clínicas / Complicações
(ROBBINS)
Os principais sintomas da pneumonia aguda adquirida na comunidade consistem em febre alta de início abrupto, calafrios com tremores e tosse produtiva de escarro purulento; pacientes ocasionais podem apresentar hemoptise. Quando a pleurite fibrinossupurativa está presente, esta é acompanhada por dor pleurítica e atrito pleural. Todo o lobo é radio- paco na pneumonia lobar, enquanto existem opacidades focais na broncopneumonia. 
O quadro clínico é modificado acentuadamente com a administração de antibióticos. Os pacientes tratados podem estar relativamente afebris com poucos sinais clínicos de 48 a 72 horas após a introdução de antibióticos. A identificação do organismo e a determinação de sua sensibilidade ao antibiótico são as pedras fundamentais da terapia apropriada. Menos de 10% dos pacientes com pneumonia severa suficiente para exigir hospitalização sucumbem atualmente e, na maioria desses casos, a morte pode ser atribuída a uma complicação, como empiema, meningite, endocardite ou pericardite ou alguma influência predisponente, como debilidade ou alcoolismo crônico. 
(VERONESI)
PAC caracteriza-se pela presença de quadro respiratório agudo com tosse que pode ser inicialmente seca e evoluir para produtiva; dispneia ou taquipneia e graus variáveis de dor torácica do tipo pleurítica. Frequentemente há pelo menos um sinal de comprometimento sistêmico (sudorese, calafrios, febre igual ou acima de 38oC, tremores ou mialgia). A febre pode estar ausente em 20% dos casos, podendo ocorrer hipotermia, sobretudo em pacientes idosos e lactentes, que costumam se apresentar com queda do estado geral. Os idosos apresentam desorientação e/ou piora de uma condição subjacente, como insuficiência cardíaca. Um aumento da frequência respiratória, acima de 24 irpm tem sido observado em 45 a 70% dos pacientes e pode ser o sinal mais sensível no idoso; a taquicardia também é comum. Em pacientes com tosse crônica ocorrem mudanças da coloração e das características do escarro. 
Ao exame físico, podem ser identificados os sinais de consolidação pulmonar, como crepitações, som bronquial ou macicez. Entretanto, esta forma clássica de apresentação não é a mais frequente e as evidências de consolidação são observadas em apenas 1/3 dos casos. Em decorrência das limitações dos achados clínicos e dos diagnósticos diferenciais, exames de imagem devem ser realizados, como radiografias de tórax em pelo menos duas incidências. 
As complicações mais comuns são derrame pleural, que pode evoluir para empiema e necessitar de drenagem e cuidados para minimizar sequelas, como espessamento pleural. 
Pequenas bolhas (pneumatoceles) e cavitações podem evoluir para bronquiectasias e o paciente ficar sujeito a infecções de repetição. Alguns pacientes podem apresentar pneumotórax e necessitar de drenagem torácica. 
Outros evoluem com atelectasias causadas por rolhas de secreções. 
A necrose do parênquima pode levar à formação de tecido fibrótico e aumentar a chance de sequelas mais graves que, esporadicamente, resultem em tratamento cirúrgico (lobectomia). 
e) Critérios de internação (j. bra de pneumo)
É importante frisar que a gravidade da doença definida pelos escores é o fator preponderante para a decisão sobre internação hospitalar; porém, outros fatores devem ser levados em consideração, como a viabilidade do uso de medicação por via oral, comorbidades associadas, fatores psicossociais e características socioeconômicas que indiquem vulnerabilidade do indivíduo 
IDEALMENTE, A SPO2 DEVE SER SEMPRE AVALIADA: VALORES DE SPO2 INFERIORES A 92% DEVEM INDICAR INTERNAÇÃO
- Pneumonia Severity Index (PSI)
O PSI é composto por 20 itens que incluem características demográficas, comorbidades, alterações laboratoriais, alterações radiológicas e achados do exame físico. Ele classifica os pacientes em cinco categorias, estimando a mortalidade em 30 dias e sugerindo o local de tratamento
pode subestimar a gravidade da doença em pacientes jovens e sem doençasassociadas por ponderar muito a idade e a presença de comorbidades na sua pontuação
ponto negativo é o uso de muitas variáveis, tornando o cálculo complexo; entretanto, esse trabalho pode ser abreviado por meio do uso de calculadoras disponíveis on-line, citando-se, como exemplos, PSI/ Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) Score: PSI for CAP e PSI Calculator
-CURB-65 e CRB-65(sem determinação de ureia);
CURB 65 mental Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure, and age ≥ 65 years 
CRB sem quantificação da ureia
Baseia-se:
Confusão mental (escore ≤ 8, segundo o abbreviated mental test score; 
Ureia > 50 mg/dl; frequência Respiratória > 30 ciclos/min; 
(Blood pressure): pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou pressão arterial diastólica < 60 mmHg;
Idade ≥ 65 anos
A forma simplificada (CRB-65), sem a dosagem de ureia, é útil em ambientes nos quais exames laboratoriais não estão disponíveis, como na atenção primária 
A maior limitação desses escores é a falta de inclusão de comorbidades que podem acrescentar maior risco de complicações na PAC, como alcoolismo, insuficiência cardíaca ou hepática e neoplasias, fazendo com que seu valor preditivo negativo de mortalidade seja um pouco inferior ao do PSI.
Entretanto, eles se qualificam pela simplicidade, aplicabilidade imediata e facilidade de uso, em ambientes hospitalares ou não.
Diretrizes da ATS/IDSA 2007
Na presença de um dos critérios maiores (choque séptico ou indicação de ventilação mecânica), há a indicação de admissão à UTI. Já a presença de três ou mais critérios menores também indica cuidados intensivos. Esses critérios, entretanto, não se prestam para a avaliação de pacientes ambulatoriais, motivo pelo qual o próprio documento recomenda o uso do PSI ou do CURB-65 para guiar a decisão nesses pacientes.
SCAP e SMART COP
predição da ocorrência de PAC grave foram desenvolvidas para avaliar desfechos diversos dos riscos genéricos de morte ou de admissão à UTI.
desfechos incluem, além da necessidade de admissão à UTI, o desenvolvimento de sepse grave, necessidade de ventilação mecânica e risco de falência terapêutica, no caso do SCAP, e desfechos associados de forma mais específica ao uso de suporte ventilatório mecânico invasivo ou não invasivo ou do emprego de drogas vasopressoras para suporte circulatório, no caso do SMART-COP.
desfechos têm sido considerados marcadores mais objetivos da gravidade da PAC
SCAP 
Os critérios maiores são pH < 7,30 (13 pontos) e pressão arterial sistólica < 90 mmHg (11 pontos). 
Os critérios menores são FR > 30 ciclos/min (9 pontos); PaO2/FiO2 < 250 (6 pontos); ureia > 30 mg/dl (5 pontos); alteração do nível de consciência (5 pontos); idade ≥ 80 anos (5 pontos); e presença de infiltrado radiológico multilobar ou bilateral (5 pontos)
Uma pontuação ≥ 10 pontos prediz um maior risco de uso de ventilação mecânica e necessidade de uso de droga vasoativa. 
SMART-COP 
Pressão arterial sistólica < 90 mmHg (2 pontos); envolvimento multilobar (1 ponto); albumina < 3,5 g/dl (1 ponto); FR ≥ 25 ciclos/min (1 ponto); FC > 125 bpm (1 ponto); confusão mental (1 ponto); SpO2 < 93% ou PaO2 < 70 mmHg (2 pontos); e pH < 7,30 (2 pontos).
Uma pontuação superior a 3 identificou 92% dos pacientes que necessitaram de uso de ventilação mecânica invasiva ou de drogas vasoativas na evolução da PAC.
Recomenda-se que o paciente com PAC seja avaliado objetivamente na sala de emergência quanto a gravidade inicial e identificação precoce do risco de evolução para desfechos graves, como necessidade de admissão à UTI, desenvolvimento de sepse grave, necessidade de suporte ventilatório invasivo ou não invasivo, de suporte inotrópico ou do risco de falência terapêutica (SCAP, SMART-COP ou ATS/ISDA simplificado, embora necessitem ainda maior validação externa). 
Na ausência de PAC grave, ou seja, sem indicações socioeconômicas de internação, doenças associadas descompensadas, hipoxemia, impossibilidade de ingestão oral de medicamentos e presença de pelo menos 2 pontos no escore CURB-65 (ou de pelo menos 1 no escore CRB-65 ou de mais que 70 pontos no PSI), o médico assistente deve considerar o tratamento ambulatorial para pacientes com PAC. 
f) Critérios de triagem e diagnósticos (j. bra de pneumo)
Radiografia de tórax 
A radiografia de tórax, em associação com a anamnese e o exame físico, faz parte da tríade propedêutica clássica para PAC
sendo recomendada sua realização de rotina, quando disponível, nas incidências posteroanterior e perfil. 
Além da contribuição ao diagnóstico, a radiografia de tórax permite ainda avaliar a extensão das lesões, detectar complicações e auxiliar no diagnóstico diferencial
Não obstante a existência de inúmeras diretrizes, não há consenso nas recomendações a respeito do manejo da PAC na atenção primária, especialmente no que tange à realização de exames complementares, muitas vezes não disponíveis de imediato.
Nesta instância, quando o clínico está seguro do diagnóstico, a realização da radiografia de tórax não é necessária para dar início ao tratamento, e os antimicrobianos podem ser prescritos adequadamente. (menos de 40% dos médicos são capazes de diagnosticar pneumonias com base somente no exame físico). 
Dentro desse contexto, a radiografia deveria ser obrigatória para pacientes com suspeita de PAC
A radiografia de tórax está recomendada também quando há dúvida quanto ao diagnóstico ou necessidade de diagnóstico diferencial com câncer de pulmão, assim como quando, durante o seguimento do tratamento, a resposta clínica for insatisfatória. 
A realização da radiografia de tórax está recomendada para todos os pacientes admitidos ao hospital.
Ultrassonografia do tórax 
A ultrassonografia de tórax (UST) apresenta maior sensibilidade e maior acurácia do que a radiografia de tórax na identificação de alterações parenquimatosas. 
Os principais achados ultrassonográficos na PAC são consolidações, padrão intersticial focal, lesões subpleurais e anormalidades na linha pleural. 
A especificidade para consolidações é de 100%, enquanto a radiografia de tórax alcança somente 94% de sensibilidade nesse tipo de alteração
A ultrassonografia à beira do leito realizada por clínicos no serviço de emergência médica apresenta uma sensibilidade de 95% contra 60% da radiografia de tórax e um valor preditivo negativo de 67% contra 25% da radiografia para PAC. 
A especificidade é semelhante para os dois métodos diagnósticos
Nas mãos de especialistas em ultrassonografia a sensibilidade do método alcança 94% e a especificidade 96%
Entretanto, o rendimento do método realizado por clínicos nos serviços de emergência médica necessita ainda de melhor avaliação e evidências mais robustas. Deve-se ressaltar a sua utilidade em gestantes e em indivíduos restritos ao leito, onde a qualidade da radiografia é inferior à desejada.
Adicionalmente, a UST apresenta alto rendimento na detecção de complicações como o derrame pleural, além de permitir a visualização de loculações na cavidade.
A orientação para punção de derrame pleural (loculado ou não) constitui uma das indicações do uso da UST
Dessa forma, a necessidade de treinamento específico no método assim como a sua indisponibilidade na atenção primária e em muitas unidades de saúde do Brasil restringem seu uso, atualmente, a centros de maior complexidade.
TC de tórax 
A TC de tórax é o método mais sensível na identificação de acometimento infeccioso do parênquima pulmonar, em que pese a seu alto custo e alta exposição à radiação
Trata-se de exame útil principalmente nos casos em que a acurácia da radiografia de tórax e da UST é baixa, como em pacientes obesos, imunossuprimidos e indivíduos com alterações radiológicas prévias.
Além disso, a TC de tórax está indicada na suspeita de infecções fúngicas e para auxiliar na exclusão de outros diagnósticos em casos selecionados. 
A utilização de TC, empregada em pacientes com suspeita de PAC na unidade de emergência em um estudo, proporcionou 16% de diagnósticos ouachados alternativos, como tromboembolismo pulmonar e neoplasias, e, em 8% deles, houve diagnóstico de tuberculose pulmonar
Outros autores demonstraram mais recentemente que o emprego da TC aumenta a taxa de diagnósticos em pacientes com PAC e radiografia de tórax normal, mas também pode não confirmar a doença em pacientes com radiografia com opacidades, o que permitiria a descontinuação de antibióticos numa proporção significativa de casos
Em função da alta exposição radiológica pela TC, alguns autores têm sugerido o uso da UST como teste auxiliar intermediário antes do uso da TC no diagnóstico em casos difíceis de diagnosticar.
Ressalta-se ainda a importância da TC de tórax para a avaliação de complicações da PAC, como abscesso de pulmão e derrame pleural loculado, e a investigação de motivos da falta de resposta clínica ao tratamento
Testes etiológicos
A realização de testes etiológicos não é necessária nos casos de pacientes com PAC não grave com tratamento ambulatorial. 
Assim, permanecem as recomendações para a realização de exames que busquem a etiologia somente para pacientes com PAC grave ou não respondedora à terapia empírica inicial, bem como nos internados em UTI. 
Na seleção dos testes a serem realizados, deve-se levar em conta a idade do paciente, a presença de comorbidades, a gravidade da doença e o tratamento anti-infeccioso prévio
Destacam-se tanto métodos radiológicos, como a UST, assim como microbiológicos, a saber Multiplex PCR(25) e matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry, uma metodologia promissora para a identificação rápida de patógenos, dentre outros.
Em relação aos exames microbiológicos
exame direto e a cultura de amostras de escarro (ou de aspirado nasotraqueal para os que não conseguem expectorar) devem obedecer os critérios de qualidade da amostra, isto é, menos de 10 células epiteliais e mais de 25 leucócitos por campo examinado. 
Além disso, devem-se respeitar as normas técnicas de coleta, transporte e análise de amostras biológicas para esses testes microbiológicos
A especificidade foi bem superior à sensibilidade (S. pneumoniae: 91,5% vs. 62,5%), muito semelhante às de outros agentes bacterianos identificados. 
Destaca-se que o tratamento dos casos nos quais o patógeno foi identificado foi semelhante ao tratamento iniciado empiricamente
Os testes de base molecular 
têm se mostrado mais eficientes na detecção dos agentes atípicos. 
O teste molecular film array respiratory panel é um teste multiplex, rápido (1 hora), que detecta 20 patógenos respiratórios (17 vírus e três bactérias: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae e Bordetella pertussis). Outro teste (Nxtag Respiratory Pathogen Panel) é capaz de identificar 18 vírus, M. pneumoniae e C. pneumoniae
As recomendações para o emprego de testes moleculares na atualidade incluem: 
(1) teste rápido para influenza com alta acurácia; 
(2) teste molecular rápido para M. tuberculosis (factível em algumas horas); 
(3) teste rápido para vírus respiratórios que podem causar PAC ou infecção respiratória baixa;
(4) teste rápido para detectar patógenos atípicos (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella sp. e B. pertussis)
Enfim, pacientes com PAC grave devem ser investigados etiologicamente com os exames básicos disponíveis: exame direto e cultura de escarro, bem como hemocultura, testes para detecção de antígenos urinários para S. pneumoniae e Legionella sp., testes sorológicos e eventual cultura para germes atípicos. 
Em casos selecionados e em um contexto clínico apropriado, culturas especiais e testes de galactomanana e 1-3-beta-glucana para fungos, assim como os mais recentes testes antigênicos ou de biologia molecular para vírus e germes atípicos, podem ser realizados, mas com pouca indicação no manejo habitual da PAC.
Em pacientes em ventilação mecânica, pacientes não respondedores à terapêutica empírica inicial ou aqueles com suspeita de agentes etiológicos menos comuns, assim como em casos que necessitem diagnóstico diferencial com doença pulmonar não infecciosa, como, por exemplo, tumores, vasculites ou doença intersticial pulmonar, pode ser necessária a coleta de amostras de forma invasiva via broncoscopia, aspiração endotraqueal, lavado broncoalveolar ou toracocentese, em casos com derrame pleural do mesmo lado da lesão
uso dos testes moleculares na prática clínica tem sinalizado para um papel de maior relevância dos vírus como possíveis agentes etiológicos da PAC. 
Estudos que incluem em seu escopo de trabalho a PCR como ferramenta de diagnóstico têm detectado vírus em aproximadamente um terço dos casos de PAC em adultos, sendo o vírus influenza o mais comumente isolado. 
Além do influenza, outros agentes virais são considerados possíveis agentes etiológicos de PAC, como rinovírus, vírus sincicial respiratório, vírus parainfluenza, adenovírus e metapneumovírus.
Musher et al. avaliaram 259 pacientes hospitalizados com PAC para a identificação dos agentes etiológicos. Quarenta e quatro vírus foram identificados em 42 pacientes, sendo rinovírus, em 26; coronavírus, em 7; parainfluenza, em 4; virus sincicial respiratório, em 3; metapneumovírus, em 1; e influenza, em 1. Os vírus eram os únicos patógenos em 30 dos pacientes. Os autores encontraram forte evidência da ação dos vírus como agentes causais de pneumonia em 28 dos 42 pacientes
Entretanto, há ainda incertezas sobre o real papel dos vírus na PAC pela dificuldade de se determinar se esses agem como copatógenos ou colonizadores. 
Entretanto, o isolamento de influenza, virus sincicial respiratório e metapneumovirus é rara em adultos assintomáticos.
Outra possível ação dos vírus na PAC seria a promoção de prejuízos nos mecanismos de defesa das vias aéreas respiratórias superiores, facilitando o estabelecimento de um outro microrganismo nas vias aéreas inferiores; este parece ser o papel dos rinovírus e do coronavírus
A coparticipação dos vírus e bactérias parece se associar com um quadro clínico de PAC mais grave. Johansson et al. demonstraram que essa coinfecção se estabelecia em 20% dos casos, sendo responsável por pneumonias mais graves e com necessidade de internações mais prolongadas do que as PAC causadas por um agente bacteriano isolado.
As evidências desses estudos reforçam a indicação da solicitação de testes complementares, em especial os testes moleculares, como a PCR, para o diagnóstico de vírus notadamente nos casos de PAC grave
O diagnóstico é suspeito com base na apresentação clínica e infiltrado visto na radiografia do tórax. Quando há alta suspeita clínica de pneumonia e a radiografia de tórax não revela um infiltrado, recomenda-se fazer uma TC ou repetir a radiografia de tórax em 24 a 48 horas.
O diagnóstico diferencial em pacientes com sintomas parecidos com os da pneumonia inclui:
a insuficiência cardíaca (Insuficiência cardíaca) 
a exacerbação da DPOC (Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)). 
Outras doenças devem ser consideradas, particularmente quando os achados são inconsistentes ou não típicos. 
O erro diagnóstico mais grave é embolia pulmonar, que pode ser mais provável em pacientes com pouca produção de escarro, sem infecção da via respiratória superior associada ou sintomas sistêmicos e fatores de risco de tromboembolismo 
assim, testes para embolia pulmonar devem ser considerados. 
Culturas quantitativas de espécimes obtidos via broncoscopia ou aspirados, se forem obtidas antes da administração de antibióticos, podem ajudar a distinguir entre uma colonização bacteriana (i. e., presença de microrganismos em níveis que não provocam sintomas nem resposta imune) e uma infecção. 
No entanto, a broncoscopia geralmente só é feita em pacientes em ventilação mecânica ou naqueles com outros fatores de risco de microrganismos incomuns ou pneumonia complicada (p. ex., imunocomprometimento, falha no tratamento empírico).
A distinção entre pneumonias bacterianas e virais é desafiadora. 
A utilização de biomarcadores séricos, como procalcitonina e proteína C-reativa (PCR), para ajudar a diferenciara pneumonia bacteriana da não bacteriana está atualmente sob investigação.
Em pacientes ambulatoriais com pneumonia leve ou moderada, não são necessários exames diagnósticos adicionais (Estratificação de risco de pneumonia adquirida na comunidade (o Índice de Gravidade da Pneumonia)). 
Pacientes com pneumonia moderada ou grave devem ser submetidos a hemograma e exames de eletrólitos, ureia e creatinina para classificar o risco e estado de hidratação. 
Também deve-se fazer testes de oximetria de pulso e gasometria para avaliar a oxigenação. 
Para pacientes com pneumonia moderada ou grave que exigem hospitalização, realizam-se duas séries de hemoculturas para avaliar se há bacteremia e sepse
g) Manejo e tratamento 
(VERONESI)
O manejo inicial do paciente com PAC deve definir qual esquema antimicrobiano a ser administrado, quais exames serão realizados e se o paciente será internado e onde (UTI ou enfermaria). 
A escolha antibiótica é geralmente empírica e deve considerar os critérios de gravidade (p. ex., hipoxemia, hipotensão, acima de 65 anos, comprometimento multilobar, entre outros), história de alergia aos antimicrobianos, aspectos epidemiológicos locais quanto à etiologia e sensibilidade dos agentes mais frequentes e funções orgânicas para escolha do fármaco, dose e duração de tratamento. O tratamento deve 
ser revisado quando do isolamento etiológico, visando sem- pre minimizar a toxicidade, maior ação bactericida e racionalidade (descalonar quando possível). 
De forma simplificada, pacientes nas classes de menor risco dos escores tem recebido cobertura antimicrobiana para S. pneumoniae, e em adultos jovens, para agentes atípicos. Goffinet e colaboradores (2014) destacam o aumento na prescrição de cefalosporinas de terceira geração para trata- mento inicial de PAC de 13,95 para 29,5% entre 2002 e 2012 e defendem o descalonamento como medida para minimizar a seleção de microrganismos produtores de betalactamase. 
A metanálise realizada recentemente por Nie e colaboradores (2014) encontrou menor mortalidade em pacientes que receberam a associação de betalactâmicos e macrolídeos em comparação com aqueles que receberam apenas betalactâmicos. Alguns autores defendem o uso de macrolídeos, os quais reduzem a mortalidade possivelmente devido a efeito imunomodulador. 
Para muitos autores, o uso de levofloxacina está indica- da para tratamento de pacientes com PAC e com fatores de risco, internados em enfermaria ou UTI. Quando houver fatores de risco para agentes multirresistentes, como internação por mais de 48 horas nos últimos três meses, paciente institucionalizado, infusão prolongada de medicamentos em domicílio, hemodiálise, familiar colonizado por agente multirresistente, uso de antimicrobianos recentemente e trata- mento ou doença imunossupressora, o tratamento inicial de PAC deve ser mais amplo, incluindo cobertura para agentes de infecção associada ao cuidado de saúde como bacilos gram-negativos e S. aureus meticilinorresistente. 
As infecções por S. aureus associado a PAC tem sido desproporcionalmente mediada por exotoxinas e frequente- mente apresentam necrose ou cavitação, derrame pleural rapidamente progressivo, hemoptise, ocorrem associadas a doenças virais (influenza, sarampo ou varicela), em paciente com neutropenia, exantema, pústulas cutâneas, jovem e saudável com pneumonia grave em meses quentes. Nestes casos deve-se avaliar o uso de antibióticos que suprimam a produção de toxinas, como linezolida ou clindamicina associada à vancomicina. 
Na Tabela 128.1.3, apresenta-se um resumo das propostas de diversas sociedades de especialistas americanas, canadenses e brasileiras. Observa-se nas propostas americanas e europeias a maior preocupação com o pneumococo e agentes atípicos, muito frequentes naqueles países. É importante lembrar que apesar de nossa escolha considerar o melhor para nosso paciente, deve-se avaliar o impacto disto na possível seleção de microrganismos multirresistentes. 
A grande maioria dos pacientes evoluirá com estabilização e melhora do quadro em até 3 dias. O tratamento pode ser mantido até completar 5 a 7 dias, dependendo das condições clínicas de cada paciente. Quando isto não ocorrer ou quando houver progressão do quadro de pneumonia após início dos antimicrobianos, deve-se rever o caso e procurar confirmar se o paciente tem mesmo pneumonia ou se o diagnóstico é outro (embolia pulmonar, neoplasia), se há possibilidade de ampliação de cobertura para outros agentes infecciosos me- nos frequentes (histoplasmose, hantaviroses) e se o paciente apresenta complicações decorrentes da doença (empiema) ou das medidas diagnósticas e terapêuticas instituídas (pneumotórax após biópsia transbrônquica). 
A principal causa de falha no tratamento tem sido atribuída à escolha de antibiótico que não atinge o agente causa- dor da doença. 
Considere durante todo o tratamento a possibilidade de racionalizar recursos, desde a escolha dos exames laboratoriais iniciais e aqueles a serem repetidos. Racionalização de exames radiográficos minimizando exposições desnecessárias à radiação. Seleção de antimicrobianos que deverão ser iniciados prontamente e, quando possível, descalonados ou mudados para via oral. Contudo, naqueles pacientes com PAC e escores mais elevados não poupe esforços. 
2 – Definir: 
(ILAS-2018)
SIRS 
A síndrome da resposta inflamatória sistêmica é definida pela presença de no mínimo dois dos sinais abaixo: 
· temperatura central > 38,3o C ou < 36oC OU equivalente em termos de temperatura axilar;
· frequência cardíaca > 90 bpm; 

· frequência respiratória > 20 rpm, ou PaCO2 < 32 mmHg 

· leucócitos totais > 12.000/mm3; ou < 4.000/mm3 ou presença de > 10% de formas jovens (desvio à esquerda). 

A SRIS não faz mais parte dos critérios para definição da presença de sepse mas continua tendo valor como instrumento de triagem para a identificação de pacientes com infecção e, potencialmente, sob risco de apresentar sepse ou choque séptico. 

Sepse 
Como já mencionado, adotou-se a definição de sepse lato senso do Sepse 3, presença de disfunção ameaçadora à vida em decorrência da presença de 
resposta desregulada à infecção. Entretanto, não adotamos os critérios clínicos para definição de disfunção orgânica do Sepse 3, variação do escore SOFA, por entender que os mesmos não são aplicáveis em iniciativas de melhoria de qualidade. Manteve-se os critérios utilizados anteriormente, inclusive a hiperlactatemia, por entendermos que a mortalidade em países em desenvolvimento ainda é muito elevada e a identificação precoce destes pacientes é parte fundamental do objetivo deste protocolo. As principais disfunções orgânicas são: 
· hipotensão(PAS<90mmHgouPAM<65mmHg ou queda de PA > 40 mmHg) 

· oligúria (≤0,5mL/Kg/h) ou elevação da creatinina (>2mg/dL); 

· relação PaO2/FiO2 < 300 ou necessidade de O2 para manter SpO2 > 90%; 

· contagem de plaquetas < 100.000/mm3 ou redução de 50% no número de 
plaquetas em relação ao maior valor registrado nos últimos 3 dias; 

· lactato acima do valor de referência; 

· rebaixamento do nível de consciência, agitação, delirium; 

· aumento significativo de bilirrubinas (>2X o valor de referência). 

A presença de disfunção orgânica na ausência dos critérios de SRIS pode representar diagnóstico de sepse. Assim, na presença de uma dessas disfunções, sem outra explicação plausível e com foco infeccioso presumível, o diagnóstico de sepse deve ser feito, e o pacote de tratamento iniciado, imediatamente após a identificação. 

Choque séptico
Segundo a SSC, choque séptico é definido pela presença de hipotensão não responsiva à utilização de fluídos, independente dos valores de lactato. A SSC não adotou o novo conceito de choque, que exige a presença concomitante de lactato acima do valor de referencia mesmo após reposição volêmica inicial. 


(VERONESI)
Do grego, sepsis (putrefação de matérias ou tecidos orgânicos). É a resposta inflamatória sistêmica à infecção grave decorrente de qualquer tipo de microrganismo (bactérias, vírus ou fungos). Sugere-se naliteratura internacional usar o termo sepse no lugar de septicemia, porque este último não descreve adequadamente a gravidade da condição, restringindo o processo patológico à circulação sanguínea, quando na realidade os tecidos também participam ativamente do processo. A comprovação da existência de um foco inicial ou da presença de microrganismos também não é condição necessária à definição, uma vez que havendo a presunção de um foco, que acarrete em resposta inflamatória sistêmica ou disfunção orgânica, faz-se o diagnóstico de sepse. 
A bacteremia, que se define como a presença de bactérias viáveis no sangue, constitui uma condição predisponente, mas nem sempre suficiente, para a existência de sepse, uma vez que os produtos tóxicos bacterianos podem levar a quadros semelhantes àqueles causados pelas bactérias integras. As bacteremias, às vezes, podem ser apenas transitórias, tal como ocorre em seguida a procedimentos invasivos (dentários, urinários, entre muitos outros), em que o número de bactérias recuperadas em hemoculturas é pequeno; ocasionalmente, também podem ocorrer bacteremias transitórias e recorrentes, provenientes de foco infeccioso localizado (pneumonias pneumocócicas, endocardite bacteriana, pielonefrite aguda etc.). Em outras ocasiões, as bacteremias são prolongadas e podem dar origem a infecções generalizadas, que evoluem para a sepse. Outros termos como fungemia, parasitemia e viremia descrevem, respectivamente, a presença de fungos, parasitas e vírus no sangue. 
Outras doenças graves, como traumatismos de grande porte, pancreatites e queimaduras extensas, podem desencadear reações sistêmicas inflamatórias indistinguíveis, daquela de- corrente da sepse. Para evitar a confusão, essas condições são descritas como Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (Sistemic Inflammatory Response Syndrome – SIRS). Dentro desse contexto pode-se considerar a sepse como uma SIRS de- corrente de infecção. Entretanto, alguns indivíduos podem apresentar somente disfunções orgânicas decorrentes de infecção, sem SIRS, e também terão diagnóstico de sepse. A sepse grave é uma condição médica definida pela evidência clínica de sepse acompanhada de disfunção grave, de um ou mais órgãos e sistemas, tais como alterações do nível de consciência (escala de coma de Glasgow < 14), diminuição do débito urinário (< 0,5 kg/mL/kg/h), diminuição da relação PaO2/FIO2 < 300, hipotensão arterial, hiperlactatemia, coagulopatia, colestase, entre outros. O choque séptico é a sepse acompanhada de hipotensão refratária a infusão inicial adequada de fluidos (20 kg/mL/kg), com necessidade de agente vasopressor, para manter a pressão de perfusão adequada. Os critérios para o diagnóstico de sepse, da SIRS e do choque séptico estão na Tabela 63.1. 
 
 
SEPSE 
3 – Diferenciar os critérios diagnósticos de triagem da sepse (tratado)
diagnostico de sepse baseia-se no quadro clinico e, se possível, na positividade de hemoculturas. 
A coleta de hemoculturas e fundamental, mas a ausência de crescimento bacteriano não exclui o diagnóstico. 
Por outro lado, a positividade no crescimento bacteriano enriquece o diagnóstico, por permitir uma melhor conduta terapêutica, com base no isolamento do agente etiológico e antibiograma. 
As hemoculturas sempre devem ser realizadas logo que houver suspeita clinica de sepse, por mais tênue que seja essa suspeita. 
A febre é bastante sugestiva de sepse, mas pode estar ausente em pacientes imunossuprimidos, idosos e neonatos. 
Outros fatores preditivos de bacteremia são a hipoalbuminemia, 
disfunções orgânicas inexplicáveis, 
principalmente a insuficiência renal, 
alteração do nível de consciência e história de quedas frequentes em idosos. 
Não é necessário coletar diversas hemoculturas ao longo do dia, em pacientes febris. 
Basta uma coleta, bem feita, no início do quadro febril. 
Coletas subsequentes somente deverão ser feitas se houver deterioração clinica ou mudança do padrão da curva de temperatura. 
Em casos de bacteremias prolongadas, como na sepse por estafilococos com endocardite, hemoculturas de controle a cada 3 ou 4 dias podem ajudar a documentar a erradicação do patógeno da circulação. 
As hemoculturas devem ser coletadas por punção venosa ou arterial, com técnica asséptica, utilizando material estéril e meios de cultura de boa qualidade. 
Não devem ser coletados a partir de cateteres, pois eles favorecem a contaminação, exceto nos casos de suspeita de infecção relacionada com o cateter, quando pelo menos uma amostra e coletada do cateter, em paralelo as amostras coletadas de sangue periférico
A limpeza meticulosa da pele antes da coleta e de fundamental importância para evitar a contaminação das culturas. 
A limpeza com soluções de álcool a 70% seguidas de compostos bactericidas são adequadas. 
E recomendado que se palpe o local da punção com luva estéril e que a agulha seja trocada a cada tentativa de punção. 
Cada hemocultura, constituída de um ou vários frascos, geralmente um frasco para aeróbios e outro para anaeróbios, deve ser coletada de locais de punção diferentes. 
Geralmente, recomenda-se coleta de 2 até 3 amostras, coletadas sem intervalos de tempo.
A febre e os calafrios sucedem a bacteremia com intervalos de 1 a 2 horas.
Idealmente, as hemoculturas deveriam ser coletadas 1 hora antes do pico febril, mas isso e raramente possível. 
Assim não há a necessidade de aguardar o pico febril para realizar a coleta das amostras de hemoculturas, que devem ser realizadas prontamente ao diagnóstico de sepse. Convém lembrar aqui os casos que cursam com hipotermia, que também devem ter suas amostras coletadas o mais rápido possível. 
Em geral, coleta-se o sangue de forma a respeitar a proporção de 1 mL de sangue para 5 a 10 mL de meio de cultura (1:5 a 1:10). Portanto, frascos de hemocultura contendo 50 mL de meio devem ser preenchidos com 5 (1:10) ou 10 (1:5) mL de sangue. 
Dá-se preferência aos frascos com maior volume de meio de cultura (50 ou 100 mL) e as coletas com 10 a 30 mL de sangue por amostra, cuja probabilidade de melhorar o isolamento e maior. 
Amostras com mais de 10 mL devem ser aliquotadas em diversos frascos. 
Volumes menores são utilizados para crianças pequenas e neonatos. 
Essas proporções de sangue e meio (1:5 a 1:10) neutralizam a atividade bactericida do soro, assim como diluem os antimicrobianos para concentrações abaixo da concentração inibitória mínima, da maioria das bactérias. 
Os meios utilizados devem suportar o crescimento de bactérias aeróbias e anaeróbias. 
Os frascos devem conter vácuo e dióxido de carbono para esse fim. 
Os frascos utilizados para anaerobiose devem ser inoculados com cuidado, evitando-se a entrada de ar, como em uma coleta de gasometria, e os frascos de aerobiose devem ser inoculados e mantidos de forma que o ar possa circular sem contaminar a cultura. Quando se lida com pacientes imunossuprimidos e necessário considerar a possibilidade de fungemia ou bacteremia por micobacterias. 
Nessas situações o método da análise de células sanguíneas seguido de centrifugação permite melhores resultados. 
Outras culturas pertinentes aos focos suspeitos também devem ser coletadas.
 Os raspados de lesões cutâneas são uteis na feitura de esfregaços para serem corados pelo Gram. Muitas vezes, pode-se obter uma pista importante para o diagnóstico etiológico utilizando esse método, que e simples e rápido. 
 Liquor também constitui material de em que se pode cultivar e isolar o agente etiologico; 
nos casos suspeitos de sepse e meningite, deve-se, portanto, levar em consideração a punção liquorica como método de investigacao diagnostica. 
Outros materiais, tais como liquido ascítico, abcessos, derrames pleurais ou pericardico e escarro, também podem conter os microrganismos responsáveis pela sepse. 
O teste do Limulus, para detecção de endotoxina bacteriana, caiu em desuso, em razão da sua inespecificidade. 
Alguns métodos de diagnostico rápido, como a detecção de antígenos bacterianos podem auxiliar no diagnóstico de sepsecausada por Neisseria meningitidis tipos A, B e C e Haemophilus influenzae tipo B, principalmente em criancas.
 A dosagem dos níveis plasmáticos da procalcitonina (PCT) pode auxiliar no diagnóstico da sepse grave e do choque séptico, distinguindo a SIRS de origem infecciosa daquelas de outra natureza. 
Valores de PCT acima de 2 ng/mL são altamente sugestivos de infecções bacterianas graves e sepse, enquanto os níveis entre 0,5 a 2 ng/mL podem ocorrer em casos de SIRS não infecciosa, como trauma e queimaduras extensas. 
Valores abaixo de 0,5 ng/mL indicam infecções bacterianas leves, infecções virais e outros processos inflamatórios. 
Entretanto, valores baixos de PCT na presença de quadro clinico de sepse não excluem o diagnóstico de infecção bacteriana grave, por causa da sensibilidade não muito elevada do teste. Mas, valores baixos são confiáveis para excluir o diagnóstico, por causa da sua alta especificidade. 
Valores abaixo de 0,5 ng/mL tem alto valor preditivo negativo para infecções bacterianas graves. 
No período neonatal, os valores normais de PCT são, consideravelmente, mais elevados e variam conforme a idade do recém-nascido, podendo chegar até a 20 ng/mL. 
Valores acima desse limite são considerados significativos para o diagnóstico de sepse neonatal. A proteína C-reativa pode ser utilizada para auxiliar no diagnóstico de infecções bacterianas. 
Valores elevados, acima de 10 mg/dL, são muito sugestivos de infecções bacterianas, mas a sensibilidade e a especificidade desse teste são apenas, moderadas.
Os exames subsidiários inespecíficos servem como um reforço a suspeita clínica e ajudam a avaliar a evolução do quadro, em relação ao tratamento. 
O hemograma apresenta leucocitose com neutrofilia e desvio a esquerda, anaeosinofilia e linfopenia na série branca. 
A serie vermelha pode apresentar anemia em graus variados. 
Alguns casos podem apresentar, inicialmente, leucopenia com contagem diferencial alterada, mas isso não e patognomônico de infecções por germes gram-negativos. 
Em pacientes neutropênicos graves, com menos de 100 neutrófilos/mm3, a infecção se desenvolve na ausência dessas alterações. 
Há plaquetopenia em metade dos casos de sepse associada a coagulopatias, mas somente uma minoria cursa com coagulação intravascular dissemina da (CIVD) caracterizada pelo consumo do fibrinogênio sérico e elevação dos produtos de degradação da fibrina (PDF).
Entretanto, cerca de 1/3 dos casos apresenta alguma anormalidade no coagulograma, sem, no entanto, caracterizar uma CIVD clássica. As coagulopatias são frequentemente encontradas nos pacientes com doença de base fatal, como nas leucemias e outras neoplasias, anemia aplástica, hepatopatias graves e insuficiência renal crônica. 
Além disso, a presença de coagulopatias está associada ao choque e a maior mortalidade. 
A dosagem do lactato sérico e um indicador da perfusão tecidual, estando elevado quando há isquemia e hipóxia decorrentes de choque ou hipovolemia. 
Níveis acima de 2 mmol/L associados a hipotensão arterial são indicativos de quadros graves; quanto mais alto o lactato sérico, pior o prognostico.
A dosagem sérica de eletrólitos e importante para identificar alterações possíveis de causar disfunção cardiovascular. 
A hipocalcemia e encontrada, com frequência, em cerca de 2/3 dos casos de choque, e está associada a maior incidência de complicações e a maior mortalidade. 
Aparentemente há uma desregulação na homeostase do cálcio na sepse, envolvendo as paratireoides e o metabolismo da vitamina D.
 A hipofosfatemia está relacionada com a insuficiência respiratória, disfunção leucocitária, acidose metabólica, e distúrbios do SNC, podendo levar a falha na resposta a administração de catecolaminas. 
A hipomagnesemia, geralmente por perdas intestinais ou renais, pode causar fraqueza muscular (que e potencializada pelo uso de aminoglicosídeos), além de predispor a arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca.
O potássio em concentrações séricas baixas também está associado as arritmias cardíacas. 
Outros exames importantes para a avaliação incluem os testes que medem função renal (ureia, creatinina, fração de excreção de sódio), função hepática (bilirrubina, transaminases, fosfatase alcalina etc.) e função respiratória (gasometrias arterial e venosa, espirometria). Os métodos radiológicos, radioisotópicos e ultrassonográficos ajudam a localizar os focos de infecção, podendo ser de valia no acompanhamento evolutivo do tratamento. 
A radiografia de tórax e fundamental e indispensável. 
Dentre os métodos radioisotópicos, convém citar o mapeamento de corpo inteiro com gálio marcado e o mapeamento ósseo com tecnécio marcado. 
A ultrassonografia a beira do leito e bastante útil, principalmente nos pacientes submetidos a cirurgias abdominais, pois além de diagnosticar o local da infecção, pode orientar punçoes de abcessos ou coleções liquidas intracavitárias.
A tomografia computadorizada e a ressonância nuclear magnética podem localizar, com grande sensibilidade e exatidão, focos de infecção intracranianos, intratorácicos e intra-abdominais. 
Locais de difícil acesso ao ultrassom, como o mediastino e o retroperitônio, podem ser investigados usando esses métodos. 
O ecocardiograma, além de avaliar o desempenho cardíaco, pode identificar vegetações nas valvas cardíacas e ajudar no diagnóstico de endocardite bacteriana. 
Nos pacientes com quadros pulmonares, a broncoscopia pode ser útil para coleta de material. Procedimentos invasivos, como a biopsia transbrônquica ou a biopsia a céu aberto, devem ser indicados somente em casos selecionados, por causa do alto risco de complicações. 
Diversos outros métodos diagnósticos podem ser utilizados na investigacao da origem do processo séptico, mas deve-se ter em mente, sempre, que os procedimentos não invasivos devem preceder os procedimentos invasivos, e estes só serão indicados se a relação risco/benefício for favorável para o doente. 
Nota-se, ainda, que, nos casos mais graves, pode não haver tempo ou condições clinicas para uma investigação mais profunda. 
Nessas situações, institui-se o tratamento empírico e procede-se a investigacao do foco, quando as condições clinicas permitirem. 
4 – Explicar os mecanismos fisiopatológicos da sepse 
PATOGENIA 
Para que a infecção possa acarretar sepse, ela depende de alguns fatores como: 
■ O tipo de agente infectante, sua densidade e virulência. 
■ Os mecanismos de defesa inata e adquirida, locais e sistêmicas. Sendo que, os determinantes genéticos são importantes, embora ainda não estejam bem estabelecidos. 
■ O ambiente em que ocorre a infecção, tal como a existência de tecidos isquêmicos e necrosados. 
Tais fatores serão discutidos no decorrer do capítulo. 
INVASÃO E ESTABELECIMENTO DO FOCO INFECCIOSO 
O ser humano é habitado por uma flora bacteriana normal, vivendo em equilíbrio dinâmico com bilhões de bactérias existentes na pele e na mucosa do trato gastrointestinal. Qualquer ruptura desse equilíbrio, tanto por mudança para uma flora virulenta quanto por déficit nos mecanismos normais de defesa, poderá permitir a invasão de tecidos e da cor- rente sanguínea, estabelecimento de focos de infecção e sepse. Qualquer bactéria tem potencial para causar bacteremia e sepse, bastando encontrar condições adequadas para desenvolvimento e invasão da circulação sanguínea. 
As bactérias presentes na superfície das mucosas aderem às células superficiais por meio de seus pilli, podendo invadir a submucosa a partir de rupturas da integridade nas junções celulares. Esse mecanismo é importante para o estabelecimento 
de infecções nos tratos urinários e gastrointestinal. Outros mecanismos de invasão bacteriana ocorrem na pele. As glândulas sebáceas e os pequenos ferimentos cutâneos são locais suscetíveis de serem invadidos por bactérias da flora cutânea, como os estafilococos e os estreptococos. Os alvéolos pulmonares também podem ser locais adequados para o estabelecimento de um foco infeccioso, como ocorre nas pneumonias hospitalares. Alguns casos de sepse podem seoriginar da invasão direta da corrente sanguínea por bactérias patogênicas injetadas em soluções intravenosas contaminadas. 
O estabelecimento de um processo infeccioso depende da capacidade bacteriana de produzir resposta inflamatória e de se evadir das defesas orgânicas. São vários os mecanismos de virulência, além da aderência, já citada. Certos bacilos gram-negativos são resistentes à lise induzida pelo complemento e, portanto, resistentes ao soro. As bactérias capsuladas podem escapar da fagocitose por polimorfonucleares e macrófagos; outras podem ter componentes capsulares semelhantes às substâncias encontradas nos tecidos humanos, não sendo reconhecidos como antígenos pelo sistema imunológico. Além disso, as bactérias possuem substâncias tóxicas às células humanas, como a endotoxina dos germes gram-negativos e o ácido teicoico dos estafilococos. 
Os vírus, fungos e parasitas também podem ser causa de sepse. Dentre os vírus cita-se como exemplo o vírus da febre amarela. No caso dos fungos, a sepse é frequentemente causada pela Candida sp e dentre os parasitas o Plasmodium falciparum é o que com maior frequência causa sepse. Os patógenos responsáveis pela infecção (bactérias, fungos, vírus ou parasitas) são reconhecidos pelo sistema imune inato como agentes potencialmente perigosos e determinam resposta inflamatória complexa e multifatorial visando restabelecimento do equilíbrio imunológico com a erradicação do processo infeccioso. Produtos bacterianos, tais como fragmentos de peptideoglicano, ácido teicoico, lipopolissacarídeos, lipoproteínas, fragmentos de DNA, flagelos; produtos proteicos da superfície dos parasitas; produtos fúngicos como o zimozan e no caso dos vírus, o próprio RNA ou DNA, são reconhecidos por receptores tipo Toll existentes na superfície de células do sistema imune inato como, os macrófagos (Tabela 63.2). Os receptores Toll sinalizam as células a produzirem citocinas por meio de complexo mecanismo de ativação de cinases intracitoplasmáticas, cuja via final comum é o nu- clear ronc kappa B (NFκB), cuja função é ativar a transcrição de genes que codificam citocinas. Isso resulta em produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1, IL-12, IL-6 e IL-8, que por sua vez estimulam a resposta inflamatória e o sistema imune adaptativo. Concomitantemente, há a estimulação da secreção de citocinas anti-inflamatórias, cujo papel é modular a resposta inflamatória (Figura 63.1). 
TOXINAS BACTERIANAS 
A endotoxina ou roncoconstriçãoos (LPS) presente nos bacilos gram-negativos é uma das substâncias responsável pela exacerbação da resposta inflamatória sistêmica mais estudada há vários anos. É constituída por um roncoconstriçãoos composto pelo lipídio A e duas cadeias de polissacarídeos: o antígeno O e o polissacarídeo interno ou core, ligado ao lipídio A pelo 2-ceto-3-deoxioctonato (KDO). O lipídio A é o responsável por todos os efeitos pirogênicos e hemodinâmicos da endotoxina, sendo sua estrutura comum a todas as enterobacteriaceas 
As manifestações clínicas provocadas experimentalmente pela injeção de endotoxina purificada em modelos animais muito se assemelham àquelas produzidas pela infecção com bactérias viáveis. O padrão hematológico, assim como a ativação de mediadores endógenos, como cininas e produtos do ácido araquidônico, também se assemelham à infecção natural. Porém, a resposta obtida pode variar conforme a espécie que está sendo estudada. Porcos e ruminantes respondem à infusão de endotoxina com lesões pulmonares graves, caracterizadas por hipertensão da artéria pulmonar e lesões alvéolo-capilares. Cães e roedores apresentam lesões do trato gastrointestinal, associadas a perda de líquidos e choque. As endotoxinas são capazes de produzir lesões em diversos órgãos, diretamente ou por meio da estimulação de mediadores do hospedeiro. As endotoxinas provenientes de um foco infeccioso ou do intestino circulam na corrente sanguínea sob a forma de complexos. Quando eles se ligam à lipoproteína de alta densidade (HDL), perdem sua ação tóxica. A endotoxina circulante, por ser uma molécula bipolar, somente é solúvel no plasma sob a forma de micelas ou formações complexas, cuja porção hidrofílica fica na parte externa e a porção hidrofóbica na parte interna. Essas partículas se ligam à LBP (lipopolisacharide binding protein – proteína ligadora de lipopolissacarídeos), e o complexo LPS-LBP forma- do conecta-se a receptores na superfície da membrana celular de diversas células, principalmente dos macrófagos e dos monócitos. A LBP catalisa a transferência do LPS ao receptor extracelular CD14 e ele, por sua vez, proporciona a conexão do LPS ao TLR4, desencadeando a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e outras citocinas. Outros efeitos como a ativação da cascata do complemento e a ativação de polimorfonucleares também contribuem para a ativação da resposta inflamatória sistêmica. A circulação de LPS estimula a resposta imune global, inclusive com a produção de anticorpos anti-LPS. Essa resposta humoral, geralmente, é mais tardia na evolução da doença e o papel protetor dos anticorpos é duvidoso. 
Na sepse causada por microrganismos gram-positivos, o ácido teicoico produz efeitos metabólicos e hemodinâmicos semelhantes aos causados pela endotoxina. As exotoxinas produzidas por diversas espécies de bactérias são capazes de estimular a produção de resposta inflamatória local e sistêmica, como a estreptolisina-O dos estreptococos, α-toxina dos estafilococos, a hemolisina da E. coli e a toxina A da P. aeruginosa. Essas exotoxinas causam lesão celular por meio da for- mação de poros na membrana celular, levando à depleção de ATP e outras moléculas vitais, e consequentemente à morte celular. Certos tipos de células, como os endoteliócitos, os macrófagos e os PMN secretam interleucina-1, quando estimulados com hemolisina de E. coli ou com α-toxina de S. aureus. As enterotoxinas secretadas por diversas cepas de estafilococos, em especial a TSST-1 (Toxic Shock Syndrome Toxin-1), estimulam a resposta inflamatória sistêmica, levando ao quadro conhecido como síndrome do choque tóxico, em que tam- bém há participação de citocinas e células fagocitárias no pro- cesso fisiopatológico. As exotoxinas, como a enterotoxina-β dos estafilococos e outras similares, agem como “superantígenos”, levando ao choque por estimulação de linfócitos T, por meio da ligação com antígenos de histocompatibilidade da classe II (MHC-II), resultando em proliferação maciça de células T e sua ativação, com consequente secreção de citocinas, como a IL-2 e o interferon-γ (INF-γ). Essas citocinas ativam macrófagos e monócitos, que secretam citocinas pró-inflamatórias, que induzem o quadro de choque tóxico. 
FAGÓCITOS 
Os leucócitos polimorfonucleares (PMN) constituem a primeira linha de defesa contra infecções bacterianas e fúngicas. O combate eficaz a essas infecções depende do número absoluto de PMN, assim como de sua função adequada, que compreende quimiotaxia, aderência, fagocitose e destruição intracelular de microrganismos. Os PMN são bastante afetados pela ação do LPS em suas propriedades metabólicas, loco- motoras e bactericidas. A injeção de LPS em animais promove aderência e agregação dos PMN ao endotélio, manifestada por neutropenia. Esses efeitos são mediados pelo complemento e citocinas. O LPS inibe diretamente a migração de PMN, mas este efeito in vivo é suplantado pela presença de fatores quimiotáticos do hospedeiro. 
Os macrófagos e os monócitos circulantes compõem o sistema de fagócitos mononucleares, que é o principal responsável pela fagocitose, preparo e apresentação de antígenos ao sistema imune, via linfócitos T-auxiliadores. Após sua ativação, essas células secretam citocinas que vão desencadear a resposta inflamatória sistêmica: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 etc. Os macrófagos e os monócitos são os iniciadores dessa res- posta em cascata, mas quando previamente estimulados por interferon-γ (IFN-γ) respondem mais intensamente, com maior produção de citocinas. A participação de linfócitosNatural Killer (NK) parece ser um requisito importante, pois essas células não precisam de estímulo prévio para produzir o IFN-γ. Essa citocina ativa os fagócitos mononucleares tornando-os responsivos ao estímulo do LPS. Uma vez ativados os fagócitos mononucleares vão gerar radicais livres de O2 e pro- mover lesão celular. 
CITOCINAS 
A secreção de citocinas tem papel-chave na geração da resposta inflamatória sistêmica, assim como na sua modulação. Inicialmente, na sepse, há secreção de citocinas ditas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-1, IL-8, IL-12, INF-γ etc., por meio da ativação de macrófagos e monócitos por produtos de microrganismos. As citocinas pró-inflamatórias secretadas têm ação autócrina, sobre as próprias células que as produziram, podendo amplificar e, até mesmo, perpetuar sua própria produção. Além disso, possuem efeito parácrino, estimulando outras células do sistema imunológico, como os linfócitos T e B, que por sua vez produzirão mais citocinas com efeitos diversos. Também possuem ação endócrina, agindo a distância, em outros órgãos e tecidos. Um exemplo da ação endócrina das citocinas é o papel de pirogênio endógeno, exercido por citocinas como a IL-1, que quando é secretada na corrente sanguínea age no hipotálamo, produzindo febre. 
As citocinas pró-inflamatórias ativam as células endoteliais, que passam a produzir mediadores de inflamação, como as prostaglandinas e o platelet activating ronc (PAF), além de citocinas como a IL-6 e a IL-8. Também ativam a cascata da coagulação, por meio da produção de fator tecidual e, também, expõem em sua superfície moléculas de adesão, como as selectinas (E-selectina) e as integrinas (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1). Esses eventos amplificam a resposta inflamatória, promovendo a coagulação intravascular e a ade- são de leucócitos ao endotélio. Esses leucócitos aderidos migram para os tecidos em direção aos sinais quimioatrativos gerados nos locais inflamados. Esses sinais são mediados por IL-8 e quimiocinas (MCP-1, 2 e 3, RANTES, MIP-1α e β etc.). 
O endotélio ativado produz prostaglandinas (PG), tromboxane (TBX) e leucotrienos (LT), que promovem várias reações, como a vasodilatação sistêmica (PGI-2), e/ou a vasoconstricção pulmonar (TBX), o edema de mucosas e a secreção de muco, o aumento da permeabilidade capilar (LTB-4) e a modulação da resposta inflamatória, por inibição da produção de citocinas (PGE-2). Outros mediadores secundários também são secretados pelo endotélio, como a endotelina, que tem potente ação vasoconstritora; o PAF, que além de ser vasoconstritor, também aumenta a permeabilidade capilar e promove a roncoconstrição; e radicais livres de oxigênio, como o óxido nítrico (NO), que é um potente vasodilatador e tem efeito tóxico sobre as células, inibindo a glicólise, o ciclo de Krebs, a respiração mitocondrial e a síntese de DNA. 
As citocinas pró-inflamatórias levam ao catabolismo muscular, além de estimularem a secreção de catepsina e co- lagenase por neutrófilos, o que leva a degradação da matriz extracelular e induz a morte celular. 
Apesar de haver níveis plasmáticos elevados de citocinas pró-inflamatórias na circulação de pacientes sépticos, observa-se experimentalmente, ex-vivo, uma menor capacidade dos leucócitos mononucleares de produzirem citocinas em comparação com indivíduos normais. Essa menor responsividade dos leucócitos mononucleares tem sido relacionada com a depressão imunológica observada nesses pacientes. 
Os eventos que ocorrem durante o processo inflamatório são complexos e não podem ser simplesmente vistos como uma inter-relação entre fatores pró e anti-inflamatórios. A situação é mais complexa e multifatorial. Um exemplo dessa complexidade são os experimentos de indução de sepse em animais geneticamente modificados. Animais deficientes de TNF-α e linfotoxina-α comportam-se de maneira similar aos animais normais, diante da injeção de LPS, com produção igual de IL-6 e outras citocinas. Portanto, o TNF-α não é necessário para desencadear a resposta inflamatória, mas sua presença a favorece. Da mesma forma, camundongos com mutação no gene do receptor tipo Toll-4, das linhagens C3H/ HeJ e C57BL/10Scr, que são hiporresponsivos ao LPS, tem maior letalidade na sepse por bacilos gram-negativos. 
No período inicial da sepse há secreção de citocinas pró-inflamatórias, que por sua vez estimulam outras citocinas, inclusive aquelas com efeito modulador, anti-inflamatório. Estudos de cinética de secreção de citocinas em pacientes sépticos e em modelos experimentais demonstram que as citocinas pró-inflamatórias são secretadas mais precocemente que as citocinas anti-inflamatórias. Os receptores solúveis (sTNFR, IL-1ra etc.) de citocinas circulam normalmente no plasma de indivíduos normais, em concentrações de 10 a 100 vezes maiores que as respectivas citocinas. Portanto, o organismo vive em um estado de controle anti-inflamatório constante. A inflamação é desencadeada quando há secreção de citocinas pró-inflamatórias em níveis muito maiores que aqueles que são normalmente inibidos pelas citocinas anti-inflamatórias e pelos receptores solúveis. 
Portanto, à SIRS/Sepse segue-se uma resposta compensatória anti-inflamatória, conhecida como CARS (compensa- tory anti-inflammatory response syndrome), mediada por citocinas como a IL-10, IL-4, IL-13, IL-6, TGF-β, IL-1ra, IL-6R e etc. Essas citocinas suprimem a função de monócitos, macrófagos, inibindo a secreção de citocinas e a expressão de MHC-II. Esse fenômeno pode ser constatado pela hiporresponsividade dos leucócitos mononucleares aos estímulos pró-inflamatórios, logo após a fase mais aguda da sepse. Esse estado de relativa imunodepressão é conhecido como imunoparalisia e ainda não está claro se ela resulta de exaustão ou de regulação negativa do sistema imune. Experimentalmen- te, a imunoparalisia pode ser constatada pela hiporresponsividade de monócitos a um segundo estímulo com LPS, principalmente em relação à secreção de TNF-α. Esse fenômeno é conhecido como tolerância ou adaptação ao LPS. 
Nos pacientes sépticos, as citocinas anti-inflamatórias estão presentes na circulação em níveis muito mais elevados que as citocinas pró-inflamatórias. Níveis esses mais do que suficientes para inibir a atividade pró-inflamatória. Entre- tanto, a mera presença dessas citocinas na circulação em altas concentrações não significa que o paciente está em uma fase pró ou anti-inflamatória. Muitas dessas citocinas tem funções pró ou anti-inflamatória, dependendo de vários fatores, como o tipo de célula-alvo, a dose, o momento da secreção ou do local da infecção. Portanto, se por um lado o excesso de citocinas pode ser deletério na sepse, essas mesmas citocinas são essenciais para a resposta inflamatória anti-infecciosa. A resposta às citocinas depende da dose e do local de secreção, assim como das condições iniciais do estímulo. Muitas citocinas têm funções ambivalentes, dependendo de onde, como e quando são secretadas. A complexidade é ainda maior, se considerarmos que os níveis teciduais das citocinas dificil- mente podem ser apurados, e que algumas citocinas podem exercer efeitos antagônicos no sangue e nos tecidos. Um exemplo é o TGF-β (Transforming Growth Factor Beta), que no sangue tem papel inibitório da inflamação, e nos tecidos tem função estimuladora. 
A resposta aguda à infecção ativa a expansão clonal de linfócitos Th1 e Th2, com produção de citocinas pró a anti-inflamatórias, respectivamente. Todavia, a regulação desse 
processo é pouco compreendida. Algumas evidências experimentais apontam para explicações multifatoriais. Uma das possíveis causas para a existência de padrões diferenciados de secreção de citocinas seriam os polimorfismos nos genes que codificam citocinas (TNF-α, linfotoxina-α, IL-10, Il-18, IL-1ra, IL-6, INF-γ), receptores de citocinas (TNFR), receptores de superfície celular (CD14, MD2, TLR4) e outras moléculas (LBP, BPI, HSP-70, ACE-I, PAI-1, caspase-12). Muitos poli- morfismos genéticos estão relacionados com a maior suscetibilidade a infecções e pior prognóstico.Outra explicação para os diferentes perfis de secreção de citocinas seria a indução diferenciada, induzida por toxinas bacterianas. As evidências experimentais mostram que leucócitos mononucleares estimulados com exotoxinas estreptocócicas (SPEA, SPEB, SPEC) ou estafilocócicas (SEA, SEB) induzem citocinas pró-inflamatórias, tanto em monócitos (IL-1β, TNF-α, IL-12 e IL-6) quanto em linfócitos T (IL-2, INF-γ, TNF-β). Entretanto, o LPS estimula somente monócitos a secretar citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, TNF-α, IL-12 e IL-6). A presença de anti- corpos neutralizantes pode bloquear a ação das exotoxinas de bactérias gram-positivas, mas no caso do LPS, das bactérias gram-negativas, sua eficácia é duvidosa. Portanto, a imunidade humoral é importante na contenção das infecções por germes gram-positivos, como os estafilococos e os estreptococos. 
A ativação da coagulação se dá pela expressão de fator tecidual, induzida por TNF-α e IL-1, na superfície endotelial. O fator tecidual combina-se com o fator VII e ativa os fatores IX e X, levando a formação de trombina e coagulo de fibrina. Concomitantemente, as citocinas pró-inflamatórias ativam o inibidor do ativador de plasminogênio (plasminogen activator inhibitor – PAI-1), que inibe a ativação do plasminogênio tecidual, impedindo a fibrinólise. A trombina também ativa o inibidor da fibrinólise ativado por trombina (thrombin-acti- vatable fibrinolysis inhibitor – TAFI), produzindo maior inibição da fibrinólise. Esses efeitos podem ser aumentados pela relativa deficiência de trombomodulina, decorrente da estimulação endotelial por citocinas pró-inflamatórias, o que impede a ativação da proteína C. A falta de proteína C ativada na circulação impede a modulação da coagulação, pois não há inibição da geração de trombina pela inativação de fatores Va e VIIIa. O resultado final é a trombose microvascular, acompanhada de lesão endotelial inflamatória, isquemia tecidual e disfunção multiorgânica, seguida de morte (Figura 63.3). 
COMPLEMENTO 
A ativação da cascata do complemento ocorre, em um primeiro momento, por meio da via alternativa ou da properdina, por causa da lesão endotelial. A ativação pela via clássica dependerá da presença de anticorpos, que podem demorar algum tempo para serem sintetizados. Nas fases mais tardias, ambas as vias participam da ativação, conjuntamente. Além de exercer ação lesiva sobre membranas, por meio do complexo lítico (C6+7+8+9), há liberação na circulação e no meio circunjacente das frações C3a e C5a, que possuem, respectivamente, ação opsonizante e quimiotática para PMN. Os níveis elevados de C3a podem ser encontrados em pacientes com sepse. Há correlação entre esses níveis e a gravidade do quadro clínico, e a letalidade. Animais com deficiência de C5a não desenvolvem choque após o desafio com TNF-α e LPS. Além disso, C3a e C5a são potentes anafilotoxinas, e podem induzir a secreção de citocinas como IL-1, IL-6 e TNF-α, agindo sinergicamente para produzir aumento da permeabilidade capilar e hipotensão. 
PROSTAGLANDINAS E LEUCOTRIENOS 
As lesões de membranas de vários tipos de células, como os endoteliócitos, levam à ativação do metabolismo do ácido araquidônico, por meio da fosfolipase A2. Dois grupos de substâncias vasoativas são produzidos: pela ação da enzima cicloxigenase, há produção de prostaglandinas e, pela via da lipoxigenase, são produzidos os leucotrienos. Dentre as diversas prostaglandinas, tem fundamental importância a roncoconstriç, que causa a vasodilatação e o aumento da per- meabilidade capilar, além de desfavorecer a agregação plaquetária. A ação vasodilatadora das prostaglandinas se dá em nível de pequenas arteríolas e contrabalança os efeitos de mediadores vasoconstritores. Por outro lado, o tromboxane é produzido nas plaquetas, e sua ação vasoconstritora e de agregação pode exercer um efeito de vasoconstrição no nível pulmonar, principalmente nas primeiras fases do desenvolvi- mento da lesão pulmonar aguda; há, então, aumento da resistência vascular pulmonar. Durante a fase precoce de desenvolvimento de lesão pulmonar (SARA), no choque séptico, há a participação ativa de tromboxane, levando a vasoconstrição da artéria pulmonar e ao aumento da resistência vascular pulmonar. Outra prostaglandina liberada, a PGE2, tem efeito vasodilatador e supressor da resposta inflamatória, antagonizando os efeitos vasoconstritores do tromboxane. 
Os leucotrienos, principalmente o LTB-4, têm ação quimiotática e de aumento de permeabilidade vascular. Esses mediadores estão envolvidos na redução do débito cardíaco e da função renal, que pode ocorrer na endotoxinemia. Nos pulmões, produzem vasoconstrição e roncoconstrição potente e prolongada, além de aumento da permeabilidade capilar, com extravasamento de líquidos e hemoconcentração. A inibição dos efeitos dos leucotrienos por meio da utilização de antagonistas de receptores ou de inibidores da produção melhora significativamente a sobrevida de animais em modelos experimentais, demonstrando a importância desses mediadores na fisiopatologia da sepse. 
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS (PAF – PLATELET ACTIVATING FACTOR) 
Esse metabólito de fosfolipídeos de membrana celular é produzido pela enzima fosfolipase A2, após estímulo adequado, por exemplo, o LPS ou a bradicinina. Participa da sepse em conjunto com as prostaglandinas, os leucotrienos e as citocinas. Entre seus efeitos podemos notar a hipertensão pulmonar, hipotensão sistêmica, roncoconstrição, edema e ativação de PMN, e plaquetas. Além disso, estimula a liberação de proteases, prostaglandinas e leucotrienos, contribuindo de maneira efetiva no estabelecimento de lesões teciduais. O bloqueio do PAF por inibidores específicos melhora o quadro de sepse e choque induzido, experimentalmente. O TNF-α amplifica os efeitos do PAF, que por sua vez age sinergicamente para induzir a produção de mais TNF-α. 
CININAS 
Outro mediador liberado na circulação é a bradicinina, via ativação do calicreinogênio, para calicreína, pelo fator XII e pela lesão endotelial. O bradicininogênio é catalisado pela calicreína em bradicinina, e ela, por sua vez, exerce potente ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade capilar, colaborando para o estabelecimento de lesão pulmonar aguda (SARA) e lesões em outros órgãos. Porém, não há relação clara entre os níveis plasmáticos de cininas e o grau de gravidade do choque séptico nem com a letalidade dessa condição. 
AMINAS BIOGÊNICAS 
A liberação de histamina certamente ocorre durante a sepse, mas seus efeitos por meio da estimulação de recepto- res H1, H2 e H3 têm papel controverso. Sua participação na disfunção cardíaca foi aparentemente descartada, mas a histamina poderia contribuir para as alterações cardiovasculares na fase precoce do choque séptico, estimulando os receptores H1 e levando à vasoconstrição, exacerbando os efeitos das catecolaminas. Em fases posteriores, quando ocorre vasoconstrição generalizada, sua ação sobre os receptores H2 exerceria efeitos vasodilatador e inotrópico positivo, contrabalançando e atenuando os efeitos das catecolaminas. O bloqueio simultâneo de receptores H1 e H2 pode ter efeitos deletérios na sepse, porém, o bloqueio precoce de H1 e a estimulação de H2 poderiam ser de algum valor na terapêutica do choque séptico. 
A serotonina (5-HT) também é liberada em quantidades significativas, durante a sepse e o choque séptico, e seus efeitos contribuem para a hipotensão e alteração da permeabilidade capilar, levando ao desenvolvimento de choque e SARA. Porém, o bloqueio dos efeitos da 5-HT pode ser deletéria, pois inibiria a liberação de glicocorticosteroides, cujo papel é fundamental no choque séptico. 
As catecolaminas, a epinefrina e a norepinefrina, estão presentes na sepse, mas são mediadores secundários, liberados para contrabalançar a ação vasodilatadora predominante de outros mediadores. 
CORTISOL 
A presença de níveis elevados de cortisol endógeno durante a evolução do choque séptico é fato conhecido há muitos anos. Os glicocorticosteroides são inibidores potentesda secreção de TNF-α e tem efeito protetor contra a ação deletéria de diversas citocinas em modelos experimentais. O cortisol endógeno protege contra o choque séptico, não por ir contra o agente causador, e sim porque se opõe contrabalançando o “excesso” de ativação das defesas orgânicas. 
OUTROS MEDIADORES 
Diversas substâncias têm participação incerta na patogenia da sepse e do choque séptico, e mais estudos são necessários para esclarecer seu papel, durante as fases de instalação e evolução da doença. Podem-se citar alguns deles: peptídeo vasoativo intestinal, vasopressina, sistema renina-angiotensina, endotelina, opiáceos endógenos, fibronectina, proteinases de fagócitos, radicais livres de O2 etc. 
FISIOPATOLOGIA 
Todos os mediadores envolvidos na geração de resposta inflamatória acabam por levar a três fenômenos fundamentais: a lesão do endotélio capilar com extravasamento de líquidos; a vasodilatação, com queda da resistência vascular sistêmica (RVS); e a microtromboses por ativação da coagulação e fenômenos de adesão de leucócitos ao endotélio. O efeito conjunto dessas alterações acarreta em má distribuição do fluxo sanguíneo aos tecidos, resultando em choque com débito cardíaco elevado e baixa RVS. Em razão desses fatos, o choque séptico é classificado como choque distributivo, caracterizado por hiperdinamismo cardiocirculatório e inabilidade dos tecidos em extrair oxigênio de forma eficiente, do sangue circulante. 
PATOLOGIA 
Os substratos anatomopatológicos dessas alterações vasculares se manifestarão em todos os órgãos; a maior perfusão determina maior gravidade das lesões. Portanto, órgãos bastantes perfundidos, como os pulmões, rins, fígado e cérebro, sofrerão lesões mais intensas. Nos pulmões ocorrem edema e congestão, focos de hemorragia, infiltra- dos inflamatórios com PMN e mononucleares, formando um exsudato que se acompanha de fibrose e proliferação de células alveolares. Os órgãos podem apresentar vasos sanguíneos com microtromboses, êmbolos gordurosos, com ou sem sinais de diátese hemorrágica. Os rins também ficam edemaciados e congestos, podendo apresentar microtromboses, hemorragias glomerulares, exsudato inflamatório e necrose tubular, e raramente ocorre necrose glomerular. O fígado fica congesto, com alterações degenerativas de hepatócitos, que podem chegar à necrose zonal ou centrolobular. Essa hepatite inespecífica ou reacional se acompanha de estase biliar. No cérebro, observam-se congestão e hemorragias petequiais, trombos de fibrina, alterações degenerativas de neurônios podendo chegar até a necrose. Em outros órgãos, as principais alterações são congestão, edema e hemorragias, com evolução para necrose dependendo da gravidade das lesões. Essas alterações patológicas suportam o conceito de lesões endoteliais causadas por substâncias tóxicas como endotoxina e me- diadores humorais do hospedeiro. 
Estudos em modelos experimentais apontam para alterações subcelulares, principalmente nas mitocôndrias levando a alterações metabólicas que se traduzem clinicamente em dificuldade de extração de oxigênio e alterações no metabolismo da glicose, resultando em déficit energético celular. 
ALTERAÇÕES METABÓLICAS 
Nas fases precoces do processo séptico, há aumento das necessidades metabólicas celulares, desencadeado por um estímulo neuroendócrino, caracterizado por aumentos nos níveis séricos de catecolaminas, glucagon e cortisol. A insulina aumenta pouco, e há resistência periférica à sua ação. Ocorre o catabolismo muscular, com maior utilização de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) para obtenção de energia no nível muscular. A lipólise está aumentada e a lipogênese diminuída, com utilização de ácidos graxos, principalmente os de cadeia média. Observa-se hipertrigliceridemia por diminuição da depuração periférica de triglicérides, por bloqueio da enzima lipoproteína-lipase, mediado pelo TNF-α, e pelo o aumento da produção hepática. O consumo global de oxigênio aumenta e é dependente da disponibilidade de oxigênio (DO2), que, por sua vez, está alterada pela lesão endotelial e má distribuição do fluxo nos capilares. Nesse estado de consumo de oxigênio (VO2) elevado e má distribuição de fluxo com vasodilatação, a pressão arte- rial média sistêmica é mantida em níveis normais, por um débito cardíaco elevado. 
QUADRO HEMODINÂMICO 
Os pacientes com sepse, após ressuscitação volêmica adequada, geralmente, apresentam um quadro hemodinâmico hiperdinâmico, com valores absolutos elevados de débito cardíaco, resistência vascular sistêmica baixa, frequência cardíaca alta, trabalho cardíaco elevado, diferença arteriovenosa de oxigênio baixa e relação ventilação-perfusão diminuída, com o aumento do shunt arteriovenoso pulmonar. Esse esta- do hiperdinâmico se mantém por várias horas ou dias. Não há diferenças significativas entre o quadro hemodinâmico da sepse causada por bactérias gram-negativas do causado por bactérias gram-positivas. A hipotensão acontece, na maioria das vezes, quando há hipovolemia, por perdas exacerbadas pela perspiração, febre, vômitos, diarreia, associada à falta de ingestão ou pouca hidratação. O extravasamento de líquidos do intravascular para o interstício e terceiro espaço reduz o volume sanguíneo circulante, cooperando para piorar a hipovolemia. 
DISFUNÇÃO CARDIOVASCULAR 
Pacientes com sepse grave ou choque séptico podem apresentar dilatação de ambos os ventrículos cardíacos, com queda na fração de ejeção do ventrículo esquerdo e alterações na relação pressão-volume, sugerindo uma complacência cardíaca aumentada. O volume sistólico é mantido e o índice cardíaco se eleva com a taquicardia. Essas alterações cardíacas revertem em 10 dias nos pacientes que sobrevivem à fase aguda. A capacidade dos ventrículos de se dilatarem pode ser uma resposta adaptativa à situação hiperdinâmica, e a falta dessa dilatação pode resultar em edema cardíaco, com redução da complacência, com consequente redução na capacidade de responder à queda da resistência vascular sistêmica, seguida por hipotensão e choque. Pacientes que apresentam aumento do volume diastólico final associado ao aumento da complacência ventricular têm prognóstico melhor daqueles que não apresentam essas alterações adaptativas. Essas alterações são decorrentes da ação de mediadores inflamatórios como TNF, IL-1β, IL-6, o óxido nítrico e, até mesmo, as exotoxinas de bactérias. O ventrículo direito também é afetado da mesma maneira que o esquerdo, e pode também sofrer redução de seu tamanho por desvio do septo interventricular, levando a menor enchimento diastólico. Essas alterações caracterizam a depressão miocárdica induzida pela sepse, e podem ser confirmadas pela elevação de marcadores de lesão miocárdica, como a troponina e o CKmB, o que não significa que exista isquemia miocárdica, e são resultantes da ação de mediadores inflamatórios. O exame padrão para confirmação da depressão do miocárdio é a ecocardiografia, mas pacientes com monitorização hemodinâmica invasiva podem apresentar valores de índice cardíaco inadequados a demanda metabólica, associado a elevação das pressões de enchimento de câmaras cardíacas, além de se poder evidenciar alterações da fração de ejeção de ventrículo direito e do índice de volume diastólico final de ventrículo direito. Essas variáveis alteradas, associadas a um fluxo inadequado a demanda metabólica apontam para a presença de depressão do miocárdio, da sepse. A disfunção miocárdica pode ser identificada logo nas primeiras horas de desenvolvimento de sepse grave. Pode comprometer globalmente os ventrículos, como também pode afetar os ventrículos esquerdo ou direito isolada- mente. Não é frequente encontrar pacientes com valores absolutos diminuídos de índice cardíaco, após a ressuscitação inicial, como causa de choque durante a sepse e, geralmente, ocorre em pacientes com doença cardíaca grave prévia. 
Os pacientes sépticos sem evidências de instabilidade cardiovascular têm alterações cardíacas similares àquelas encontradas em pacientes em choque,entretanto com menor intensidade. Em sua maioria, os óbitos ocorrem por múltiplas falências orgânicas associadas a alterações profundas da vasculatura periférica e da hipotensão refratária.
 
RELAÇÃO ENTRE DISPONIBILIDADE DE O2 (DO2) E CONSUMO DE O2 (VO2) 
Em condições normais e estáveis o VO2 é igual à demanda metabólica, e se não houver desequilíbrio os níveis plasmáticos de lactato permanecem normais. Se a DO2 diminuir por qualquer razão, o VO2 fica estável em uma ampla faixa de variação de DO2. Nesse caso a taxa de extração de O2 (VO2/DO2) aumenta para compensar a redução da DO2. Isso ocorre porque os capilares se dilatam para permitir a chegada de mais O2 às células com redistribuição de fluxo entre e intraórgãos. Contudo, se as necessidades de O2 aumentarem, durante os exercícios físicos, a DO2 se eleva simultaneamente, por incremento do débito cardíaco. Nessas condições o VO2 é independente da DO2. Abaixo de certa DO2 crítica, a extração se torna ineficiente e o VO2 começa a cair, ficando dependente da DO2. Ocorre hipóxia tecidual e o lactato plasmático aumenta. Em pacientes sépticos, a inflamação tecidual, com edema, microtromboses e lesão endotelial, altera a capacidade de extração de O2. Nessa situação de hipóxia tecidual, com níveis plasmáticos de lactato elevados, o VO2 torna-se dependente da DO2, mesmo quando ela está elevada por aumento do débito cardíaco. Estudos experimentais demonstram que a endotoxinemia é capaz de aumentar em 100% o valor da DO2 crítica, sendo reduzida a extração máxima de O2. Isso implica falência dos mecanismos compensatórios de aumento de extração diante de aumentos da demanda de O2 pelos tecidos. Estudos clínicos em pacientes sépticos também mostram essa dependência patológica entre demanda e disponibilidade de O2. A adequação da DO2 para atender a demanda metabólica pelo VO2 pode ser avaliada pela relação entre índice cardíaco e taxa de extração de O2 (TEO2). Incrementos na DO2 pelo aumento de fluxo podem implicar em aumento do VO2, e isso pode ser constatado pela manutenção da TEO2. O significado desse comportamento é que ao elevar a DO2 com a manutenção da proporção da TEO2, o VO2 se eleva para atender as necessidades metabólicas do organismo, que ainda não se encontram adequadas. Essa estratégia, quando adotada em fase tardia e avançada do choque séptico, pode resultar em aumento da mortalidade, por isso a necessidade de reconhecer e iniciar a ressuscitação precocemente. Nas situações em que o aumento de DO2, pelo emprego de expansão volêmica e drogas vasoativas, não resultar em aumento do VO2, implica deficiência de O2, mesmo na vigência de DO2 elevada. No passado, pensava-se que ao elevar a DO2, acarretaria um aumento do VO2, o que não ocorre, pois, o cálculo das duas variáveis, DO2 e VO2, utiliza o débito cardíaco nas duas fórmulas, produzindo acoplamento matemático. Assim, ao mensurar o VO2 por métodos mais diretos, a dependência entre consumo e disponibilidade desaparece. É importante identificar se há ou não dependência entre a DO2 e o VO2, e isso pode ser feito pela avaliação da relação entre a TEO2 e o índice cardíaco, e adequação na fase precoce, visto que, quando há identificação tardia, pode-se aumentar o risco de morte dessa população de pacientes graves. Outro fator a ser considerado é a utilização de drogas inotrópicas positivas e vasoativas nos estudos clínicos. Esses medicamentos, além de aumentarem o débito cardíaco, também podem elevar o VO2, e acarretar em resultados falso-positivos. Conclui-se que a presença de dependência patológica entre DO2 e VO2 depende da gravidade da doença, da fase evolutiva e da terapêutica em- pregada. É importante lembrar que as medidas de DO2 e VO2 refletem alterações sistêmicas, e não traduzem o que ocorre regionalmente, em nível de cada órgão ou tecido, pois pacientes com níveis de lactato normais ainda podem apresentar dependência, porque o lactato dosado é sistêmico e áreas regionais podem ser hipoperfundidas, e com produção local de lactato que se diluirá no fluxo sanguíneo sistêmico. Dessa forma a hiperlactatemia poderá não ser identificada. As medidas de perfusão orgânica para aquilatar o transporte de O2 regional são de fundamental importância para o entendi- mento da fisiopatologia da sepse e do choque séptico. 
DISFUNÇÃO DE MÚLTIPLOS ÓRGÃOS E SISTEMAS (DMOS) 
A evolução da sepse para DMOS depende da gravida- de da lesão inicial, do tempo para instituir a terapêutica adequada e do tempo de instalação e persistência da hipoperfusão orgânica. A baixa oxigenação tecidual resultante da má distribuição de fluxo, diante das necessidades metabólicas aumentadas, é um dos principais mecanismos primários de produção de disfunções orgânicas e morte. Outro fator importante no estabelecimento da DMOS é a quebra da barreira intestinal com translocação bacteriana. Esse fenômeno acontece quando há lesão da mucosa intestinal associada a fatores como imunossupressão, má nutrição e alteração da flora intestinal normal, com supercrescimento de flora gram-negativa aeróbia. Os bacilos entéricos e/ou suas toxinas invadem a submucosa, e estabelecem focos de infecção e inflamação locais. Posteriormente, via circulação portal, podem atingir a circulação sistêmica e produzir um segundo estímulo, piorando a sepse e a DMOS. As células de Kupffer podem contribuir para esse quadro, secretando citocinas ou deixando de fagocitar bactérias e toxinas por alteração de suas funções. A hipoperfusão intestinal por vasoconstrição arteriolar pode ser o fator desencadeador da lesão de mucosa e disfunção intestinal que ocorre na sepse. 
A lesão pulmonar, com edema por aumento da água extravascular e hipertensão pulmonar, leva a aumento da fração de shunt arteriovenoso pulmonar. A relação ventilação-perfusão (VA/QT) diminui, e a relação espaço morto-volume corrente (VD/VT) aumenta. A hipoxemia resultante é resistente às altas frações de oxigênio inspirado. Os raios X de tórax mostram infiltrado intersticial difuso bilateralmente. Esse quadro é conhecido como edema pulmonar não cardiogênico, pulmão de choque ou síndrome da angústia respira- tória do adulto (SARA). Ocorre, geralmente, 24 a 72 horas após o início da sepse ou choque séptico, e é considerada uma disfunção orgânica precoce. 
A insuficiência renal aguda (IRA) pode ocorrer por diversos mecanismos, incluindo fatores pré-renais, como hipoperfusão e isquemia ou vasoconstrição por mediadores humorais, e fatores renais propriamente ditos, ou seja, substâncias tóxicas bacterianas ou humorais que levam à necrose tubular aguda. A hipoperfusão renal por si pode não ser suficiente para induzir lesões tubulares, mas se acompanhada da presença de endotoxina produz reduções significativas da função renal, agravando os efeitos da isquemia. 
A disfunção cerebral da sepse ocorre precocemente, sendo totalmente reversível se o processo for controlado com sucesso. As causas dessa disfunção são pouco compreendidas e, entre elas, provavelmente podem ser citadas: a invasão do tecido cerebral por microrganismos; a ação das toxinas bacterianas no cérebro; os efeitos metabólicos da sepse, como geração de falsos neurotransmissores (octopamina). Outras falências orgânicas podem colaborar na gênese do coma, como a uremia decorrente da falência renal ou a hipoxemia que se segue à insuficiência respiratória. As lesões vasculares que ocorrem em outros órgãos, acompanhados ou não de hipoperfusão e choque, também podem alterar o nível de consciência, levando ao coma. 
A disfunção hepática da sepse e DMOS manifesta-se, geralmente, nas fases mais tardias, após a ocorrência de SARA e IRA. Observa-se a infiltração perisinusoidal de PMN no fígado, mesmo que o foco inicial da infecção seja distante desse órgão. Acredita-se que os PMN sejam atraídos para o fígado pelas citocinas secretadas pelas células de Kupffer, e lá chegando produzem lesões celulares, por meio da secreção de radicais livres de O2 e de enzimas proteolíticas, como a elastase. 
5 – Diferenciar sepses 1ª de sepse 2ª (Rev Soc Bras Med Trop)
As infecçõessanguíneas são classificadas em primárias e secundárias, baseada na ausência ou presença de foco de infecção conhecido fora do sistema vascular
a sepse primária, a infecção tem origem no próprio sistema cardiovascular, como no caso da endocardite bacteriana e na sepse relacionada ao cateter. 
A sepse primária é usualmente (85%) relacionada com o catéter venoso central (CVC) e, apresenta uma taxa de mortalidade entre 12% e 25%, aumentando o tempo de hospitalização do paciente de 10 para 40 dias
De um modo geral, a sepse primária relacionada ao cateter caracteriza-se por uma febre contínua, entre 38,5 e 39oC, calafrios, distúrbios de consciência, oligúria, diminuição da perfusão periférica, leucocitose com acentuado desvio à esquerda, intolerância à glicose, acidose metabólica compens ada e elevação insidiosa da uréia e da creatinina plasmática, sem outro foco de infecção evidente 
A sepse secundária está relacionada com foco infeccioso outro que não o sistema cardiovascular, como infecção urinária, pneumonia
Basicamente secundaria a uma outra infecção
O principal foco (por onde inicia) nas infecções secundárias é o pulmão, respondendo por 50% de todos os casos
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6 – Diferenciar os focos de infecção que podem evoluir para sepse (tratado)
INVASAO E ESTABELECIMENTO DO FOCO INFECCIOSO
O ser humano e habitado por uma flora bacteriana normal, vivendo em equilíbrio dinâmico com bilhões de bactérias
existentes na pele e na mucosa do trato gastrointestinal.
Qualquer ruptura desse equilíbrio, tanto por mudança para uma flora virulenta quanto por déficit nos mecanismos normais
de defesa, poderá permitir a invasão de tecidos e da corrente sanguínea, estabelecimento de focos de infecção e sepse.
Qualquer bactéria tem potencial para causar bacteremia e sepse, bastando encontrar condições adequadas para desenvolvimento
e invasão da circulação sanguínea.
As bactérias presentes na superfície das mucosas aderem as células superficiais por meio de seus pilli (microfibrilas proteicas que se estendem da parede celular em muitas espécies Gram-negativas. Têm funções de ancoramento da bactéria ao seu meio e são importantes na patogênese. Um tipo especial de pilli é o pilus sexual, estrutura oca que serve para ligar duas bactérias, de modo a trocarem plasmídeos.), podendo invadir a
submucosa a partir de rupturas da integridade nas junções celulares.
Esse mecanismo e importante para o estabelecimento de infecções nos tratos urinários e gastrointestinal. 
Outros mecanismos de invasão bacteriana ocorrem na pele. 
As glândulas sebáceas e os pequenos ferimentos cutâneos são locais suscetíveis de serem invadidos por bactérias da flora cutânea como os estafilococos e os estreptococos. 
Os alvéolos pulmonares também podem ser locais adequados para o estabelecimento de um foco infeccioso, como ocorre nas pneumonias hospitalares.
Alguns casos de sepse podem se originar da invasão direta da corrente sanguínea por bactérias patogênicas injetadas em soluções
intravenosas contaminadas.
O estabelecimento de um processo infeccioso depende da capacidade bacteriana de produzir resposta inflamatória e de se evadir das defesas orgânicas. 
São vários os mecanismos de virulência, além da aderência, já citada. 
Certos bacilos gram-negativos são resistentes a lise induzida pelo complemento e, portanto, resistentes ao soro. 
As bactérias capsuladas podem escapar da fagocitose por polimorfonucleares e macrófagos; outras podem ter componentes capsulares semelhantes as substancias encontradas nos tecidos humanos, não sendo reconhecidos como antígenos pelo sistema imunológico.
Além disso, as bactérias possuem substancias toxicas as células humanas, como a endotoxina dos germes gram-negativos e o ácido teicoico dos estafilococos.
Os vírus, fungos e parasitas também podem ser causa de sepse. 
Dentre os vírus cita-se como exemplo o vírus da febre amarela. No caso dos fungos, a sepse e frequentemente causada pela Candida sp e dentre os parasitas o Plasmodium falciparum e o que com maior frequência causa sepse. 
Os patógenos responsáveis pela infecção (bactérias, fungos, vírus ou parasitas) são reconhecidos pelo sistema imune inato como agentes potencialmente perigosos e determinam resposta inflamatória complexa e multifatorial visando restabelecimento do equilíbrio imunológico com a erradicação do processo infeccioso. 
Produtos bacterianos, tais como fragmentos de peptideoglicano, ácido teicoico, lipopolissacarídeos, lipoproteínas, fragmentos de DNA, flagelos; produtos proteicos da superfície dos parasitas; produtos fúngicos como o zimozan e no caso dos virus, o próprio RNA ou DNA, são reconhecidos por receptores tipo Toll existentes na superfície de células do sistema imune inato como, os macrófagos
Os Principais órgãos e locais de acesso/ afetados pela sepse são:
· Corrente sanguínea
· Ossos
· Intestinos (peritonites)
· Rins (infecc urinaria do trato superior, pielonefrite, urosepse)
· Meninges (meningite)
· Figão
· Vesícula biliar
· Pulmão (pneumonia bacteriana)
· Pele (celulite)
· Para os pacientes hospitalizados por linhas intravenosas, cicatrizes cirúrgicas, drenos cirúrgicos, locais de descontinuidade de pele (tipo ulceras de pressão)
7 – Identificar os sinais precoces de disfunção orgânica e relacionar com a gravidade (Órgãos – alvo) (ilas CFM)
Disfunção neurológica 
A sepse pode cursar com graus variáveis de alteração do nível de consciência, da confusão ao estupor ou coma. 
Delirium é bastante frequente, principalmente em pacientes idosos. 
A polineuropatia e as miopatias são frequentes e embora não surjam nas fases mais agudas, exigem atenção. 
A resposta inflamatória parece ser o principal fator responsável pela degeneração axonal difusa motora e sensitiva, característica da sepse. 
Ela se expressa por hiporeflexia, fraqueza e atrofia muscular, dificultando o desmame, prolongando o tempo de ventilação mecânica e aumentando o risco de pneumonia e de novos episódios sépticos. 
Além disso, como já mencionado, o comprometimento cognitivo persiste mesmo após meses do evento séptico. O mesmo pode ocorrer com o comprometimento neuromuscular, fazendo com que a reabilitação física dos pacientes seja demorada
Consequentemente, espera-se que pacientes acometidos por sepse apresentem desorientação, confusão, agitação psicomotora e/ou letargia, podendo estes sinais clínicos se manifestar já no início do quadro séptico. 
Disfunção respiratória
Taquipneia, dispneia e comprometimento das trocas gasosas com hipoxemia caracterizam a lesão pulmonar na sepse, sinais clínicos que podem ser facilmente reconhecidos pelo enfermeiro durante o exame físico. 
Ocorre um aumento do espaço morto e redução da complacência pulmonar, pela presença de colapso alveolar secundário ao aumento da permeabilidade vascular e diminuição de surfactante. 
Consequentemente, estes pacientes apresentam oxigenação inadequada, com redução na relação PaO2/FiO2. 
Podemos definir disfunção pulmonar de causa inflamatória quando esta relação se encontra abaixo de 300, na ausência de comprometimento primariamente cardíaco.
Os novos conceitos denominam síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) leve quando essa relação está entre 200 e 300, moderada quando entre 100 e 200 e grave quando abaixo de 100. 
Tais alterações acompanham-se à radiografia de tórax, de opacificações compatíveis com infiltrado intersticial bilateral. Além disso, frequentemente observamos resultados de gasometria arterial, compatíveis com alcalose respiratória, decorrente da hiperventilação ou hipoxemia, sendo estas manifestações respiratórias iniciais 
Disfunção cardiovascular
A disfunção cardiovascular é a manifestação mais grave do quadro séptico. 
A hipotensão é secundária à vasodilatação (redução da resistência vascular sistêmica) e diminuição nas pressões de enchimento das câmaras cardíacas. 
Esse estado de hipovolemia pode ser agravado pelas perdas secundárias ao extravasamento capilar característico dos quadros sépticos. Além disso, contribuem para a hipovolemia o aumento das perdasinsensíveis em decorrência da febre ou taquipneia e a redução da ingestão de líquidos. 
O débito cardíaco pode estar aumentado na sepse, em valores absolutos, principalmente após reposição volêmica. Entretanto, apesar de normal, esse débito pode não estar adequado ao aumento da demanda metabólica induzida pela sepse. 
Além disso, pode ocorrer redução de débito mesmo em termos absolutos, quadro conhecido como depressão miocárdia Ela é induzida por mediadores inflamatórios e se caracteriza por redução da contratilidade e diminuição da fração de ejeção. 
Pode ocorrer elevação discreta de troponina e alterações eletrocardiográficas que simulam doença coronariana isquêmica, além de arritmias. Em decorrência de todos esses fatores, há comprometimento da perfusão tecidual e redução da oferta tecidual de oxigênio. 
A redução do enchimento capilar, cianose de extremidades e livedo são marcadores de hipoperfusão, sinais clínicos facilmente identificados
Os tecidos passam a produzir energia de forma anaeróbica e os níveis de lactato se elevam, por esse motivo, torna-se importante a coleta de exames laboratoriais, como a gasometria arterial. 
Hiperlactatemia é um claro sinal de gravidade na sepse e é utilizada como um dos critérios de disfunção orgânica. Por esse motivo, tem-se utilizado a medida do lactato para orientar a conduta e avaliar o prognóstico do paciente séptico. 
Além disso, níveis acima de duas vezes o valor normal, constituem sinal de alerta e requerem imediata atenção da equipe multiprofissional, no sentido de otimização hemodinâmica. 
Em resumo, o desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio nos tecidos é o que impera nos vários estados de choque, além das alterações hemodinâmicas próprias desses estados. 
Disfunção gastrintestinal
A disfunção gastrintestinal na sepse é bastante frequente e, muitas vezes, negligenciada, enquanto as disfunções de outros sistemas são rapidamente progressivas, os sinais de disfunção gastrintestinal são, na maioria das vezes, pouco perceptíveis e pouco valorizados. 
Entre suas manifestações, destacam-se, frequentemente, gastroparesia e íleo adinâmicodificultam a manutenção do suporte nutricional no paciente séptico. 
A mucosa também pode sofrer lesões secundárias à isquemia, manifestando-se como lesão aguda da mucosa ou hemorragia. 
Essas lesões e as alterações funcionais do trato gastrintestinal podem ocorrer, não só em consequência da sepse, mas também em decorrência de estresse cirúrgico ou traumático e uso prolongado de antibióticos de amplo espectro
Este quadro geralmente está associado a grande desconforto, custos elevados e maior tempo de internação hospitalar
Além disso, as alterações no sistema digestivo podem levar à intolerância à dieta, refluxo importante e diarreia. 
Embora não claramente demonstrada, a translocação de bactérias da luz intestinal para o sistema linfático ou para o sangue, através dessa mucosa lesada, pode contribuir para o agravamento do quadro séptico. 
Disfunção hepática 
Entre as manifestações da disfunção hepática, a colestase transinfecciosa é a mais comum, usualmente secundária ao comprometimento da excreção canalicular de bilirrubinas, expressando-se por elevação das enzimas canaliculares, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase. 
O hepatócito geralmente consegue preservar suas demais funções. 
Por este motivo, a insuficiência hepática franca é rara, exceto em pacientes com comprometimento prévio da função hepática. A 
elevação de transaminases é, portanto, discreta nos quadros sépticos e o aparecimento de icterícia pode ser um sinal de mau prognóstico
Disfunção renal 
A fisiopatogenia da disfunção renal na sepse é multifatorial, tanto pré-renal por hipovolemia e hipotensão, que resultam em hipoperfusão, como por lesão direta, prejudicando assim a filtração glomerular. 
Pode ocorrer necrose tubular aguda e lesão por apoptose celular. 
A disfunção renal caracteriza-se pela diminuição do débito urinário e pelo aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina, já que estes indicadores podem auxiliar na detecção da disfunção renal no paciente séptico. 
Disfunção hematológica
Durante a tempestade inflamatória gerada por agressão, o endotélio se torna pró-coagulante, contribuindo para a deposição de fibrina e geração de trombose na microcirculação, com consequente hipoperfusão, isquemia levando a disfunção orgânica. 
Esse quadro denomina-se coagulação intravascular disseminada (CIVD) Na sepse, ao contrário de outras doenças, as principais manifestações clínicas da CIVD são as disfunções orgânicas e não o sangramento. 
O coagulograma se mostra alterado, com alargamento do tempo de tromboplastina parcial e redução da atividade de protrombina.
É frequente queda abrupta da contagem de plaquetas, com manutenção dos níveis ainda normais ou franca plaquetopenia, com clara correlação prognóstica. 
Esse comprometimento é secundário tanto ao consumo exacerbado como à redução da produção de plaquetas secundária à disfunção da medula e diminuição da produção de trombopoetina. 
Outra disfunção frequente no sistema hematológico é a anemia, secundária a múltiplos fatores. 
Ocorre perda sanguínea por sangramentos evidentes, incluindo a “anemia iatrogênica” decorrente da coleta seriada de amostras para exames, procedimentos invasivos, hemólise ou mesmo perda oculta de sangue. 
Deficiências nutricionais prévias podem desempenhar um papel importante nesse cenário. 
Além disso, existem fatores mais específicos, como alterações no metabolismo do ferro, redução na produção de eritropoietina, depressão medular pelas citocinas, levando à diminuição na eritropoiese e aumento do sequestro esplênico.
Mesmo com o quadro clínico resolvido, a plaquetopenia ainda pode persistir por três ou quatro semanas, até retornar aos valores basais. Habitualmente, ocorre leucocitose com aumento do número de bastonetes (>10%) e linfopenia. 
Além disso, por vezes, pode haver leucopenia, que parece ter relação com um prognóstico mais obscuro. 
Outra disfunção frequente no sistema hematológico é a anemia, secundária a múltiplos fatores (diminuição da produção de eritropoietina, perda de sangue e bloqueio medular). 
Disfunção endocrinológica 
O sistema endócrino também faz parte do quadro de disfunção generalizada associada à sepse. 
Pode ocorrer disfunção tireoidiana, alterações de suprarrenal e distúrbios glicêmicos. 
A disfunção adrenal pode contribuir para o quadro de vasodilatação e hipotensão já característicos da sepse. 
Distúrbios eletrolíticos como hiponatremia e hipercalemia são mais dificilmente identificados, visto serem mascarados pelos líquidos infundidos no paciente no decorrer do tratamento. 
A reposição com doses baixas de hidrocortisona pode ser necessária em pacientes com choque séptico refratário.
A hiperglicemia faz parte da resposta inflamatória, seja ela associada ou não à sepse. 
Contribuem sobremaneira para hiperglicemia, a resistência periférica à insulina e o aumento da produção de glicose pelo fígado. 
O paciente não consegue utilizar a glicose ou outras reservas como fonte de energia, apesar de estar sob constante estresse orgânico. 
8 – Descrever os princípios do tratamento da sepse 
Pacote de 1 hora 
Para todos os pacientes em que a equipe médica optou por dar seguimento ao protocolo, o pacote de 1 hora deve ser executado. O mesmo é composto dos seguintes itens: 
1. Coleta de exames laboratoriais para a pesquisa de disfunções orgânicas: gasometria e lactato arterial, hemograma completo, creatinina, bilirrubina e coagulograma. 
2. Coleta de lactato arterial o mais rapidamente possível, mas dentro da primeira hora, que deve ser imediatamente encaminhado ao laboratório, afim de se evitar resultado falsos positivos. O objetivo é ter resultado deste exame em 30 minutos. 

3. Coleta de duas hemoculturas de sítios distintos em até uma hora, conforme rotina específica do hospital, e culturas de todos os outros sítios pertinentes (aspirado traqueal, líquor, urocultura) antes da administração do antimicrobiano. Caso não seja possívela coleta destes exames antes da primeira dose, a administração de antimicrobianos não deverá ser postergada; 

4. Prescrição e administração de antimicrobianos de amplo espectro para a situação clínica, por via endovenosa, visando o foco suspeito, dentro da primeira hora da identificação da sepse. A utilização de antimicrobianos deve seguir a orientação do serviço de controle de infecção hospitalar da instituição, que deverá definir com o corpo clínico local as recomendações para o tratamento empírico conforme o foco de infecção identificado e a característica da infecção, comunitária ou associada a assistência a saúde. 
5. Princípios de farmacocinética e farmacodinâmica devem ser seguidos por todas as instituições. Todas as recomendações visando otimização da terapia antimicrobiana devem ser feitas com auxílio do farmacêutico e da enfermagem e estarem amplamente disponíveis para todos os profissionais. As principais recomendações estão listadas abaixo. 
· Utilizar dose máxima para o foco suspeito ou confirmado, com dose de ataque nos casos pertinentes, sem ajustes para a função renal ou hepática. As doses devem ser plenas visando otimização da redução da carga bacteriana ou fúngica. Embora seja discutível, pode-se manter doses sem ajuste para função renal pelas primeiras 24 horas. Isso é de suma importância para os antimicrobianos hidrofílicos dado ao aumento do volume de distribuição dos mesmos em decorrência da resuscitação volêmica.
· Atentar para a dilução adequada de forma a evitar incompatibilidade e concentração excessiva. Utilizar a infusão estendida de antibióticos betalactâmicos como piperacilina-tazobactam e meropenem, com exceção da primeira dose, que deve ser administrada, em bolus, o mais rápido possível. 

· Utilizar terapia combinada, com duas ou três drogas, quando existir suspeita de infecção por agentes multidrogas resistentes. Considerar o uso de diferentes classes de antibióticos, para um mesmo agente, em pacientes com choque séptico. 

· Restringir o espectro antimicrobiano quando o patógeno for identificado e a sensibilidade conhecida; terapia combinada pode ser de-escalonada conforme evidência de resposta clínica ou resolução da infecção. 

6. Para pacientes hipotensos (PAS< 90mmHg, PAM <65mmHg ou, eventualmente, redução da PAS em 40mmHg da pressão habitual) ou com sinais de hipoperfusão, entre eles niveis de lactato acima de duas vezes o valor de referência institucional (hiperlactatemia inicial), deve ser iniciada ressuscitação volêmica com infusão imediata de 30 mL/kg de cristalóides 
dentro da 1a hora do diagnóstico da detecçaõ dos sinais de hipoperfusão. Embora classicamente não sejam considerados com parte do pacote de resuscitação, sinais de hipoperfusão podem incluir oligúria, presença de livedo, tempo de enchimento capilar lentificado e alteração do nível de consciência. Coloides proteicos, albumina ou soro albuminado, podem fazer parte dessa reposição inicial. O uso de amidos está contraindicado, pois está associado a aumento da incidência de disfunção renal. Esse volume deve ser infundido o mais rápido possível, considerando-se as condições clínicas de cada paciente. Pacientes cardiopatas podem necessitar redução na velocidade de infusão, conforme a presença ou não de disfunção diastólica ou sistólica. Nos casos em que foi optado por não realizar reposição volêmica, parcial ou integralmente, após avaliação de fluido responsividade, esta decisão deve estar adequadamente registrada no prontuário. Nesses pacientes, o uso de vasopressores para garantir pressão de perfusão adequada necessita ser avaliado. 
7. Uso de vasopressores para pacientes que permaneçam com pressão arterial média (PAM) abaixo de 65 (após a infusão de volume inicial), sendo a noradrenalina a droga de primeira escolha. Não se deve tolerar pressões abaixo de 65 mmHg por períodos superiores a 30-40 minutos. Por isso, o vasopressor deve ser iniciado dentro da primeira hora nos pacientes em que ele está indicado. Em casos de hipotensão ameaçadora a vida, pode-se iniciar o vasopressor mesmo antes ou durante a reposição volêmica. É fundamental garantir pressão de perfusão enquanto se continua a reposição volêmica. Assim, o vasopressor pode ser iniciado em veia periférica, enquanto se providencia o acesso venoso central. 
O uso de outros vasopressores pode ser necessário. Dentre os disponíveis, a recomendação é o uso de vasopressina, com intuito de desmame de noradrenalina ou como estratégia poupadora de catecolaminas, ou a adrenalina, preferível em pacientes que se apresentem com débito cardíaco reduzido. 
A dobutamina pode ser utilizada quando exista evidência de baixo cardíaco ou sinais clínicos de hipoperfusão tecidual, como livedo, oligúria, tempo de enchimento capilar lentificado, baixa saturação venosa central ou lactato aumentado. 
8. Nos pacientes com lactato alterado acima de duas vezes o valor de referência, a meta terapêutica é o clareamento do mesmo. Assim, como um complemento ao pacote de 1 hora, dentro de 2 a 4 horas após o início da ressuscitação volêmica, novas dosagens devem ser solicitadas. Nem sempre se obtem a normalização do lactato, haja vista existirem outras causas para a hiperlactatemia que não a hipoperfusão tecidual. A busca pela normalização deve ser feita cuidadosamente, sob risco de intervenções terapêuticas desnecessárias, e potencialmente deletérias. A hiperlactatemia residual isolada, sem outros sinais clínicos de hipoperfusão ou má evolução, não necessariamente precisa ser tratada. 
Reavaliação das 6 horas 
A reavaliação das 6 horas deve ser feita em pacientes que se apresentem com choque séptico, hiperlactatemia ou sinais clínicos de hipoperfusão tecidual. A continuidade do cuidado é importante, por isso entende-se que durante as seis primeiras horas o paciente deve ser reavaliado periodicamente. Para isso é importante o registro da reavaliação do status volêmico e da perfusão tecidual. 
1. Reavaliação da continuidade da ressuscitação volêmica, por meio de marcadores do estado volêmico ou de parâmetros perfusionais. As seguintes formas de reavaliação poderão ser consideradas: 
· Mensuração de pressão venosa central 

· Variação de pressão de pulso 

· Variação de distensibilidade de veia cava 

· Elevação passiva de membros inferiores 

· Qualquer outra forma de avaliação de responsividade a fluídos (melhora da 
pressão arterial após infusão de fluidos, por exemplo) 
· Mensuração de saturação venosa central 

· Tempo de enchimento capilar
· Presença de livedo
· Sinais indiretos (por exemplo, melhora do nível de consciência ou presença de diurese) 
2. Pacientes com sinais de hipoperfusão e com níveis de hemoglobina abaixo de 7 mg/dL devem receber transfusão o mais rapidamente possível. 
3. Idealmente, os pacientes com choque séptico devem ser monitorados com pressão arterial invasiva, enquanto estiverem em uso de vasopressor. A aferição por manguito não é fidedigna nessa situação, mas pode ser utilizada nos locais onde a monitorização invasiva não está disponível. 
4. Pacientes sépticos podem se apresentar hipertensos, principalmente se já portadores de hipertensão arterial sistêmica. Nesses casos, a redução da pós- carga pode ser necessária para o restabelecimento da adequada oferta de oxigênio. Não se deve usar medicações de efeito prolongado, pois esses pacientes podem rapidamente evoluir com hipotensão. Assim, vasodilatadores endovenosos, como nitroglicerina ou nitroprussiatos são as drogas de escolha 
Outras recomendações 
Uso de corticóides 
A utilização de coriticóides é recomendada para pacientes com choque séptico refratário, ou seja, naqueles em que não se consegue manter a pressão arterial alvo, a despeito da ressuscitação volêmica adequada e do uso de vasopressores. Frente aos resultados do recente estudo Adrenal, é também possível que os demais pacientes com choque tenham benefícios, em termos de redução de tempo de ventilação mecânica e de tempo de internação em UTI. Assim, a utilização deve ser individualizada. 
A droga recomendada é a hidrocortisonana dose de 50 mg a cada 6 horas. 
Ventilação mecânica 
A intubação orotraqueal não deve ser postergada, em pacientes sépticos, com insuficiência respiratória aguda e evidências de hipoperfusão tecidual. 
Os pacientes que necessitarem de ventilação mecânica devem ser mantidos em estratégia de ventilação mecânica protetora, devido ao risco de desenvolvimento de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A estratégia protetora inclui a utilização de baixos volumes correntes (6 mL/kg de peso ideal) e a limitação da pressão de platô abaixo de 30 cmH2O. A fração inspirada de oxigênio deve ser suficiente para manter uma PaO2 entre 70 - 90 mmHg. Também deve-se objetivar uma pressão de distensão (driving pressure, pressão de platô - peep) menor que 15 cmH2O, sempre que possível. 
Para pacientes com diagnóstico de SDRA há menos de 48 horas, com relação PaO2/ FiO2 menor que 150 e FiO2 de 60% ou mais, a utilização de posição de prona é recomendada, para unidades que tenham equipe com treinamento na técnica. Manobras de recrutamento estão associadas a maior mortalidade e devem ser evitadas. 
Bicarbonato 
Não está indicado o uso de bicarbonato nos casos de acidose lática em pacientes com pH >7,15, pois o tratamento dessa acidose é o restabelecimento da adequada perfusão. Nos pacientes com pH abaixo desse valor esta terapia pode ser avaliada como medida de salvamento. 
Controle glicêmico 
Os pacientes na fase aguda de sepse cursam frequentemente com hiperglicemia, secundária a resposta endocrino-metabólica ao trauma. O controle adequado da glicemia é recomendado por meio da utilização de protocolos específico, visando uma meta abaixo de 180 mg/dL, evitando-se episódios de hipoglicemia e variações abruptas da mesma. 
Terapia renal substituta 
Não existe recomendação para o início precoce de terapia renal substituta, devendo-se individualizar cada caso, conforme discussão com equipe especialista. 
Da mesma maneira, não existe recomendação para hemodiálise intermitente ou modalidades contínuas, devendo-se reservar estes métodos para pacientes com instabilidade hemodinâmica grave, nos locais onde este recurso é disponível.