Imunologia: Princípios Básicos e Imunidade Inata e Adaptativa

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Imunologia
Princípios Básicos
Sistema = “juntos fazem ficar em pé”
Imuno = “dispensar você do ofício” coisas trabalhando em conjunto para não te fazer ter trabalho/doença
Barreiras:
· Vias de contato para fatores não próprios: pele e mucosa 
Lembrar que menos de 5% dos patógenos chegam/ativam o sistema imune (o que pode te causar doença), a importância se da pela letalidade dentre esses patógenos 
Antígenos x imunógenos
· Anti = reconhecer antígenos é aquele (molécula) que gera reconhecimento. Portanto, anticorpo são moléculas de reconhecimento 
· Geno = gerar 
· Imuno = imune Imunógeno é aquele que gera imunidade
Composição do sistema imune
Rede de vasos que vão da extremidade para o ducto linfático. Dele, todo o conteúdo do ducto cai na corrente sanguínea (recirculação)
Órgãos linfóides:
· Primários: timo e medula óssea (produzem) 
· Secundários: bacio e linfonodos
· Especializados associados a mucosa
Função 
· Manutenção da homeostasia dos tecidos tecido inflamado ativa o sistema para voltar ao equilíbrio
· Incorreto = paradigma bélico: “sistema de defesa” (por que o conceito de ataque e defesa se “contradiz”)
· Faz a desconstrução, com base no reconhecimento de proteínas (antígenos), e reconstrução de forma precisa
· Mecanismo baseado em reconhecer tudo que replica (por que tudo que replica, ou é vivo, tem proteína)
Imunidade Inata e Adaptativa
Imunidade inata (imunidade natural) é essencial para a defesa de microrganismos nos primeiros dias/hora de infecção.
Ela é feita por mecanismos que já existem antes mesmo da infecção e que facilitam rápidas respostas contra os invasores
Em contra partida, existem outras respostas imunes desencadeadas pela exposição a agentes infecciosos e que aumentam em magnitude e capacidades defensivas após cada exposição sucessiva a um microrganismo em particular
Uma vez que essa forma de imunidade se desenvolve em resposta à infecção e a ela se adapta, é denominada imunidade adaptativa
O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de antígenos de substância microbianas e não microbianas chamadas antígenos. 
O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios), mas normalmente não reage contra antígenos e tecidos do próprio indivíduo
Em decorrência da capacidade de linfócitos e de outras células imunes em circular pelos tecidos, a imunidade é sistêmica. Uma imunidade iniciada num local, pode dar proteção à um lugar diferente (Vacina)
As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback positivo que amplificam a reação e por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas. 
· Ativados linfócitos disparam mecanismos que aumentam a magnitude
· Feedback positivo capacita o pequeno número de linfócitos
· Mecanismos de controle se ativam para sobrecarregar os linfócitos, o que poderia causar dano colateral aos tecidos normais, além de prevenirem respostas contra os autoantígenos
Imunidade Inata: Defesa Inicial
Responde quase imediatamente a microrganismos e células lesadas, e repetidas exposições invocam respostam imunes inatas praticamente idênticas.
Os principais componentes da imunidade inata são
1. Barreiras físicas e químicas = epitélios agentes antimicrobianos 
2. Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas, mastócitos, células NK
3. Proteínas sanguíneas
Células da imunidade inata como macrófagos, DC e mastócitos estão na maioria dos tecidos e atuam como vigias em busca de invasores
A resposta imune combate microrganismo por meio de duas reações principais:
1. Recrutamento de fagócitos e outros leucócitos que destoem os microrganismos, no processo chamado inflamação
2. Pelo bloqueio da replicação viral ou pelo killing de células infectadas por vírus, sem necessidade de uma reação inflamatória
Aprofundando em Imunidade Inata
Imunidade Inata = se organizam como barreiras internas e externas não específica de proteção 
· Primeira linha de defesa resposta rápida
· Quando a imunidade adaptativa entra em ação, a inata não para. As duas interagem para otimizar a resposta 
· Alguns patógenos conseguem vence-la, mas a inata continua estimulando e direcionando a resposta adaptativa
Componentes da imunidade inata
Barreiras físicas + químicas
· Físicas = pele, tosse, vômito, febre, micção, espirro, peristaltismo e flora bacteriana normal
· Químicas = enzima digestória, secreção biliar, pH, suor e etc.
· Células polimorfonucleares / granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilo – mastócito), monócitos e APC’s (células apresentadoras de antígenos – células dendríticas e macrófagos) 
· Células NK = linfócitos grandes que apresentam ação citotóxica. Atua através de degranulação e ativação de enzimas
· Sistema Complemento = parte solúvel da Imunidade Inata. Moléculas solúveis, as citotoxinas e quimiocinas
Barreiras Epiteliais 
· Produzem substâncias químicas antimicrobianas que impedem a entrada de microrganismos
· Perda da integridade de camadas epiteliais = facilitam a infecção 
· Função física = células epiteliais muito próximas, camada externa de queratina e muco
· Função química = peptídeos antimicrobianos como denfensinas e acatelicidinas
Fagócitos
· Representados principalmente pelos = macrófagos e neutrófilos 
· Primeira linha de defesa contra microrganismos que ultrapassam a barreira epitelial
· Internalizar e matar microrganismos = respondem a eles produzindo citocinas 
· Citocinas = inflama + função anti-inflamatória
· Macrófagos também estão envolvidos na reparação
Células Dendríticas
· RECONHECIMENTO
· Células derivadas da medula óssea. Elas detectam invasores!!
· Mais eficiente em desencadear e direcionar respostas imunes adaptativas mediadas por linfócitos T
· Internalizam antígenos, transportam eles aos gânglios linfáticos e apresentam de modo que possam ser reconhecidos por esses linfócitos
Mastócitos 
· Presentes na pele e no epitélio da mucosa
· Secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos
· Apresentam abundantes grânulos citoplasmáticos que promovem inflamação. O conteúdo desses grânulos induz alterações vasculares que promovem uma inflamação aguda
Sistema Complemento
· Proteínas plasmáticas que trabalham juntos na opsonização de microrganismos, na promoção do recrutamento de fagócitos e em alguns casos, morte direta do patógeno
· Ativação do sistema é baseado em uma cascata proteolítica
O sistema complemento é Imunidade Inata pois ele não reconhece o microorganismo mas sim o que é impróprio/ defeituoso. Ou seja, possui uma especificidade baixa, para tudo o que for improprio ele atacará da mesma forma.
Citocinas
· Proteínas responsáveis pela sinalização, promovendo a diferenciação. Ativação, proliferação, migração e recrutamento de célula
·  As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas
·  As citocinas da imunidade inata são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas
· Citocinas importantes na resposta inflamatória: IL-1, IL-18, IL-6, TNF (fator de necrose tumoral). IL-12 envolvido na ativação das células NK. A IL-10, diferentona, citocina anti-inflamatória, é também secretada pelo macrófago, um meio para regular a resposta inflamatória
· As citocinas costumam ter uma ação longa e duradoura
Quimiocinas 
Produzidos por leucócitos, células endoteliais, células epiteliais e fibroblastos 
Funções biológicas
· Regulação do trafego dos leucócitos
· Participam da linfopoiese e angiogênese
· Recrutamento de células para o sítio da infecção 
· Estimulam e regulam a maturação e ativação de neutrófilos, células dendríticas, macrófagos e células T
INFLAMAÇÃO
Causas
· Infecções = bacterianas, virais, fúngicas, parasitárias e toxinas microbianas são as causas mais comuns. Diferentes agentes patogênicos causam respostas inflamatórias diferentes
· Necrose Tecidual = provoca inflamação independentemente da causa da morte celular, quepode ser por isquemia, trauma e lesão física e química
· Corpos estranhos = podem induzir a inflamação per se, ou porque causam lesões traumáticas nos tecidos ou por carregarem microrganismos. Substâncias endógenas estimulam inflamações prejudiciais se forem depositadas em grandes quantidades num tecido. Ex: cristais de urato (na gota) e cristais de colesterol (na aterosclerose)
· Reações imunes = podem ser dirigidas contra autoantígenos, causando doenças autoimunes.
Reconhecimento de Patógenos
· Imunidade inata reconhece estruturas exclusivas de patógenos 
· Essas estruturas são essências para a sobrevivência desses patógenos 
· As estruturas são
· PAMP padrão molecular associado aos patógenos
· DAMP padrão molecular ao dano
· Esses dois são receptores de reconhecimento padrão
· Nos fagócitos, células dendríticas, células epiteliais, células endoteliais existem famílias de receptores capazes de reconhecer o PAMP e DAMP
· Esses receptores fazem com que envie sinais para dentro da célula
· Numa infecção, o macrófago reconhece o patógeno através dos receptores de reconhecimento padrão, então ele fagocita a secreção de citocinas TNF e IL-1 e quimiocinas. Substâncias corrente sanguínea interagem com células endoteliais e leucócitos. Alterando no endotélio estruturas responsáveis pela adesão – selectinas e integrinas leucócito vai para o tecido (diapedese) pois o endotélio está mais permeável. Com o aumento da permeabilidade faz com que haja extravasamento de plasmócitos = causa edema.
· TNF = O Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) é um mediador da resposta inflamatória aguda à bactérias e outros patógenos.
	Características
	Inflamação Aguda
	Inflamação Crônica
	Início
	Rápida: minutos ou horas
	Lenta: dias
	Infiltrado Celular
	Principalmente neutrófilos
	Monócitos, macrófagos e linfócitos
	Injúria Tecidual
	Geralmente leve e autolimitada
	Frequentemente acentuada e progressiva
	Sinais locais e sistêmicas
	proeminentes
	Menos proeminente
Distúrbios Causados pelas reações inflamatórias
	Distúrbios
	Células e Moléculas envolvidas na lesão
	AGUDA
	
	Síndrome do desconforto respiratório agudo
	Neutrófilos
	Asma
	Eosinófilos e IgE
	Glomerulonefrite
	Anticorpos, neutrófilo e monócitos
	Choque séptico
	Citocinas
	CRÔNICA
	
	Artrite
	Linfócitos, macrófagos e anticorpos
	Asma
	Eosinófilos, anticorpos IgE
	Aterosclerose
	Macrófagos e linfócitos
	Fibrose Pulmonar
	Macrófagos e fibroblastos
Aprofundando no reconhecimento
· Receptores celulares para microrganismos. Fagócitos, células dendríticas (células em epitélios e em todos os tecidos cuja função é capturar microrganismos). A melhor definição desses receptores que detectam a presença de patógenos são os receptores Toll Like (TLRs). TRLs são localizados nas membranas plasmáticas e endossomos, por isso são capazes de detectar microrganismos extracelulares e ingeridos. TRLs reconhecem “motivos” comuns a muitos microrganismos os PAMPs. O reconhecimento por meio deles estimula a produção e a expressão de proteínas secretadas e de membrana. Essas proteínas incluem as citocinas que induzem a inflamação
· Sensores de lesões celulares. Reconhecem moléculas que são liberadas ou alteradas em consequência do dano celular, são denominados DAMPs. Esses receptores ativam um complexo multiproteico denominado inflamassomo, que induzem a produção da IL-1 (recruta leucócitos, logo induz a inflamação)
· Proteínas circulantes. O sistema complemento reage contra microrganismos e produz mediadores de inflamação. Uma proteína chamada lectina ligante de manose reconhece os açúcares microbianos e promove a ingestão deles e a ativação do sistema complemento.
Mecanismos de Atuação
Inflamação 
Com o reconhecimento dos patógenos começa a destruição deles. Os linfócitos extravasam os locais de infecção, consequentemente causa a coagulação microvascular, formando reparo nos tecidos lesados
1. Citocinas produzidas pelos macrófagos causam dilatação dos pequenos vasos sanguíneos locais
2. O aumento da expressão de molecular de adesão faz com que leucócitos se movam para a periferia dos casos sanguíneos
3. Os leucócitos extravasam nos locais de infecção
4. Ocorre coagulação sanguíneo nos microvasos 
No Robbins os passos são:
1. Agressor localizado e é reconhecido pelas células da circulação local onde o agressor está localizado
2. Leucócitos + proteínas são recrutados da circulação local onde o agressor está localizado
3. Leucócitos + proteínas são ativadas para destruir/eliminar o agente
4. Reação controlada e encerrada
5. Tecido danificado é reparado
Inflamação Aguda
1. Dilatação de vasos pequenos, o que aumenta o fluxo sanguíneo
2. Aumentando da permeabilidade da microvasculatura, permitindo que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação
3. Emigração dos leucócitos da microcirculação que se acumulam no foco da lesão e são ativados a fim de eliminar o agente agressor
· Inflamação aguda = alteração no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos com a intenção de maximizar o movimento das proteínas plasmáticas e dos leucócitos
· Exudato = alto conteúdo de proteínas e pode conter leucócitos e eritrócitos. Presente em inflamação
· Transudato = baixo teor de proteínas
· Vasodilatação induzida pela histamina. Aumento do fluxo sanguíneo = calor e eritema