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Ansiolíticos e Hipnóticos Transtorno de Ansiedade A ansiedade é uma emoção normal em circunstâncias de ameaça. Por isso, acredita-se que faça parte da reação evolutiva de “luta ou fuga” para a sobrevivência. Enquanto pode ser normal ou até mesmo adaptativo ficar ansioso ao ser atacado por um tigredentes-de-sabre (ou algo equivalente), existem muitas circunstâncias em que a ansiedade não é adaptativa e constitui um transtorno psiquiátrico Sobreposição do transtorno depressivo maior e dos transtornos de ansiedade. Embora os sintomas nucleares dos transtornos de ansiedade (ansiedade e preocupação) sejam diferentes dos sintomas nucleares da depressão maior (perda de interesse e humor deprimido), existe considerável sobreposição entre os demais sintomas associados a esses transtornos (compare o quebra-cabeça dos “transtornos de ansiedade” à direita com o quebra-cabeça do “TDM” à esquerda). Por exemplo, fadiga, dificuldades de sono e problemas de concentração são comuns em ambos os tipos de transtornos. Amígdala e neurobiologia do medo → Sentimento de medo: Os sentimentos de medo são regulados por conexões recíprocas entre a amígdala e o córtex cingulado anterior (CCA) e entre a amígdala e o córtex orbitofrontal (COF). Especificamente, pode ser que a hiperexcitação desses circuitos produza sentimentos de medo. → Resposta endócrina ao medo: A resposta do medo pode caracterizar-se, em parte, por efeitos endócrinos, como o aumento do cortisol, que ocorrem devido à excitação do eixo hipotálamo- hipófisesuprarrenal (HHSR) pela amígdala. Aexcitação prolongada do eixo HHSR e a liberação de cortisol podem ter implicações significativas para a saúde, como aumento do risco de doença arterial coronária, diabetes tipo 2 e acidente vascular encefálico. → Ligação da ansiedade com circuitos e neurotransmissores: Os sintomas ansiedade e medo estão associados à disfunção dos circuitos centrados na amígdala. Os neurotransmissores que regulam esses circuitos são a serotonina (5HT), o ácido γ-aminobutírico (GABA), o glutamato, o fator de liberação da corticotrofina (CRF) e a noradrenalina (NA), entre outros. Além disso, os canais iônicos controlados por voltagem estão envolvidos na neurotransmissão desses circuitos. Alças corticoestriadotalamocorticais e neurobiologia da preocupação → Circuito da preocupação/obsessões: A figura mostra uma alça corticoestriadotalamocortical (CETC) que se origina e termina no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL). A hiperexcitação desse circuito pode levar à preocupação ou às obsessões. → Ligação da preocupação com circuitos e neurotransmissores: A preocupação está associada à disfunção de alças corticoestriadotalamocorticais (CETC), que são reguladas pela serotonina (5HT), pelo ácido γ-aminobutírico (GABA), pela dopamina (DA), pela noradrenalina (NA), pelo glutamato e pelos canais iônicos controlados por voltagem. GABA e benzodiazepínicos → Término da ação do ácido γ-aminobutírico (GABA): A ação do GABA pode ser interrompida por meio de múltiplos mecanismos. O GABA pode ser transportado para fora da fenda sináptica, de volta ao neurônio présináptico pelo transportador de GABA (GAT), onde pode ser reacondicionado para uso futuro. Além disso, uma vez transportado de volta à célula, o GABApode ser convertido em substância inativa pela enzima GABAtransaminase (GABA-T). → Receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA): São mostrados aqui os receptores de GABA que regulam sua neurotransmissão. Esses receptores são o transportador de GABA (GAT), bem como os três tipos principais de receptores de GABA pós-sinápticos: GABAA, GABAB e GABAC. Os receptores de GABAA e GABAC são canais iônicos controlados por ligantes; fazem parte de um complexo macromolecular que forma um canal de cloreto inibitório. Os receptores de GABAB são receptores ligados às proteínas G, que podem se acoplar aos canais de sódio ou de potássio. O GABA (ácido γ-aminobutírico) é um dos neurotransmissores essenciais envolvidos na ansiedade e na ação ansiolítica de muitos fármacos usados no tratamento dos transtornos de ansiedade. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, que normalmente desempenha um papel regulador importante na redução da atividade de numerosos neurônios, como os da amígdala e os das alças CETC. Os benzodiazepínicos, talvez os ansiolíticos mais conhecidos e mais largamente usados, atuam ao intensificar as ações do GABA na amígdala e no córtex pré-frontal, nas alças CETC, para aliviar a ansiedade. GABA e benzodiazepínicos (moduladores alostéricos do tipo PAM) → Modulação alostérica positiva dos receptores de GABAA: A. Os receptores de GABAA sensíveis aos benzodiazepínicos, como os mostrados aqui, consistem em cinco subunidades com um canal de cloreto central e apresentam sítios de ligação não apenas para o GABA, mas também para os moduladores alostéricos positivos (p. ex., benzodiazepínicos). B. Quando o GABA se liga a seus sítios no receptor de GABAA, ele aumenta a frequência de abertura do canal de cloreto e possibilita a passagem de mais cloreto. C. Quando um modulador alostérico positivo, como um benzodiazepínico, liga-se ao receptor de GABAA na ausência de GABA, ele não exerce nenhum efeito sobre o canal de cloreto. D. Quando um modulador alostérico positivo, como um benzodiazepínico, se liga ao receptor de GABAA na presença de GABA, ele provoca a abertura do canal com frequência ainda maior do que quando há apenas o GABA. Principais benzodiazepínicos Os de duração mais curta são usados mais enquanto indutores do sono, porque não têm efeitos de sonolência após acordar. Os de grande duração são mais usados como ansiolíticos. Duração ultra-curta (menos de 6 horas) (hipnóticos) Triazolam: Pode causar ataques de mau humor e fúria violenta em alguns doentes devido aos sintomas de privação rápidos. Retirado do mercado em alguns países por essa razão. Midazolam (Dormonid) Flunitrazepam (Rohypnol) Duração curta (6-10h) (hipnóticos, ansiolíticos) Oxazepam Clonazepam (Rivotril) Duração intermédia (10-20h) (ansiolíticos, hipnóticos) Lorazepam Clordiazepóxido Temazepam Alprazolam (Frontal) Duração longa (ansiolíticos) Diazepam (Valium). Prazepam Bromazepam (Lexotan) Outros agentes ansiolíticos → Ações terapêuticas potenciais dos ansiolíticos sobre a ansiedade e o medo: A. A amígdala recebe estímulos dos neurônios serotoninérgicos, que podem ter um efeito inibitório sobre parte de seus impulsos. Assim, os agentes serotoninérgicos podem aliviar a ansiedade e o medo, aumentando os impulsos serotoninérgicos para a amígdala. B. Os agentes (pregabalina e gabapentina) que se ligam à subunidade α2β dos canais de cálcio sensíveis a voltagem N e P/Q pré-sinápticos podem bloquear a liberação excessiva de glutamato na amígdala e portanto, reduzir os sintomas de ansiedade. → Ações terapêuticas potenciais dos ansiolíticos sobre a preocupação: A. Os agentes que se ligam à subunidade α2δ dos canais de cálcio sensíveis à voltagem N e P/Q pré-sinápticos podem bloquear a liberação excessiva de glutamato nos circuitos CETC e, assim, reduzir a preocupação. B. O córtex pré-frontal, o estriado e o tálamo recebem impulsos de neurônios serotoninérgicos, que podem exercer um efeito inibitório. Assim, os agentes serotoninérgicos podem reduzir a preocupação ao potencializar o impulso serotoninérgico nos CETC. Tratamentos dos subtipos de transtornos de ansiedade → Farmácia para o transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Os tratamentos de primeira linha para o TAG envolvem ligantes α2δ, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), benzodiazepínicos (BZ), inibidores da recaptação de serotonina e de noradrenalina (IRSN) e buspirona. Os tratamentos de segunda linha envolvem antidepressivos tricíclicos (ATC), mirtazapina, trazodona e agonistas parciais/inibidores da recaptaçãode serotonina (APIRS; por exemplo, vilazodona). As medicações adjuvantes que podem ser úteis são os hipnóticos ou um antipsicótico atípico. Além disso, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) também é um importante componente do tratamento da ansiedade. Tratamentos dos subtipos de transtornos de ansiedade → Farmácia para o pânico: Os tratamentos de primeira linha para o transtorno de pânico consistem em ligantes α2δ, inibidores seletivos para a recaptação da serotonina (ISRS), benzodiazepínicos (BZ) e inibidores da recaptação de serotonina e de noradrenalina (IRSN). Os tratamentos de segunda linha envolvem inibidores da monoamina oxidase (IMAO), antidepressivos tricíclicos (ATC), mirtazapina e trazodona. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) pode ser benéfica para muitos pacientes. Além disso, medicações adjuvantes para os sintomas residuais podem envolver hipnóticos ou um antipsicótico atípico. → Farmácia para a ansiedade social: Os tratamentos de primeira linha para o transtorno de ansiedade social consistem em ligantes α2δ, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e de noradrenalina (IRSN). Foi demonstrado que os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) são benéficos e podem constituir uma opção de segunda linha. Outras opções de segunda linha são os benzodiazepínicos (BZ) e os betabloqueadores. Várias medicações podem ser usadas como adjuvantes para os sintomas residuais. A terapia cognitivocomportamental (TCC) também pode ser útil. → Farmácia para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT): As opções farmacológicas de primeira linha para o TEPT são inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN). No TEPT, diferentemente de outros transtornos de ansiedade, não foi demonstrado que os benzodiazepínicos (BZ) sejam tão úteis, embora possam ser considerados com cautela como opção de segunda linha. Outros tratamentos de segunda linha são os ligantes α2δ, os antidepressivos tricíclicos (ATC) e os inibidores da monoamina oxidase (IMAO). Várias medicações podem ser usadas como adjuvantes para os sintomas residuais. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) também costuma ser recomendada. Transtorno do Sono → Espectro da ativação do sono e da vigília: O estado de ativação de um indivíduo é algo mais complicado do que simplesmente estar “acordado” ou “dormindo”. Com efeito, a ativação existe como se fosse um interruptor com redutor de intensidade, apresentando muitas fases ao longo do espectro. O ponto do espectro onde o indivíduo se encontra é influenciado, em grande parte, por cinco neurotransmissores essenciais: a histamina (HA), a dopamina (DA), a noradrenalina (NA), a serotonina (5HT) e a acetilcolina (ACh). Quando há um bom equilíbrio entre ativação excessiva e ativação insuficiente (representado pela cor cinza [basal] do cérebro), o indivíduo está acordado, alerta e capaz de funcionar bem. Conforme o botão gira para a direita, ocorre ativação excessiva, o que pode causar hipervigilância e, consequentemente, insônia à noite. Se a ativação aumentar ainda mais, isso pode causar disfunção cognitiva, pânico e, nos casos extremos, até alucinações. Por outro lado, se houver diminuição da ativação, o indivíduo pode apresentar desatenção, disfunção cognitiva, sonolência e, por fim, sono. → Insônia: ativação noturna excessiva? A insônia relaciona-se com a hiperativação à noite. Esta representada aqui pelo cérebro vermelho (hiperativo). Os agentes que reduzem a ativação cerebral, como os moduladores alostéricos positivos dos receptores de GABAA (p. ex., benzodiazepínicos, “fármacos Z”), antagonistas de histamina 1 e antagonistas de serotonina 2A/2C podem fazer com que o estado de ativação do indivíduo passe de hiperatividade para o sono. → Sonolência diurna excessiva: ativação diurna deficiente. A sonolência excessiva relaciona-se com a hipoativação durante o dia. É representada aqui como o cérebro azul (hipoativo). Os agentes que aumentam a ativação cerebral, como os estimulantes modafinila e cafeína, podem fazer com que o estado de ativação do indivíduo passe de hipoativo a acordado, com estado de alerta normal. → Interruptor de sono/vigília: O hipotálamo é o principal centro de controle do sono e da vigília. Assim, o circuito específico que os regula (i. e., se o interruptor com redutor de intensidade está regulado todo à esquerda para o sono ou se está em algum ponto ao longo do continuum para o estado de vigília) é denominado interruptor de sono/vigília. O ponto “desligado” ou promotor de sono localiza-se no núcleo préóptico ventrolateral (POVL) do hipotálamo, enquanto o ponto “ligado” – promotor de vigília – está localizado no núcleo tuberomamilar (NTM) do hipotálamo. Dois neurotransmissores essenciais regulam o interruptor de sono/vigília: a histamina do NTM e o GABA do núcleo POVL. A. Quando o NTM está ativo e a histamina é liberada no córtex e no POVL, o promotor de vigília está ligado, enquanto o promotor do sono está inibido. B. Quando o POVL está ativo e o GABA é liberado no NMT, o promotor de sono está ligado, enquanto o promotor de vigília é inibido. O interruptor de sono/vigília também é regulado pelos neurônios orexina/hipocretina no hipotálamo lateral (LAT), o qual estabiliza o estado de vigília, e pelo núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo. Este é o relógio interno do corpo e é ativado pela melatonina, pela luz e pela atividade, a fim de promover sono ou vigília. → Término da ação da histamina: A histamina pode ser decomposta intracelularmente por duas enzimas. A histamina N-metiltransferase (histamina NMT) transforma a histamina em N-metil- histamina que, em seguida, é convertida pela monoamina oxidase B (MAO-B) em uma substância inativa, o ácido N-metil-indolacético (N-MIAA). → Receptores de histamina: São mostrados aqui os receptores de histamina que regulam sua neurotransmissão. Os receptores de histamina 1 e 2 são pós-sinápticos, enquanto os receptores de histamina 3 são autorreceptores pré-sinápticos. Há também um sítio de ligação para a histamina nos receptores NMDA – que pode atuar como sítio poliamínico, um sítio modulador alostérico. → Receptores de histamina 1: A. Quando a histamina se liga aos receptores de histamina 1 póssinápticos, ela ativa um sistema de segundos mensageiros ligados às proteínas G que aciona o fosfatidilinositol e o fator de transcrição cFOS. Isso resulta em estado de vigília e de alerta normal. B. Os antagonistas de histamina 1 impedem a ativação do segundo mensageiro e, portanto, induzem sono. → Meia-vida dos hipnóticos: A meia-vida dos hipnóticos pode ter importante impacto sobre seus perfis de tolerabilidade e de eficácia. A. Os hipnóticos com meia-vida ultralonga (mais de 24 h, por exemplo, o flurazepam e o quazepam) podem estar associados a acúmulo do fármaco com o uso contínuo. Isso pode resultar em prejuízos, como o aumento do risco de quedas, particularmente em idosos. B. Os hipnóticos com meia-vida moderada (15 a 30 h; por exemplo, estazolam, temazepam, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, mirtazapina, olanzapina) podem não ter o efeito dissipado até depois da hora em que o indivíduo precisa acordar e, portanto, talvez causem “ressaca” (sedação, problemas de memória). → Meia-vida dos hipnóticos: C. Os hipnóticos com meia-vida ultracurta (1 a 3 h: triazolam, zaleplona, zolpidem, melatonina, ramelteon) podem ter o efeito dissipado antes da hora em que o indivíduo precisa acordar e, portanto, causam perda da manutenção do sono D. Os hipnóticos com meia-vida curta, mas não ultracurta (aproximadamente 6 h: zolpidem CR e, talvez, doses baixas de trazodona ou doxepina) podem proporcionar início rápido de ação e níveis plasmáticos acima da concentração efetiva mínima apenas duranteo tempo normal de uma noite de sono. → Hipnóticos não-benzodiazepínicos: Também são moduladores alostéricos positivos (PAM) de GABAA. Parecem ligar-se ao receptor de GABAA de modo a não provocar alto grau de tolerância a suas ações terapêuticas, dependência ou abstinência com a interrupção do tratamento prolongado. → Moduladores alostéricos positivos (PAM) de GABAA: São mostrados aqui vários PAM de GABAA ou “fármacos Z”. Trata-se da zopiclona racêmica (não disponível nos EUA), da eszopiclona, da zaleplona, do zolpidem e do zolpidem CR. A zaleplona, o zolpidem e o zolpidem CR são seletivos para os receptores de GABAA que contêm a subunidade α1; todavia, a zopiclona e a eszopiclona não parecem ter essa mesma seletividade. Hipnóticos serotoninergicos Um dos hipnóticos mais populares entre os psicofarmacologistas é o antidepressivo trazodona. Esse antidepressivo sedativo, com meia-vida de apenas cerca de 6 a 8 h, foi reconhecido, há muito tempo, pelos médicos como hipnótico altamente efetivo quando administrado em dose inferior àquela usada como antidepressivo, com administração apenas 1 vez/dia, à noite Trazodona, Nefazodona Antagonistas de histamina H1 como hipnóticos → Difenidramina: A difenidramina é um antagonista dos receptores de histamina 1 e comumente usada como hipnótico. Todavia, esse fármaco não é seletivo para os receptores de histamina 1 e, portanto, também exerce efeitos adicionais. Além disso, a difenidramina é um antagonista dos receptores muscarínicos e, portanto, pode exercer efeitos anticolinérgicos (visão turva, constipação intestinal, problemas de memória e boca seca). Devido ao seu tempo de meia-vida longo, causa ressaca no dia seguinte.
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