Circulação e migração de leucócitos para os tecidos

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Circulação e migração de leucócitos 
para os tecidos 
Ocorrem 3 movimentos no contexto da resposta 
imune: 
1. Diapedese de neutrófilos e monócitos para os 
tecidos: migram para os tecidos e locais de 
infecção ou lesão, onde as células realizam suas 
funções protetoras de eliminar patógenos 
infecciosos, limpando tecidos mortos e 
reparando o dano. 
2. Migração de linfócitos pelas HEV de 
linfonodos para tecidos, e vice e versa: eles 
vão para órgãos linfoides secundários, onde 
eles reconhecem antígenos e se diferenciam em 
linfócitos efetores. 
3. Migração de células T efetoras para os 
tecidos: ajuda na defesa microbiana; imunidade 
mediada por célula. 
A adesão e o recrutamento de leucócitos a qualquer 
tecido necessita de moléculas que sinalizará os 
linfócitos e ativará o endotélio, e moléculas de 
adesão em todos os leucócitos e endotélio, 
permitindo assim que ocorra o recrutamento e 
migração das células para o local da infecção. 
Para que ocorra esses processos é necessário uma 
adesão temporária de leucócitos a superfície 
endotelial, isso ocorre por meio de moléculas de 
adesão como integrinas e selectinas, e seus 
ligantes. As células endoteliais nos locais de 
infecção e tecidos danificados são ativadas pelas 
citocinas e quimiocinas secretadas pelos 
macrófagos e outras células teciduais nestes locais, 
resultando em expressão aumentada das moléculas 
de adesão. 
A expressão destas moléculas varia dentre 
diferentes tipos de leucócitos e em vasos 
sanguíneos de diferentes localizações, e estas 
diferenças influenciam quais tipos celulares 
migram preferencialmente para qual tecido. 
Selectinas e ligantes de selectina: as selectinas são 
moléculas de adesão ligadas a carboidratos de 
membrana plasmática que medeiam um passo 
inicial de adesão de baixa afinidade dos leucócitos 
circulantes nas células endoteliais. As células 
endoteliais expressam dois tipos de selectinas, 
denominadas P-selectina (CD62P) e E-selectina 
(CD62E). A P-selectina é armazenada nos grânulos 
citoplasmáticos das células endoteliais, sendo 
rapidamente redistribuída para a superfície luminal 
em resposta à histamina dos mastócitos e da 
trombina gerada durante a coagulação sanguínea. A 
E-selectina é sintetizada e expressa na superfície da 
célula endotelial dentro de 1 a 2 horas em resposta 
às IL-1 e TNF, que são produzidos pelos 
macrófagos teciduais em resposta à infecção; 
produtos microbianos, como LPS, também 
estimulam E-selectina. Os ligantes nos leucócitos 
que se ligam a E-selectina e P-selectina das células 
endoteliais são complexos de grupos de 
carboidratos sializados e relacionados com Lewis 
X ou família Lewis A. 
Uma terceira selectina, denominada L-selectina 
(CD62L), é expressa em leucócitos, e não em 
células endoteliais. Os ligantes para L-selectinas 
são sialomucinas nas células endoteliais, cuja 
expressão é aumentada pela ativação das células 
por citocinas. A L-selectina dos neutrófilos 
promove a adesão destas células às células 
endoteliais que são ativadas por IL-1, TNF e outras 
citocinas produzidas nos locais de inflamação. Na 
imunidade adaptativa, a L-selectina é importante 
para a adesão dos linfócitos T e B naïve (maduros) 
aos linfonodos através das HEV. 
Os leucócitos expressam L-selectina ou o 
carboidrato ligante para P-selectina e E-selectina, 
facilitando as interações com as moléculas na 
superfície da célula endotelial. 
Integrinas e ligantes de integrina: as integrinas 
são proteínas heterodiméricas da superfície celular 
compostas de duas cadeias polipeptídicas ligadas 
não covalentemente que medeiam a adesão de 
células a outras células ou à matriz extracelular, por 
meio de interações específicas de ligação com 
vários ligantes. Duas importantes integrinas 
expressas nos leucócitos são LFA-1 e VLA-4. 
Um importante ligante para LFA-1 é a molécula de 
adesão intercelular 1 (ICAM-1, CD54), uma 
glicoproteína de membrana expressa nas células 
endoteliais ativadas por citocinas e em uma 
variedade de outros tipos celulares, incluindo 
linfócitos, células dendríticas, macrófagos, 
fibroblastos e queratinócitos. A porção extracelular 
da ICAM-1 é composta de domínios globulares, 
denominados domínios de imunoglobulinas (Ig), 
que compartilham homologia de sequência e 
características funcionais com domínios 
encontrados nas moléculas de Ig. A ligação de 
LFA-1 à ICAM-1 é importante para as interações 
leucócito-endotélio e interações da célula T com 
células apresentadoras de antígenos. Há ICAM-2, 
que é expressa nas células endoteliais, e a ICAM-
3, que é expressa nos linfócitos. 
A VLA-4 se liga à molécula 1 de adesão celular 
vascular (VCAM1, CD106), uma proteína da 
superfamília da Ig expressa nas células endoteliais 
ativadas por citocina, em algum tecido. 
Uma característica importante das integrinas é sua 
habilidade de responder a sinais intracelulares com 
aumento rápido em suas afinidades por seus 
ligantes. Isso é referido como ativação de integrina 
e ocorre em todos os leucócitos em resposta à 
ligação da quimiocina ao receptor de quimiocina e 
em células T quando os antígenos se ligam aos 
receptores de antígeno. 
 
As quimiocinas também induzem agrupamento das 
integrinas na membrana. Isso resulta em 
concentração local aumentada de integrinas na 
superfície celular, levando à avidez aumentada das 
interações da integrina com ligantes nas células 
endoteliais e, assim, ligação mais firme dos 
leucócitos ao endotélio. 
Quimiocinas e receptores de quimiocina: as 
quimiocinas são uma grande família de citocinas 
estruturalmente homólogas que estimulam o 
movimento dos leucócitos e regulam a migração 
dos leucócitos do sangue para os tecidos. 
As quimiocinas estão classificadas em quatro 
famílias baseadas no número e localização de 
resíduos N-terminais de cisteína. As duas 
principais famílias são as quimiocinas CC, onde os 
dois resíduos de cisteína são adjacentes, e a família 
CXC, onde estes resíduos são separados por um 
aminoácido. Poucas quimiocinas adicionais têm 
uma única cisteína (família C) ou duas cisteínas 
separadas por três aminoácidos (CX3C). 
O recrutamento de neutrófilos é mediado 
principalmente pelas quimiocinas CXC, o 
recrutamento de monócitos é mais dependente das 
quimiocinas CC e o recrutamento de linfócitos é 
mediado por ambas as quimiocinas CXC e CC. 
A secreção das quimiocinas, por leucócitos e outros 
tipos celulares, é induzida pelo reconhecimento dos 
microrganismos através de vários receptores 
celulares do sistema imune inato. Além disso, as 
citocinas inflamatórias, incluindo TNF, IL-1 e IL-
17, induzem a produção de quimiocinas. 
Diferentes combinações de receptores de 
quimiocinas são expressas em diferentes tipos de 
leucócitos, o que resulta em padrões distintos de 
migração dos leucócitos. Existem 10 receptores 
distintos para as quimiocinas CC (chamados de 
CCR1 ao CCR10), seis para as quimiocinas CXC 
(chamados de CXCR1 ao CXCR6) e um para 
CX3CL1. 
Ações biológicas das quimiocinas: 
• As quimiocinas são essenciais para o 
recrutamento de leucócitos circulantes dos 
vasos sanguíneos para os locais 
extravasculares. Adesão aumentada dos 
leucócitos ao endotélio e migração dos 
leucócitos para locais de infecção ou tecido 
danificado. 
• As quimiocinas estão envolvidas no 
desenvolvimento dos órgãos linfoides e 
regulam o tráfego dos linfócitos e outros 
leucócitos através das diferentes regiões dos 
tecidos linfoides periféricos. 
• As quimiocinas são necessárias para a 
migração das células dendríticas dos locais de 
infecção para a drenagem dos linfonodos. As 
células dendríticas são ativadas pelos 
microrganismos e, então, migram para os 
linfonodos para informar os linfócitos T da 
presença de infecção; essa migração é 
dependente de receptores para quimiocinas. 
As selectinas, integrinas e quimiocinas agem em 
conjunto pararegular a migração de leucócitos para 
os tecidos. 
 
Uma sequência de eventos é comum para a 
migração da maioria dos leucócitos: 
1. Rolamento de leucócitos no endotélio 
mediado por selectina: citocinas liberadas 
pelos macrófagos estimulam a expressão 
endotelial de E-selectina, e outros mediadores 
induzem a expressão na superfície de P-
selectina. A interação entre as selectinas e seus 
receptores é de baixa afinidade, fazendo com 
que ela se rompa facilmente devido ao fluxo 
sanguíneo; esse ligamento/desligamento faz 
com que o leucócito role no endotélio. 
2. Aumento na afinidade das integrinas 
mediada pela quimiocina: a ligação entre 
integrinas e o leucócito é mais forte, 
“prendendo” o leucócito à parede do endotélio. 
3. Adesão estável de leucócitos ao endotélio 
mediada pela integrina: os leucócitos se ligam 
firmemente ao endotélio, seu citoesqueleto é 
reorganizado e eles se espalham para fora da 
superfície endotelial. 
4. Transmigração de leucócitos através do 
endotélio. 
 
Circulação e recirculação de linfócitos: a 
recirculação de linfócito maximiza as chances de 
que pequeno número de linfócitos naïve que são 
específicos para um antígeno estranho em 
particular irá encontrar aquele antígeno se ele for 
apresentado em qualquer local do corpo. Os 
linfócitos que reconheceram e se tornaram ativados 
pelo antígeno dentro dos tecidos linfoides 
secundários proliferam e se diferenciam para 
produzir milhares de células efetoras e de memória. 
Os linfócitos efetores e de memória podem se 
mover de volta para a corrente sanguínea e, então, 
migrar para locais de infecção ou inflamação nos 
tecidos periféricos (não linfoide). 
Os linfócitos T naïve são distribuídos aos tecidos 
linfoides secundários através do fluxo sanguíneo 
arterial, e eles deixam a circulação e migram para 
o estroma dos linfonodos através das HEVs. 
As células T efetoras que foram geradas por 
ativação induzida por antígeno de células T naïve 
saem dos tecidos linfoides secundários através da 
drenagem linfática e retornam para o sangue 
circulante. 
As células B naïve utilizam os mesmos 
mecanismos básicos que as células T naïve para 
migrarem para os tecidos linfoides secundários de 
todo o corpo, o que garante sua probabilidade de 
responder aos antígenos microbianos em locais 
diferentes.