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SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS Solução = SOLUTO + SOLVENTE (homogeneamente) (dispersão molecular) DISSOLUÇÃO = Misturar um soluto em um solvente. · Só haverá a dissolução se a força de atração entre as moléculas do solvente e soluto for maior do que a força de coesão das moléculas do soluto. FÍSICO QUIMICA DA DISSOLUÇÃO Gibbs: Quanto maior a entropia e menor a entalpia, mais espontânea a solução (▲G < 0) Difusão de Fick: Processo de transporte de um meio mais concentração para o menos concentrado Noeys-Whitney: Velocidade de dissolução Como aumentar a velocidade: - Quanto menor a espessura da camada limítrofe do soluto - Quanto maior a constante da velocidade - Quanto maior a área de contato do soluto (Tamanho das partículas, Dispersibilidade do pó sólido no meio de dissolução e Porosidade das partículas sólidas) - Solubilidade do solido no meio (Temperatura, Natureza do meio de dissolução, estrutura Molecular, forma cristalina do solido) SOLUBILIDADE (mol/L; g/L; %) = Quantidade máxima que uma substância pode se dissolver em um líquido Como melhorar: Temperatura; estrutura molecular do soluto; natureza do solvente / co-solvente (caráter polar e apolar); Características cristalinas (amorfo>polimorfo>forma cristalina); tamanho da partícula; pH (fármaco ácido em solução básica e vice-versa); Efeito do ion comum (AB = A+ + B- Se houver mais AB na solução, a equação desloca-se para direita, aumentando a solubilidade, por formar mais ions); Formação de complexos; Agentes solubilizantes (possui um centro que envolve uma molécula em uma polaridade, facilitando sua adesão em Um ambiente de polaridade oposta) Exoter. Endoter. pH = pKa : 50% ionizado e 50% não ionizado Para ácido: pH= pKa + log [A-] pKa = pH + log [HA] Para base: só troca o A pelo B [HA] [A-] [HA] = 31,62 [A-] : Cada uma molécula ionizada há 31,62 moléculas não ionizadas. CLASSIFICAÇÃO DAS SOLUÇÕES - Quanto a agregação (estado físico): SÓLIDAS: ligas metálicas, aço e cobre; LÍQUIDAS: solução de NaCl 0,9%; GASOSAS: ar atmosférico. - Quanto a natureza do soluto: MOLECULARES: não liberam íons em meio aquoso e sim moléculas; IÔNICAS: liberam íons em meio aquoso. - Quanto a razão soluto/solvente: INSATURADA; SATURADA e SUPERSATURADA SOLUÇÕES AQUOSAS: PROPRIEDADES DA ÁGUA: - Solvente mais utilizado – SOLVENTE UNIVERSAL! - Fisiologicamente compatível. - Desprovida de toxicidade. - Elevada constante dielétrica. - Vantagem: dissolução de uma ampla variedade de substâncias ionizáveis. - Desvantagem: falta de seletividade pode ser responsável pela presença de substâncias indesejáveis, como sais inorgânicos e impurezas orgânicas. SOLUÇÕES NÃO-AQUOSAS SOLVENTES Ñ-AQUOSOS: - Quando não é possível garantir a solubilização completa de todos os componentes da formulação. - Quando o fármaco não é estável em sistemas aquosos. - Vantagem: Sistemas de liberação prolongada de uso IM – Soluções Oleosas. Ex: benzoato de testosterona e de estradiol e anticoncepcionais. CRITÉRIOS PARA A ESCOLHA DE UM SOLVENTE - Toxicidade; - Irritabilidade; - Potencial de sensibilização; - Inflamabilidade; - Custo; - Estabilidade; - Compatibilidade com os demais componentes. ÓLEOS DE ORIGEM VEGETAL Óleos não voláteis e compostos, principalmente, de ésteres de ácido graxos de glicerol. Exemplos: - Óleo de amêndoa: veículo em injeções oleosas de fenol. - Óleo de oliva, gergelim, milho, sementes de algodão, soja e rícino são apropriados para uso parenteral e oral. - Óleo de coco fracionado é utilizado como solvente para alguns antibióticos. ÁLCOOIS - O álcool etílico é o mais utilizado; - Usado em extração de matérias-primas in natura. - Rápida evaporação (efeito refrescante); - Principalmente para uso externo - Uso oral e parenteral (2-10%), geralmente como co-solvente com água. POLIÓIS - Uso externo e interno; - Polietilenoglicol, dietilienoglicol e etilenoglicol. DIMETILSULFÓXIDO (DMSO) - Solvente bastante potente; - Utilizado em pequenas quantidades para uso tópico. ÉTER ETÍLICO - Amplamente utilizado para a extração de matérias-primas in natura; - Apenas uso externo como co-solvente com alcoóis. MIRISTATO E PALMITATO DE ISOPROPILA - Baixa viscosidade; - Largamente empregado para uso externo e interno. TIPOS DE ADJUVANTES Tampões(Permitem que a solução resista às alterações de pH; Devem ser compatíveis e apresentar baixa toxicidade; Carbonatos, citratos, gluconatos, lactatos, tartaratos.); Agentes modificadores da densidade (Soluções destinadas à anestesia raquidiana;Dextrose.); Agentes isotonizantes (Soluções injetáveis, soluções de grande volume e para uso oftálmico; Dextrose e cloreto de sódio); Agentes viscosificantes (Retenção da solução sobre o local de aplicação; Povidona, hidroxietilcelulose e carbômero.); Conservantes (Não deve ser adsorvido pelo recipiente; Não deve interagir com os demais adjuvantes; Metilparabeno, cloreto de benzalcônio, fenol.); Agentes redutores e antioxidantes (Evitam a decomposição das formulações; Metabissulfito de sódio (redutor), hidroxianisol butilado ou hidroxitolueno butilado (antioxidantes).); Agentes edulcorantes (Carboidratos de pequena massa molecular; Sacarose: incolor, bastante solúvel em água, estável em pH de 4-8, aumenta a viscosidade; Preparações para diabéticos: alcoois poliídricos (sorbitol, manitol, glicerina), edulcorantes artificiais (sais de sódio ou de cálcio da sacarina, aspartame, ciclamato de sódio).); Aromatizantes e essenciais (Tornar as preparações palatáveis; Identificação de produtos líquidos; Sucos de fruta, óleos aromáticos, ervas e suas frações destiladas.); corantes (Associados aos aromatizantes para tornar o produto mais atrativo; Facilitam a identificação do produto; Naturais: carotenóides, clorofila, antocianinas, caramelo, extrato de raiz de beterraba; Sintéticos: conferem cores mais brilhantes e são mais estáveis. Sais sódicos de ácidos sulfônicos: incompatíveis com fármacos catiônicos.) CRITÉRIOS DE ESCOLHA DOS ADJUVANTES - Tornar a solução mais compatível com o meio fisiológico que será aplicado; - Promover a dissolução em água de um fármaco que é muito pouco solúvel ou insolúvel neste solvente; - Retardar ou impedir hidrólise ou oxidação; - Evitar o desenvolvimento de microrganismos; - Melhorar as características organolépticas, quando necessário, para melhorar a aceitabilidade do medicamento pelo paciente. ESTABILIDADE DAS SOLUÇÕES QUÍMICA: - A integridade e a potência dos ativos devem ser mantidas. FÍSICA: - Limpidez: exame visual ou densidade óptica; - Cor: aspecto visual ou espectrofotômetro; - Propriedades reológicas: viscosímetros e reômetros.- Odor e sabor; XAROPES E ELIXIRES São preparações aquosas concentradas de açúcar ou um substituto, com ou sem adição de fármaco ou flavorizantes. É a forma farmacêutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade, que apresenta não menos que 45%p/p de sacarose ou outros açúcares na sua composição. Os xaropes geralmente contêm agentes flavorizantes. (Farmacopéia Brasileira 5a ed., 2010) CLASSIFICAÇÃO DOS XAROPES • Xarope Simples: Contém 85% de sacarose em água purificada. É empregado como base para xaropes medicamentosos e não-medicamentosos. • Xarope Não-Medicamentoso: Veículo edulcorado, flavorizado e sem fármaco • Xarope Medicamentoso: Sacarose ou substitutos; Agua purificada; Flavorizantes; Corante; Solubilizantes; Viscosificantes e fármaco. VANTAGENS: Confere valor energético; Desempenha função edulcorante e conservante; Impede turvações ou precipitações (viscosidade); Fácil produção DESVANTAGENS: Pacientes diabéticos; Aporte calórico; Cariogênico; Meio nutritivo: diluição – propagação de microrganismos. CARACTERÍSTICAS E IMPORTÂNCIA: - Meio agradável de administrar fármacos de sabor desagradável na forma líquida (solução ou suspensão). - Fácil adesão ao tratamento (edulcorantes). - Verificar compatibilidade do fármaco com os outros constituintes da formulação e com o pH. SACAROSE:- Açúcar empregado com maior frequência; - Substitutos glicogênicos: Sorbitol, glicerina, propilenoglicol e PEG de baixa densidade. - Substitutos Não-Glicogênicos:- Metilcelulose , hidroximetilcelulose e carboximetilcelulose. - Possuem: Viscosidade semelhante; Não se hidrolisam; Sem poder edulcorante. Solução Concentrada de Sacarose Estabilidade Solução Diluída de Sacarose Instabilidade = Contaminação (fungos e leveduras) Xarope simples (85%p/v) Densidade = 1,313 g/mL (20°C) A solubilidade da sacarose em agua é 2 g/mL sendo necessário 42,5mL de agua para saturar um xarope de 100 mL contendo 85 g de sacarose. Porém, é necessário que haja um excesso de agua para conferir estabilidade ao xarope, impedindo que ocorra qualquer tipo de precipitação na solução. Já que são 100 mL do xarope que possui densidade igual a 1,313 g/mL, 131,3 – 85 = 46,3. Sendo 3,8 o excesso. “INCONVENIENTES” DA SACAROSE: Em meio ácido e sob calor gera o açúcar invertido conferindo Sabor alterado (+ doce); xarope mais escuro; mais susceptível a fermentação e contaminação; mas é bom por reduzir a oxidação de algumas substancias. XAROPE INVERTIDO: - É preparado por hidrólise da sacarose com HCl e neutralizado com solução de carbonato de Ca ou Na. - A solução de sacarose 66,7%p/v deve ser 95% invertido. - O xarope invertido, quando misturado em proporções adequadas com o xarope convencional, previne a deposição de cristais da sacarose nas condições de armazenamento. EXCIPIENTES: CONSERVANTES - Proporção de água. - Natureza e atividade conservante de algum componente da formulação. - Capacidade do próprio conservante. - Exemplos: - Ácido benzóico (0,1 – 0,2%) - Benzoato de sódio (0,1 – 0,2%); - Metil e propilparabeno (0,05 a 0,1%). FLAVORIZANTES - Sintéticos ou naturais. - Devem ser solúveis em água ou adicionar-se algum cossolvente (etanol). CORANTES - Cor relacionada ao sabor do flavorizante. - Devem ser solúveis em água, não reagir com os outros componentes da formulação e estável À variação de pH e as condições de luminosidade. PREPARAÇÃO DOS XAROPES • Dissolução a quente: Água purificada + Sacarose (Dissolve-se 1g de sacarose em 0,5mL de água); Aquecimento (80oC); Adição de substâncias termoestáveis no xarope quente; Esfriar a temperatura ambiente; Ajustar o volume com água • Dissolução a frio (por simples agitação): Sacarose + Adjuvantes; Dissolução na água purificada (Dissolve- se 1g de sacarose em 0,5mL de água); Agitação vigorosa da preparação (uso de agitadores mecânicos) • Adição de sacarose a um líquido medicamentoso ou flavorizado: Tintura ou Extrato Fluido; Adição da Sacarose; Agitação vigorosa da preparação • Percolação: Dissolução a frio; Açúcar dissolvido lentamente; Uso de densímetro para avaliar a necessidade de adição de mais água ou açúcar. POSSÍVEIS ALTERAÇÕES Agentes atmosféricos: Ação do oxigênio e anidrido carbônico e perda ou adsorção de água. Aquecimento: Facilita hidrólise e a caramelização da sacarose, e alteração do fármaco. Açúcar invertido = 1 mol glicose + 1 mol frutose Exposição a luz: alteração do fármaco e catálise Interação dos componentes do xarope Proliferação microbiana: adiciona-se então, conservantes: metil e propilparabenos. ACONDICIONAMENTO Frasco de vidro ou polipropileno, esterilizados, vedados, resistente e âmbar. Temperatura de armazenamento: Estabilidade de componentes termossensíveis; Evaporação da água e subsequente condensação na superfície, gera um filme de água propício ao crescimento de microrganismos. Frascos com capacidade adequada - Diminuição do ar minimiza efeitos de oxidação da formulação; ao volume acondicionado: - Diminuição do espaço vazio minimiza a área de evaporação da água e melhora característica de conservação microbiana. ELIXIRES: É a preparação farmacêutica, líquida, límpida, hidroalcoólica, de sabor adocicado, agradável, apresentando teor alcoólico na faixa de 20% a 50%. (Farmacopéia Brasileira 5a ed., 2010) ELIXIR vs XAROPE: Menos doce e viscosos; Menos eficazes para mascarar o sabor dos fármacos; Maior espectro de solubilidade (Hidroalcoólico (20 a 50%) Glicerina e propilenoglicol: solventes auxiliares); Maior poder conservante (Autoconservante: teor alcoólico maior que 12%.); São inadequado para crianças e adultos com restrição alcoólica. SOLUÇÕES ESPECIAIS • SOLUÇÕES OFTÁLMICAS Lágrima:É um líquido viscoso composto por proteína e eletrólitos que banha o epitélio de revestimento com o fim de proteção e lubrificação. CARACTERÍSTICAS GERAIS Tipos de tratamentos: Infecções bacterianas, fúngicas e virais; Conjuntivites alérgicas ou infecciosas; Glaucoma; Síndrome do olho seco. Volume normal de fluido lacrimal: 7 a 8mL. Olho sem piscar acomoda nomáximo 30mL. Olho piscando acomoda somente 10mL. Uma gota = 50mL. Volume ótimo a ser administrado = 5 a 10mL. Fatores que afetam a - Ligação a proteínas (O fármacos fica incapazes de penetrar no epitélio biodisponibilidade ocular: corneano (devido ao tamanho do complexo fármaco–proteína. Lágrima: 0,6 a 2% de proteínas (albumina e globulinas). Enzimas capazes de promover degradação metabólica de alguns fármacos. CÓRNEA: Permeada com maior eficiência para fármacos com estas duas características (anfifílicos).); - Metabolismo de fármacos; - Drenagem lacrimal. Fármacos em suspensão, pomadas oftálmicas, géis, soluções com viscosidade aumentada, carreadores poliméricos e lipossomas... Permanecem no fundo do saco conjuntival por mais tempo. Aumentam a biodisponibilidade. Diminuem a frequência de administração da dose. EXIGÊNCIAS FARMACÊUTICAS • Esterilidade e conservação: Autoclave (121°C por 15min); Filtração esterilizante (0,22mm) (Vantagem: retenção de partículas.) • Isotonicidade (pressão osmótica: so menos concentrado para o mais concentrado): Se for hipertônico, o olho vai lacrimejar e em seguida ressecar • Tamponamento: - Maior conforto para o olho; Tornar a solução mais estável.; Aumentar a solubilidade aquosa do fármaco; Melhorar a biodisponibilidade; Maximizar a eficácia do conservante. - pH da lágrima = 7,4; Lágrima: pouca capacidade tamponante; O olho tolera maior desvio do pH fisiológico para valores de maior alcalinidade; Muitos fármacos são insolúveis em água em pH 7,4. - pH que permite a maior ação terapêutica também pode ser o pH em que o fármaco é menos estável; O pH de uma solução é selecionado e mantido por tampões em valores que permitam a maior atividade, porém deve também contribuir para a manutenção da estabilidade da preparação. • Viscosidade e agentes - Quanto maior a viscosidade, maior o tempo de contato com o olho e, espessantes: consequentemente, maior a ação terapêutica. - Agentes viscosificantes (agentes espessantes): Metilcelulose; Hidroxipropilmetilcelulose; Álcool polivinílico. CONSIDERAÇÕES GERAIS Soluções oftálmicas: Límpida e livre de qualquer partícula. Suspensões oftálmicas: Maior tempo de contato com a córnea; Quando o fármaco for insolúvel em veículo aquoso; Partículas finamente divididas (micronizadas) reduz a irritação ocular e/ou lesões na córnea. CONSIDERAÇÕES DURANTE A ADMINISTRAÇÃO DE COLÍRIOS - Lavar bem as mãos. - Verificar o prazo de validade. - A tampa do frasco deve ser removida imediatamente antes da administração e fechada imediatamente após. - Cuidado para não tocar o conta-gotas no olho, na pálpebra ou em qualquer outra superfície. • SOLUÇÕES OTOLÓGICAS CARACTERÍTICAS GERAIS Indicações: Mover excesso de cerume; Tratamento de infecções (dor de ouvido). CERUME: Combinação de secreções das glândulas sebáceas e sudorí. do canal auditivo externo. Cera seca: material semissólido, compacto, pegajoso, retém células epiteliais, pêlos caídos, pó e outros corpos estranhos. Acúmulo excessivo: Coceira; Dor; Prejuízo à audição. SOLUÇÃO REMOVEDORA DE CERUME - Óleo mineral leve, óleos vegetais e peróxido de hidrogênio. - Tensoativos sintéticos: Oleato polipeptídeo trietanolamina condensado (Cerumenex); Peróxido de carbamida (Debrox); Borato de 8-hidroxiquinolina e Trolamina (Cerumin) PREPARAÇÕES ANTI-INFECCIOSAS, ANTI-INFLAMATÓRIAS E ANALGÉSICAS - Veículos viscosos: glicerina e propilenoglicol: Aumenta o tempo de contato com a mucosa. Higroscópicos. - Anti-infecciosos: cloranfenicol, sulfato de colistina, neomicina, sulfato de polimixina B e nistatina. - Analgésicos: antipirina, lidocaína, dibucaína e benzocaína. - Anti-inflamatórios: hidrocortisona e dexametasona. CONSIDERAÇÕES DURANTE A ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS AURICULARES - Lavar as mãos; - Aquecer o frasco entre as mãos; - Colocar o paciente em decúbito lateral (ouvido a ser medicado para cima, posição confortável); - Puxar, gentilmente, o lobo da orelha para cima e para trás; - Instilar o medicamento, evitando que o frasco entre em contato com a pele do paciente; - Proteger o orifício com gaze ou algodão; - Permanecer por alguns minutos nesta posição; - Repetir o procedimento para o ouvido oposto; - Limpar com gaze a região auricular externa, se necessário; • SOLUÇÕES NASAIS DESCONGESTIONANTES NASAIS - Isotônicos hipertônico. -Tamponados (pH 5,5 a 6,5); - Conservantes; - Alguma substância adrenérgica (0,05 e 1%). - Ação: vasoconstrictora. - Precaução: pacientes hipertensos. - Indicado por períodos curtos: 3 a 5 dias. - Uso frequente: edema crônico na mucosa nasal (rinite medicamentosa). - Congestão rebote. TRATAMENTO DA CONGESTÃO REBOTE 1) Remoção completa do vasoconstrictor tópico: Resultado: vasodilatação bilateral (obstrução nasal total). 2) Remoção completa do vasoconstrictor tópico de uma narina: 1 a 2 semanas >>> REMOÇÃO TOTAL. 3) Substituição do vasoconstrictor por uma solução salina tópica (gotas ou spray). Mantém a mucosa úmida. Promove “assistência” psicológica ao paciente dependente. CONSIDERAÇÕES DURANTE A ADMINISTRAÇÃO DE SOLUÇÕES NASAIS - Lavar as mãos; - Ser utilizado apenas por uma pessoa. - Assoar o nariz levemente antes de aplicar o produto. - Deitar-se sobre uma superfície plana, inclinar a cabeça para atrás tanto quanto confortável e instilar o medicamento (decúbito dorsal). - Permanecer nesta posição por alguns minutos. CONSIDERAÇÕES DURANTE A ADMINISTRAÇÃO DE SPRAYS NASAIS - Lavar as mãos; - Ser utilizado por apenas uma pessoa. - Assoar o nariz levemente antes de aplicar o produto. - Manter a cabeça erguida e reta; - Inserir o aplicador na narina, direcionando-o levemente para atrás. CURIOSIDADE !!!!! VIA NASAL PARA USO SISTÊMICO: 20mL de capacidade (aproximadamente 180cm2). - Grande área superficial. - Tecido nasal muito vascularizado. - Absorção sistêmica rápida e eficaz. - Vantagem: Evita o efeito de primeira passagem hepática; Alguns peptídeos e moléculas pequenas; Efeito semelhante a via IV. SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS Solução = SOLUTO + SOLVENTE (homogeneamente) (dispersão molecular) DISSOLUÇÃO = Misturar um soluto em um solvente. · Só haverá a dissolução se a força de atração entre as moléculas do solvente e soluto for maior do que a força de co esão das moléculas do soluto. FÍSICO QUIMICA DA DISSOLUÇÃO Gibbs: Quanto maior a entropia e menor a entalpia, mais espontânea a solução ( ? G < 0) Difusão de Fick: Processo de transporte de um meio mais concentração para o menos concentrado Noeys - Whitney: Velocidade de dissolução Como aumentar a velocidade: - Quanto menor a espessura da camada limítrofe do soluto - Quanto maior a constante da velocidade - Quanto maior a área de contato do soluto (Tamanho das partículas, Dispersib ilidade do pó sólido no meiode dissoluçã o e Porosidade das partículas sólidas ) - Solubilidade do solido no meio (Temperatura, Natureza do meio de dissolução , estrutura Molecular, forma cristalina do solido) SOLUBILIDADE (mol/L; g/L; %) = Quantidade máxima que uma substância pode se dissolver em um líquido Como melhorar: T emperatura; estrutura molecular do soluto; natureza do solvente / co - solvente (caráter polar e apolar); Características cristalinas (amorfo>polimorfo>forma cristalina) ; tamanho da partícula; pH (fármaco ácido em solução básica e vice - versa); Efeito do ion comum (AB = A + + B - Se houver mais AB na solução, a equação desloca - se para direita, aumentando a solu bilidade, por formar mais ions); Formação de complexos; Agentes solubilizantes (possui um centro que envolve uma molécula em uma polaridade, facilitando sua adesão em Um ambiente de polaridade oposta) pH = pKa : 50% ionizado e 50% não ionizado Para ácido: pH= pKa + log [A - ] pKa = pH + log [HA ] Para base: só troca o A pelo B [HA ] [A - ] [HA] = 31,62 [A - ] : Cada uma molécula ionizada há 31,62 moléculas não ionizadas. Exoter . SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS Solução = SOLUTO + SOLVENTE (homogeneamente) (dispersão molecular) DISSOLUÇÃO = Misturar um soluto em um solvente. Só haverá a dissolução se a força de atração entre as moléculas do solvente e soluto for maior do que a força de coesão das moléculas do soluto. FÍSICO QUIMICA DA DISSOLUÇÃO Gibbs: Quanto maior a entropia e menor a entalpia, mais espontânea a solução (?G < 0) Difusão de Fick: Processo de transporte de um meio mais concentração para o menos concentrado Noeys-Whitney: Velocidade de dissolução Como aumentar a velocidade: - Quanto menor a espessura da camada limítrofe do soluto - Quanto maior a constante da velocidade - Quanto maior a área de contato do soluto (Tamanho das partículas, Dispersibilidade do pó sólido no meio de dissolução e Porosidade das partículas sólidas) - Solubilidade do solido no meio (Temperatura, Natureza do meio de dissolução, estrutura Molecular, forma cristalina do solido) SOLUBILIDADE (mol/L; g/L; %) = Quantidade máxima que uma substância pode se dissolver em um líquido Como melhorar: Temperatura; estrutura molecular do soluto; natureza do solvente / co-solvente (caráter polar e apolar); Características cristalinas (amorfo>polimorfo>forma cristalina); tamanho da partícula; pH (fármaco ácido em solução básica e vice-versa); Efeito do ion comum (AB = A + + B - Se houver mais AB na solução, a equação desloca-se para direita, aumentando a solubilidade, por formar mais ions); Formação de complexos; Agentes solubilizantes (possui um centro que envolve uma molécula em uma polaridade, facilitando sua adesão em Um ambiente de polaridade oposta) pH = pKa : 50% ionizado e 50% não ionizado Para ácido: pH= pKa + log [A - ] pKa = pH + log [HA] Para base: só troca o A pelo B [HA] [A - ] [HA] = 31,62 [A - ] : Cada uma molécula ionizada há 31,62 moléculas não ionizadas. Exoter.
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