Tutoria- Memória e Aprendizado

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Tutoria
Problema 16- MEMÓRIA
Referências:
1- PURVES D, Augustine G, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia A, Mooney R, et al. Neuroscience. Sinauer; 2018
2- Robbins and Cotran, Patologia: bases patológicas das doenças. Vinay Kumar, Abul Abbas, Jon Aster - 9. ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2016
3- BEAR, M. F.; CONNORS, B. W.; PARADISO, M. A. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 
4- LUNDY-EKMAN L. Neurociência: Fundamentos para a Reabilitação. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000. 
5- CLARK, R. E.; MARTIN, S. J. Behavioral Neuroscience of Learning and Memory. [s.l: s.n.]v. 37.2018
6- SCHILLER, D. et al. Memory and Space: Towards an Understanding of the Cognitive Map. Journal of Neuroscience, v. 35, n. 41, p. 13904–13911, 14 out. 2015. Disponível em: <http://www.jneurosci.org/cgi/doi/10.1523/JNEUROSCI.2618-15.2015>.
7- EICHENBAUM, H. Memory: Organization and Control. Annual Review of Psychology, v. 68, p. 19–45, 2017.
8- DUDAI, Y.; KARNI, A.; BORN, J. The Consolidation and Transformation of Memory. Neuron, v. 88, n. 1, p. 20–32, 2015. Disponível em: <http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2015.09.004>.
Tipos de Memória
(Bear et al.,2017, p.825)
· Observar que não tem todos os tipos de memória na figura
Ex.: declarativa operacional
(Kandel et al.,2014, p.1275)
Classificação das Memórias
As memórias de longo prazo podem ser classificadas como declarativa e não declarativa para Kandel, enquanto para Bear, curto prazo, longo prazo e operacional são subtipos de declarativa.
Memória Declarativa (ou memória explícita) – refere-se à retenção de fatos, experiências e informações sobre acontecimentos; pode ser acessada de forma consciente e, por isso, pode ser expressa em palavras, “declarada”. Pode-se destacar dois tipos de memória declarativa:
	- memória episódica: refere-se à informação que está ligada a um tempo e lugar (como lembrar-se do que você pediu no restaurante na noite anterior); relacionada a experiências e eventos pessoais;
	- memória semântica: refere-se a conhecimento geral, que não está ligado a um contexto temporal e espacial, particularmente; uma memória para fatos, conhecimentos objetivos.
2) Memória Não-declarativa (ou memória implícita) – refere-se a variadas formas de memória que não podem ser acessadas conscientemente (recordadas inconscientemente); inclui aprendizagem de habilidades reflexas motoras ou perceptuais, condicionamento clássico, pré-impressão (priming, quando a exposição prévia a objetos ou palavras melhora a capacidade do indivíduo de recordá-los), e outras situações nas quais a memória é melhor expressa por desempenho em determinada atividade do que em palavras. Tipos:
	- memória de procedimento: processo de recuperação de informações para executar as atividades aprendidas, que são geralmente executadas automaticamente.
	- condicionamento clássico: quando um estímulo que naturalmente produz uma resposta é pareado a um estímulo neutro; após repetidos pareamentos, o estímulo neutro sozinho é capaz de desencadear a resposta.
	- pré-impressão (priming): fenômeno pelo qual exposição prévia a uma informação influencia atividades posteriores mesmo sem percepção consciente disso.
3) Habituação: quando um estímulo é indiferente e após a exposições repetidas a ele passamos a ignorá-lo. Neste caso, há um decréscimo na liberação de neurotransmissor ainda não explicado.
4) Sensibilização: aumento da percepção de um estímulo (ex: estímulo nocivo). Aumento na liberação de NT por meio da facilitação pré-sináptica durante alguns minutos
MEMÓRIA DECLARATIVA
· Armazenamento:
	Engrama: representação física ou localização da memória.
	Lashley descobriu que as memórias ficam distribuídas, errou ao afirmar que todas as áreas corticais contribuem igualmente para a memória. 
	Hebb, discípulo de Lashley, propôs que a representação interna de um objeto consiste de todas as células corticais que são ativadas pelo estimulo externo, designando este grupo de neurônios ativados simultaneamente de grupamento de células. Elaborou a hipótese que se a ativação do grupamento de células persistisse suficientemente, a consolidação ocorreria por um “processo de crescimento” que tornaria essas conexões recíprocas mais eficientes (neurônios que disparam juntos, formariam um circuito preferencial juntos). Hebb concluiu que a localização da memória estaria distribuída entre as conexões que formam as células do grupamento, e que os mesmos neurônios que estão envolvidos na percepção e na sensação podem fazer parte dessas conexões.
. REGRA DE HEBB: Se uma sinapse for ativada repetidamente ao mesmo tempo em que o neurônio pós-sináptico disparar potenciais de ação, ocorrerão mudanças estruturais ou químicas na sinapse que resultarão no seu fortalecimento.
	De acordo com Hebb se uma memória está baseada em uma informação oriunda de apenas uma modalidade sensorial, seria possível localizá-la dentro das regiões do córtex que servem a essa modalidade. Ou seja o cérebro pode utilizar áreas corticais tanto para o processamento de informação sensorial quanto para o armazenamento de memórias.
· Localização da Memória:
. Os lobos temporais contêm o neocórtex temporal, que pode ser um sítio de armazenamento da memória de longa duração. Também dentro do lobo temporal estão o hipocampo e outras estruturas que são críticas para formação das memórias.
. Juntamente com o hipocampo, o córtex no e ao redor do sulco rinal executa evidentemente uma transformação crítica na informação que vem do córtex associativo. Uma hipótese é que essas estruturas temporais mediais consolidam as memórias no córtex. É possível que elas sirvam também como um estagiário intermediário de processamento que seja essencial e que envolva outros aspectos da consolidação, pode ser que elas armazenem a memória temporariamente, até ela ser transferida para outros locais do neocórtex de modo permanente.
. Outra região que está associada com a memória é o diencéfalo, as três regiões implicadas no processamento da memória são: os núcleos anterior e dorso-medial, no tálamo, e os corpos mamilares, no hipotálamo. As semelhanças nos efeitos de lesões temporais mediais e do diencéfalo sugerem que essas áreas interconectadas sejam parte de um sistema que participa de uma função comum, a de consolidação da memória.
. Um papel importante dos lobos temporais mediais é o processamento ou a consolidação da memória declarativa. O hipocampo está relacionado com a memória em uma diversidade de tarefas. Principalmente no que se diz a memória de trabalho, aquela que varia de uma sessão para outra.
. No hipocampo há as células de lugar, que disparam depois de processar as informações de órgãos sensoriais, identificando o local. Segundo O’Keefe o hipocampo é especializado na criação de um mapa espacial do ambiente (memória espacial).
. Para Cohen e Eichenbaum o hipocampo está ligado a memória relacional, aquela à qual as informações corticais altamente processadas chegam na região hipocampal, e o processamento ocorre levando ao armazenamento de memórias de forma tal que relaciona todas as coisas que acontecem ao mesmo tempo em que as memórias são armazenadas.
. Lesões no hipocampo direito dão origem a problemas de orientação espacial, enquanto lesões no hipocampo esquerdo dão origem a déficits de memória verbal.
MEMÓRIA NÃO-DECLARATIVA/ DE PROCEDIMENTOS
Obs.: Diversas linhas de evidências em estudos com roedores e humanos sugerem que o estriado é crítico para a memória de procedimentos envolvida na formação de hábitos comportamentais.
· Aprendizado de Hábitos:
. O Estriado tem papel na memória de procedimentos como parte de um sistema distinto do sistema temporal medial utilizado para a memória declarativa. 
. O Estriado está relacionado com a aprendizagem de hábitos do tipo estímulo-resposta. (Relacionar alimento com a luz, experiência da previsão do tempo).
. O Córtex pré-frontal está envolvido na memória de trabalho para a resolução de problemas e planejamento de comportamento, ele se conecta com o lobo temporal medial e com estruturasdo diencéfalo.
. O Córtex pré-frontal é responsável por reter a informação necessária para fazer a escolha correta após o período de retardo (memória de trabalho).
. O Córtex lateral intraparietal (Área LIP) é responsável por armazenar temporariamente informações necessárias para os movimentos sacádicos.
CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA:
	O processo em que a memória de curto prazo é convertida a uma memória estável, de longo prazo, é chamado de consolidação. A consolidação da memória implícita de longo prazo para formas simples de aprendizagem envolve três processos: expansão gênica, síntese de novas proteínas e adequação sináptica.
	A consolidação se inicia com a sensibilização de longo prazo, aquelas que apresentam aplicações repetidas de serotonina. 
	Um único pulso de serotonina leva a modificação covalente das proteínas pré-existentes (via de curto prazo). Nessa via a serotonina age sobre um receptor pós sináptico, ativando a enzima Adenil ciclase, a qual converte ATP em AMPc. O AMPc por sua vez ativa uma proteína na cinase A, dependente de AMPc. Essa proteína uma vez fosforilada modifica proteínas alvo, levando a um aumento da disponibilidade e liberação de neurotransmissor. A duração dessas modificações é a memória de curto prazo.
	Já na memória de longo prazo, as aplicações repetidas de serotonina induzem a proteína cinase A (PKA) recrutar outra proteína, a cinase ativada por mitógeno (MAPK), juntas elas se translocam para o núcleo, onde a PKA fosforila o elemento de resposta do AMPc ligador de proteína (CREB), os ativadores então podem ligar aos elementos de resposta (CRE). Para ativar a CREB-1, a PKA precisa também remover a ação repressora da CREB-2, que é capaz de inibir a capacidade de ativação da CREB-1. A PKA medeia essa depressão da CREB-2 por meio da proteína MAPK. Assim sendo, um gene ativado pela CREB codifica um fator de transcrição C/EBP, que se liga ao elemento de resposta do DNA, CAAT, que ativa proteínas importantes para o crescimento de novas conexões sinápticas. 
OS MECANISMOS DE PLASTICIDADE SINÁPTICA:
	Os neurônios hipocampais possuem espinhas dentríticas que fazem sinapses com outros neurônios, principalmente aqueles da camada CA1 do hipocampo. Quando uma dessas sinapses é capaz de gerar um (LTP) potencial de longa duração (disparando em alta frequência, ou cooperando com outras sinapses) o neurônio hipocampal acaba sofrendo uma forte despolarização. Se essa despolarização ocorre ao mesmo tempo em que um outro neurônio esteja fazendo sinapses fracas com esse neurônio hipocampal ocorre então a plasticidade sináptica. 
	A despolarização da membrana do neurônio hipocampal permite a expulsão do Mg²+ que bloqueia os canais do tipo NMDA (canais voltagem dependentes). Com a expulsão desse íon o glutamato liberado pela sinapse fraca é capaz de abrir o canal, permitindo grande influxo de cálcio para dentro do neurônio hipocampal. 
	O cálcio ao entrar no neurônio hipocampal ativa várias enzimas dependentes dele, dentre elas a CaM-KII (cálcio-calmodulina quinase do tipo II). Essa enzima sofre fosforilação e é responsável por exemplo por aumentar o número de receptores AMPA (não-NMDA) na membrana da espinha dentríca, aumentando sua sensibilidade ao glutamato liberado pelo botão terminal (aquele que era a sinapse fraca). A sinapse então passa a ser forte. Outro mecanismo ativado pelo cálcio é o crescimento das sinapses, como explicado a seguir.
	As aplicações repetidas de serotonina induzem o potencial de longa duração, a entrada de cálcio faz com que a proteína cinase A (PKA) recrute outra proteína, a cinase ativada por mitógeno (MAPK), juntas elas se translocam para o núcleo, onde a PKA fosforila o elemento de resposta do AMPc ligador de proteína (CREB), os ativadores então podem ligar aos elementos de resposta (CRE). Para ativar a CREB-1, a PKA precisa também remover a ação repressora da CREB-2, que é capaz de inibir a capacidade de ativação da CREB-1. A PKA medeia essa depressão da CREB-2 por meio da proteína MAPK. Assim sendo, um gene ativado pela CREB codifica um fator de transcrição C/EBP, que se liga ao elemento de resposta do DNA, CAAT, que ativa proteínas importantes para o crescimento de novas conexões sinápticas.
	
5) Memória de trabalho: forma temporária de armazenamento da informação (capacidade limitada), que exige repetição/ensaio para ser conservada. É a informação que retemos “na mente”. Ex.: Um número de telefone quando vamos fazer uma ligação.
6) Amnésia 
- Amnésia: há dois tipos descritos de amnésia mais comuns – Amnésia retrógrada com acometimento da memória de longa duração e a amnésia anterógrada, aquela com dificuldades de formação de novas memórias bem como esquecimentos de fatos que aconteceram muito precocemente (momentos anteriores ao traumatismo cranioencefálico, por exemplo).
	6.1) Anterógrada: incapacidade de formar novas memórias de longo prazo após um trauma. Quando de maior gravidade a pessoa se torna incapaz de aprender qualquer coisa nova. (Filme: Como se fosse primeira vez e caso H.M. – só eu falei isso na tutoria e caiu em prova esse caso). Quando não é tão grave o paciente tem a capacidade de armazenamento da memória dificultada (é necessário mais repetições do que o normal para a memorização).
	6.2) Retrógrada: perda da memória para eventos anteriores ao trauma (o paciente esquece o que já sabia, não se lembra de nada).
7) Caso H.M.: remoção do lobo temporal medial (hipocampo e amigdala). A memória de curto prazo e a de longo prazo para eventos anteriores a cirurgia permanece normal. Portanto, há a perda da capacidade de transformação da memória de curto prazo em longo prazo.
8) Fluxo da informação através do lobo temporal medial
9) Diencéfalo e Memória
A memória recente (curto prazo) é armazenada temporariamente no hipocampo (memória racional), na amigdala (memória emocional), sendo depois transferida ao neocórtex para armazenamento permanente. Sendo assim, a memória racional, utiliza o circuito de Papez como circuito reverberante na sua manutenção. Portanto, o diencéfalo é de extrema importância na consolidação da memória racional.
10) Hipocampo: O hipocampo é responsável pela consolidação da memória declarativa.
11) Estriado: Memórias de procedimentos envolvida na formação de hábitos comportamentais.
12) Núcleos da base, cerebelo e áreas corticais sensitivas e motoras: responsáveis pela memorização dos processos de aprendizagem motora.
13) Bases Neurobiológicas da Memória
A memória, bem como outros eventos psicológicos importantes, são manifestações do fluxo de atividade de uma determinada rede de neurônios, que atuam juntos com uma única unidade. A memória é, então, uma mudança estrutural e funcional na atividade do neurônio e na transmissão sináptica.
- Processos neuronais básicos na memória de curto prazo:
	• potenciação pós-tetânica (PTP): aumento temporário na eficácia da sinapse (aumento do tempo de potencial pós-sináptico como resultado a um estímulo que cause acúmulo de cálcio no neurônio. Neste caso, o cálcio se acumula no neurônio pré-sináptico a tal ponto que os mecanismos reguladores do nível intracelular de Ca ficam esgotados e portanto minutos ou horas se passam com a célula estimulada);
A PTP ocorre devido ao aumento da liberação de glutamato pelos neurônios pré-sinápticos, sendo este aumento proporcionado por interneurônios facilitatórios, na maioria das vezes, interneurônios serotoninérgicos. A serotonina, no neurônio pré-sináptico, atua em dois tipos de receptores: um acoplado a uma proteína Gs, que aumenta a atividade da Adenil ciclase e, portanto, ativa a proteína cinase A; e outro acoplado a uma proteína Gq, que ativa a fosfolipase C, ocorrendo à conversão do difosfato fosfoinositídeo em diacilglicerol e a ativação da proteína cinase C. Tanto a PKA, quanto a PKC irão fosforilar proteínas efetoras (canais iônicos), promovendo o efluxo de potássio e o influxo de cálcio, acarretando em um aumento da liberação de neurotransmissor glutamato na fenda sináptica.
	• circuito reverberatório: ocorre através da retroalimentaçãodo sistema (uma exposição a uma informação causa estímulos excitatórios que, teoricamente, podem ser mantidos após cessar o estímulo se os neurônios de um circuito fechado continuarem excitando um ao outro).
- Processos neuronais básicos na memória de longo prazo:
	• potenciação a longo prazo (LTP): precisa de um número mínimo de aferências para produzir um efeito (não pode ser produzida por apenas um neurônio pré-sináptico, como na PTP); está associada com a ativação de genes que direcionam o crescimento e a estrutura das sinapses.
 “Potenciação a longo prazo (LTP): é o rápido aumento de resposta a uma transmissão sináptica produzida por breves e repetitivas ativações dos neurônios pré-sinápticos. Apesar de semelhante a potenciação pós-tetânica, a LTP é devida ao influxo de Ca no neurônio pós-sináptico e pode durar por dias. No hipocampo, o glutamato liberado das terminações pré-sinápticas causa despolarização do neurônio pós-sináptico via AMPA ou receptores Ca-inato. Isto libera Mg que inibe o NMDA, permitindo a ligação do glutamato nestes receptores, o que acarreta na sua abertura e na entrada de cálcio na célula. Atuando a nível de proteína cinase C e calmodulina cinase II (potencialização da ação da proteína cinase A), levando a um aumento da resposta do potencial pós-sináptico excitatório.
Na sensibilização da memória de longo prazo, a fosforilação intracelular é alterada pela codificação de novas proteínas, o que mantém as proteínas cinases continuamente ativadas, conservando a LTP e, consequentemente, a memória. Além disso, a memorização requer o crescimento de novas conexões sinápticas (plasticidade sináptica).
14) Mini-Exame do Estado Mental (MEEM):
É provavelmente o instrumento mais utilizado mundialmente, possuindo versões em diversas línguas e países. Já foi validado para a população brasileira. Fornece informações sobre diferentes parâmetros cognitivos, contendo questões agrupadas em sete categorias, cada uma delas planejada com o objetivo de avaliar "funções" cognitivas específicas como a orientação temporal (5 pontos), orientação espacial (5 pontos), registro de três palavras (3 pontos), atenção e cálculo (5 pontos), recordação das três palavras (3 pontos), linguagem (8 pontos) e capacidade construtiva visual (1 ponto). O escore do MEEM pode variar de um mínimo de 0 pontos, o qual indica o maior grau de comprometimento cognitivo dos indivíduos, até um total máximo de 30 pontos, o qual, por sua vez, corresponde a melhor capacidade cognitiva. Pode ser usado como teste de rastreio para perda cognitiva ou como avaliação cognitiva de beira de leito. Não pode ser usado para diagnosticar demência.
Foi denominado “mini” porque concentra apenas os aspectos cognitivos da função mental e exclui humor e funções mentais anormais que são cobertas, por exemplo, pela Escala de Demência de Blessed.
Em termos de validade de conteúdo, o MEEM avalia oito de 11 principais aspectos do estado cognitivo, omitindo abstração, julgamento e expressão.
15)Alzheimer
(Robins et al. p.2372)
Distribuição das alterações patológicas 
(Purves et al. p.811)