Aula 4 Tratamento Diabetes

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Aula 4 – bloco 2 Tratamento Diabetes
A DM é dividida em dois grupos: tipo 1 e tipo 2. DM tipo 1 é aquela que não tem secreção de insulina. DM tipo 2, inicialmente, pode ter a secreção adequada de insulina mas continua com o nível de glicemia alto. Resistência à insulina, sendo necessária a reposição do hormônio. 
Existem DM de outros tipos que geralmente estão mais associadas ao tipo de DM tipo 2 que seriam as vindas de algum tratamento farmacológico, ou de alguma condição do paciente. E a DM gestacional que é aquele onde a primeira detecção de alta de glicose aconteceu durante a gravidez. Pode se encerrar ou permanecer após a gravidez. 
Na DM 1 não tem secreção de insulina ou a secreção é muito baixa. Geralmente tem destruição seletiva das células beta pancreáticas. Ainda se divide em Tipo 1 A e Tipo 1 B. Tipo 1 A é a mais comum. Existe um ataque imune às células beta, que são degradadas. Tipo B não existe uma causa conhecida, sabe-se que não se tem quantidade de insulina necessária. Não é descrito se é uma deficiência na produção, se a célula não cresceu ou se é problema no desenvolvimento.
A cetoacidose diabética é um quadro causado pela insuficiência ou ausência de insulina (importante pra absorver glicose no organismo). Se não tem glicose no músculo, ele tira energia dos ácidos graxos que geram corpos cetônicos, que ficam em grande quantidade no sangue. Os corpos cetônicos diminuem o pH, causam insuficiência hepática. O tratamento é a reposição de insulina. O paciente responde à insulina mas não a produz, então a única alternativa é repor a insulina. 
DM tipo 2, geralmente está associada a uma resistência à insulina. Incidente principalmente adultos e idosos. A resistência do tecido a insulina pode criar uma diminuição na secreção da insulina, mas inicialmente a secreção é normal. Pode ser por retirada dos receptores que estavam sendo super estimulados, ou por questões genéticas onde o problema não está na insulina e sim na expressão do receptor. Além da alta de glicose no sangue, a concentração de insulina vai estar normal, então nesse caso o paciente não está com problema na secreção de insulina em si. Com o progresso da doença, o fato de secretar algo e não usar gera um feedback de diminuição dessa secreção. Por isso alguns pacientes diabéticos tipo 2 fazem reposição também de insulina. Mas normalmente faz um tratamento que estimula a secreção de insulina e em vez de ter um pico normal vai ter um pico aumentado tendo mais chance de se ligar aos receptores que existem, ou facilita a tirada da glicose do sangue e a absorção pelos tecidos. 
Em todos os tipos tem que haver alterações na alimentação devido às variações nos picos de carboidrato. No estado de pré-diabetes ainda é possível, sem medicação e alterando o exercício que estimula a liberação de glucagon e estimula a liberação da insulina e o controle da alimentação vai melhorar o quadro.
Se o paciente tiver hiperinsulinemia e não tiver alta de glicose, é uma questão genética. Ele é pré-diabético. Para esse paciente é recomendado exercício e dieta. 
Na DM tipo 2 tem aumento da gliconeogênse no fígado, diminuição na síntese de glicogênio. Em pacientes obesos tem aumento de fatores inflamtórios como TNF-alfa, interleucina C, interleucina 10. Além disso, aumenta a liberação de ácidos graxos porque apesar de não absorver glicose o corpo precisa de energia, se não tira da glicose, tira dos ácidos graxos, tendo alta deles no sangue causando dislipidemias e problemas no pâncreas. 
Na DM tipo 1 tem uma destruição alto imune das células beta pancreáticas. Pode ser secreção inadequada de insulina ou ter uma questão fisiopatológica de origem desconhecida, mas tem deficiência da insulina. N tipo 2 cria resistência à insulina com uma função inadequada das células beta pra compensação. No inicio tem insulina que não é absorvida, gerando feedback negativo pra ela mesma. Se já tem alta de insulina no sangue ela não é mais liberada. Na DM T1, os níveis de insulina são ausentes, na T2 são mais altos que o normal.
Resistência à insulina – T1 não tem resistência que vem da síndrome. No caso de pacientes obesos pode gerar resistência. Na T2 tem resistência e não consegue responder bem a insulina. As vezes está tão descompensado que gera picos tendo que entrar com a insulina. O paciente portador de DM T1 toma insulina a vida toda, no tipo 2 as vezes da pra regular com medicação. Na T1 normalmente o diagnóstico vem cedo com a pessoa criança, e na tipo 2 geralmente é acima dos 40 anos porque normalmente está vinculada ao estilo de vida de excessos que criam a resistência. Uma pessoa de 20 anos com DM T2 tem deficiência no receptor de insulina, causando resistência a insulina porque não tem o receptor, e ela não é tipo 1 porque tem a insulina, não tem é o receptor. A dela é por alteração genética. 
Complicações – geralmente a tipo 1 vai causar cetoacidose. No T2 tem hiperglicemia podendo resultar até em convulsão. Normalmente não chega a ter acetoacidose, só em casos críticos de estresse.
Complicações crônica – retinopatia, nefropatia, doença vascular periférica, coronopatia. Começa a ter ácido graxo em excesso no sangue, pH alterado, desidratação. Paciente tipo 2 faz muita amputação. 
Para tipo 2 tem 6 classes de fármacos.
Independente do tipo, todas vão apresentar hiperglicemia. A tipo 1 com certeza precisa de insulina. Nas outras, normalmente começa a regular sem insulina porque ele já tem a insulina, mas tem resistência a ela. Ou aumenta a secreção dele mesmo porque não tem deficiência ou começa a estimular absorção do organismo. A insulina é um hormônio de armazenamento que vai pegar a glicose e guardar. Amilina modula o apetite, diminui o esvaziamento gástrico e aumenta a secreção de glucagon, que por sua vez aumenta a secreção de insulina. Ela é um hormônio é um hormônio que dá a sensação de saciedade. A somatostatina que é um inibidor que atua inibindo qualquer célula secretora. Os peptídeos pancreáticos que tem a função de auxiliar o processo digestivo e a grelina: peptídeo que aumenta a liberação do hormônio de crescimento da hipófise.
Insulina 
Inibitórios - A própria insulina faz o feedback negativo. Se a pessoa tem uma hiperinsulinemia ela vai até certo ponto parar de secretar insulina. A atividade simpática alfa adrenérgica também faz uma diminuição; elevação crônica de glicose; baixas concentrações de ácido graxo; alguns fármacos causam alterações (como na liberação de glucagon). Estimulantes – glicose que chega ao sangue é um estimulante para a liberação de insulina; outros açúcares também são (o paciente que tem DM não pode comer frutas que tenham muito açúcar como banana, abacate); alguns aminoácidos como leucina, arginina (gliconeogênicos); hormônios como o polipeptídeo I semelhante ao glucagon (GLP-I), polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), glucagon, colecistocinina (esses dois liberados no momento da alimentação no TGI com esvaziamento gástrico). Altas concentrações de ácidos graxos estimulam a liberação de insulina. Atividade simpática beta adrenérgica. Fármacos.
A insulina é inicialmente sintetizada nas células beta prancreáticas como pré-pró-insulina que fica armazenadas. São processadas nas células beta e armazenadas em grânulos (tem pH baixo e conseguem clivar os pontos que tem arginina liberando as cadeias A e B que ficam ligadas por ponte de dissulfeto). Tem uma cadeia A, B e C. Em alguns pontos sofre hidrólise no grânulo e a parte C fica solta. Isso é a insulina ativa. O peptídio C também fica no grânulo. Quando injeta a insulina, vai só a cadeia A e a cadeia B que estão presas por pontes de dissulfeto. Essa insulina não pode ser por VO porque é proteína feita de aminoácidos e degrada. Ela é SC. Isso está tudo dentro das células beta do pâncreas armazenadas.
O que acontece dentro da célula beta:Temos o transportador GLUT-1 e a glicose entra numa cadeia e forma ATP que inibe os canais de K+ que respondem a ADP. Se sai K+ de dentro da célula a membrana fica despolarizada. Geralmente os canais de K+ estão endogenamente abertos. Quando bloqueia o canal o K+ não sai mais, e despolariza a membrana abrindo os canais de Ca+ dependente de voltagem (O canal de cálcio abre quando a membrana está despolarizada). O Ca+ entrou no citoplasma que vai estimular contração, e libera no sangue os grânulos que tem insulina. GLP-1 e o GIP são hormônios intestinais que participam disso, trabalham para absorver os alimentos e guardar energia da glicose.
Depois que chega ao sangue a glicose vai para os tecidos, tendo alta de glicose e de insulina. A insulina vai se ligar aos seus receptores e fazer com que a glicose que está no sangue seja puxada para dentro das células. Dependendo da célula vai ter diferentes ações para a glicose. Nas células hepáticas vai ter a produção do glicogênio. Diminui a produção de glicose interna. Nas células musculares produz glicogênio também. E nas células adiposas vai produzir os triglicerídeos e ácidos graxos. Começa a ter uma proteção anabólica. 
Receptores de insulina – tem domínio enzimático. domínio de tirosinocinase, “autofosforilação” da tirosinafosforilação de várias outras proteínas intracelulares.
Quando a insulina se liga a esse receptor na parte extracelular aproxima esses domínios e eles conseguem auto fosforilar internamente. Tem uma subinidade beta e uma alfa, que ao se aproximarem conseguem se auto fosforilar. Mas pra elas se aproximarem é necessário que a insulina se ligue em uma subunidade que se liga na outra e aproxima. E elas se auto fosforilam no aminoácido tirosina. Em seguida ela fosforila a IRS que é uma proteína de atracagem. Essa proteína está livre no citoplasma, e é liberada quando fosforilada, conseguindo ativart varias vias, como as vias de crescimento celular que são importantes para a divisão celular, como as vias energéticas. Tem tanto vias metabólicas como vias mitogênicas sendo ativadas. 
Os receptores fazem uma intra regulação que é a tirada deles da superfície, por isso cria resistência à droga de abuso e tem que aumentar a quantidade. Por isso em DM tipo 2 não precisa de insulina porque o paciente já tem. Em casos críticos pode fazer injeção direta de insulina nele porque garantindo uma quantidade mais rápida consegue ligar em receptores que estavam em menor quantidade, tendo mais chance de achar um receptor.
Resumindo: a insulina se liga ao receptor (tirosinocisane), se auto fosforila e fosforila a proteína de atracagem. A principal via de ativação são das mapiquinases (MAPK). Essas vias são importantes para o crescimento e diferenciação celular. Tem as vias que são da síntese de glicogênio. 
A insulina permite a translocação dos transportadores de glicose de dentro da célula para a superfície. Quem são esses transportadores? GLUT-4. A partir deste momento consegue desviar a glicose pra dentro das células. 
Normalmente esse transportador não é expresso o tempo todo, ele fica guardado dentro da célula e é translocado de dentro dela pra a superfície devido um estímulo da insulina. Uma vez que ele é translocado, vai ter GLUT-4 na membrana permitindo a entrada de glicose, que vai formar a glicose-6-fosfato e seguir toda a via parar formar o glicogênio. Praticamente todos os tecidos vão ter que expressar receptor de insulina se não eles não absorvem glicose, e a glicose ingerida fica no sangue “boiando”. Aqueles tecidos que tem necessidade de mais energia vão expressar mais receptores, como tecido muscular, tecido adiposo, o fígado. Por isso o exercício é tão importante, porque estimula o músculo a quebrar energia armazenada, expressando o GLUT-4 e absorvendo mais glicose.
O paciente obeso tem alta taxa de ácidos graxos e TNF-alfa (inflamatório) porque o tem grande quantidade de tecido adiposo e é quem produz maior quantidade do TNF. Ele inibe a translocação do transportador de glicose GLUT-4 para a membrana. Sem o transportador na membrana a glicose não é absorvida, o que causa a resistência à insulina. 
No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácido que são importantes para a síntese de proteína.
A insulina promove a excreção de lipoproteína lipase que são importantes para levar ácido graxo pra dentro do tecido adiposo e tirar o ácido graxo do sangue. A resistência à insulina diminui a expressão da lipoproteína lipase, e além de aumento de glicose no sangue, tem aumento de ácido graxo, tendo chance de criar problema cardiovascular e trombose. A lipoproteína lipase hidrolisa os triglicerídeos a partir de lipoproteína circulantes e aumenta a captação nos adipócitos. 
Tem vários estimuladores (nervo vagal estimulado pelo SNC), substratos e outros hormônios liberado pelo intestino que estimulam a insulina. Os tecidos que mais tem receptor: fígado, tecido adiposo e músculo. Pode gerar cirrose hepática pelo aumento do ácido graxo; fraqueza muscular. 
A insulina tem níveis, então na secreção dela tem o nível basal e picos normais em ingestão de glicose, e ela vai decaindo aos poucos. No diabético tipo 2 não faz esse pico no início e fica com um prolongamento só na segunda parte basal de insulina. Na tipo 1 fica no 0, não tem nenhuma variação de insulina.
Reposição de insulina exógena – único tratamento para diabetes tipo 1, para o resto da vida. Pode ser usado em diabetes tipo 2 nos pacientes que dieta e as outras terapias não conseguem ser efetivos no controle da hiperglicemia. As preparações de insulina são classificadas de acordo com o início de ação, duração e origem. Hoje em dia, a maioria são insulinas recombinantes, mas tem humana, bovina e suína (menos usadas por questão de hipersensibilidade). E com a técnica de DNA recombinante possibilita uma criação muito maior de insulina. Como a insulina é uma proteína, não existe nenhuma formulação disponível por VO porque ela vai ser facilmente degradada. Foi lançada a via nasal que não pode ser usada por pessoas com problemas respiratórios, DPOC, tem ação parecida com a insulina de ação rápida. 
A velocidade de absorção depende da preparação de cada uma, porque dependendo da que for administrada, não vai adiantar nada ele usar antes ou depois da refeição. Quanto mais rápida a absorção, mais rápida a ação. Mas eu quero uma insulina lenta? Tem o nível basal de insulina, e tem que tentar reproduzir. Esse é o maior desafio da insulinoterapiac, reproduzir uma condição humana regulada por vários sistemas dentro do organismo. Tem que garantir que após a refeição vai ter o pico de insulina condizente com a quantidade de carboidrato ingerida e tem que garantir que vai manter uma quantidade basal e não zerada de insulina. Uma mesma preparação não consegue fazer os dois, então normalmente se usa mais de uma preparação de insulina pra fazer a reposição. 
Tipos de insulina – a insulina que a gente tem é de cadeia A e B (humana). Existem algumas variações nos aminoácidos que dão as propriedades diferentes de agregação dessas insulinas que faz elas serem absorvidas mais rápido ou mais lentamente. 
A insulina lispro é de ação rápida tem uma substituição na cadeia B do aas 28 e 29, pra lisina e JMprolina e a agregação à insulina seja diferenciada, ficando em maior quantidade de forma monomérica sendo absorvida mais facilmente. (lisina e prolina)
A insulina glulisina tem uma substituição no grupo no glutamato do aas 29 e isso também faz com que ela tenha ação mais rápida. 
A insulina asparte vai ter substituição da prolina do aas 28 por um aspartame que é um aas. 
A insulina regular é a humana.
Lispo – ultra rápida, que é bem parecida com a humana. Tem inicio de 0,2 a 0,5 horas. Cria pico muito rápido e tem duração de ação até 4 horas. Usada para refeições ou hiperglicemia aguda. Paciente com crise hiperglicêmica que precisa de ação rápida. A grande vantagem: como o inicio de ação é muito rápido, não pode fazer muito antes da refeição, precisa calcular o tempo e a necessidadeda dose.
Regular humana – solução dos cristais de insulina com zinco. Essa insulina fica armazenada no pâncreas com o zinco junto. Inicio um pouco mais lento, pico mais tardio e duração maior. Pré refeições e hiperglicemia aguda. 
Semi lenta – humana com preparação na forma “morfa”(?) e demora mais pra ser liberada. 
Ação intermediária – reproduz questão basal.
NPH – humana; solução cristalina com protamina (tem que degradar ela para gerar os monômeros, isso retarda o início e o pico, prologando a duração) e tampão fosfato. Usadas à noite pra garantir os níveis de insulina.
Lenta – mistura entra a regular e a semi-lenta mais um tampão ácido de acetato. Pico mais longo.
Ação ultra lenta - suspensão de insulina. Tem que solubilizar o pó, passando para a forma monomérica.
Glargina – semelhante à humana, mas não tem picos. Demora pra ter concentração no sangue, mas depois se mantém pela mesma concentração por 24 horas. Quando injeta antes da refeição tem que diminuir a concentração de insulina que está injetando rápido, porque tem que considerar que a glargina já está basal no sangue. Solúvel em pH ácido, e quando injeta no corpo (pH neutro) ela precipita. Só que se junta outra preparação que tenha pH neutro na mesma seringa, precipita e não da pra injetar. Tem que usar a glargina mais uma insulina de ação rápida, só que não pode misturar na mesma seringa por causa do pH. 
Calcular a quantidade de carboidrato a ser ingerido e a dose para não causar hipoglicemia caso a ingestão de carboidrato seja menor que a dose referente a ela.
Baixa de infusão de glicose – quanto de glicose tem, pelo tempo de pico. A lispo, asparte e NÃO ENTENDI fazem pico muito rápido, menos de uma hora, e é bem parecido com a realidade humana. 
Na regular tem pico em torno de 3-4h. Tem que dar espaço para que a glicose seja absorvida e chegue ao sangue, faz uso da insulina e tem que esperar pelo menos meia hora para a refeição.
A NPH tem [] máxima em torno de 3 horas e fica por um tempo mais prolongado, porque como forma um depósito vai sendo liberada aos poucos. Começa a decair 3h depois, perto da próxima refeição onde haverá outro pico.
A glargina demora quase 5h pra gerar [], mas mantém esse nível quase 24h. Com uma injeção por dia tem aquela [] no sangue. Uma concentração basal. 
Geralmente junta uma de ação longa com uma de ação curta porque assim consegue reproduzir bem melhor a condição humana.
Se usar a glargina, tem que fazer duas injeções a noite, uma dela e outra.
Se o diabético não fizer as refeições corretas tem variação de glicemia com picos de hipoglicemia. Podem apresentar convulsão. 
A primeira coisa que tem que garantir é uma dissociação. Faz a injeção na insulina na região sub cutânea. Quanto mais forma monomérica tiver, mais fácil consegue passar e chegar nos capilares. Quanto mais na forma examérica estiver (associação com zinco faz ela ficar nessa forma) demora mais a dissociação, tendo absorção mais lenta. 
A insulina de ação rápida (lispo, asparte e glargina) são pra fazer antes refeição. 
O ajuste da terapia depende das condições de absorção, como capacidade hídrica, tecido adiposo etc.
Dispositivos – bomba de infusão contínua. Usam insulina rápida que é injetada em tempos certos de maneira programada. 
A insulina NPH é de DNA recombinante, igual à humana (sem variação). Adiciona ao zinco pra conseguir estabilidade. Ela é a única que tem tanto SC quanto IV, podendo ser usadas em emergências de hiperglicemia. Como tem início de ação mais lento precisa fazer o cálculo da refeição, onde a injeção SC é feita 30 minutos antes da refeição. Pico 2h depois. Tende a agregar e a associação em monômero limita a velocidade, com isso as variabilidades pessoais vai variar a capacidade de absorção. Pode ter hiperglicemia pós-prandial precoce ou risco de glicemia tardia porque se não fizer os cálculos de distância os picos vão ser variáveis. O uso vem caindo porque demora o pico porque as enzimas quebram a protamina (endógena) que sai da forma examérica e passa pra monômero (que da pra absorver), e isso é um processo lento. Geralmente mistura com protamina e zinco. Associada a outra insulina de ação rápida. Pode fazer injeção única com as duas preparações. Administra da NPH é de 2-4 vezes, 2 vezes quando associada, se não são 4 vezes. 
A glargina está em pH acido e quando injeta no corpo humano (pH neutro) ela precipita formando um depósito. Com isso, tem uma liberação bem mais lenta porque além de sair de forma monomérica ou hexamérica ela ainda precisa dissolver. Sai da condição de pó para ser absorvida fazendo a absorção ser ultra lenta. É mantida por até 24h. Uma injeção por dia conjunta a uma ultra rápida (3x ao dia) em seringas separadas.
A determi é mais recente que a glargina porque tem a ideia de ser basal também, mas faz alta agregação no tecido subcutâneo e tem capacidade maior de se ligar a albumina. Vai mantendo a concentração no sangue. Vantagem: pode ser misturada na seringa.
A reposição de insulina diária é calculada 0,55xpeso e [] de carboidratos. Metade das doses são basais. A outra metade vai ser dividida em 3 partes antes de cada refeição. Cada paciente tem o seu esquema específico.
Variação diária, o final de semana é diferente do dia de semana, tendo que fazer esses ajustes.
O maior problema da insulinoterapia é injetar uma dose de insulina acima da necessária ou que não seja junto com os carboidratos e gerar hipoglicemia, que pode até causar convulsão e desmaios. O controle é necessário para o normoglicemia.
A caneta troca a dose e a caneta.
Bombas de infusão. Mantem basal porque é programada e faz picos de injeção no café da manhã, almoço e jantar, de acordo com a programação. 
DM tipo 1 o paciente tem muito mais aderência porque geralmente o paciente nasceu com isso.
Intranasal – ação parecida com as insulinas de ação rápida.
Esquemas de associação de insulina Glargina – Uma injeção ao dia antes de dormir que fica basal o dia inteiro. Associada a um análogo de insulina injetado em três pontos do dia: café da manhã, almoço e jantar. NPH – geralmente duas injeções quando associada à outra insulina. Uma de manhã quando acorda e uma 12h depois. Ação rápida – uma injeção de manhã e uma no jantar ou a regular. Problema: controlar melhor a dose da regular porque ela perdura por mais tempo. Dispositivo – mantém concentração basal injetando 24h a insulina. Geram concentração maior nas horas das refeições.
Cetoacidose é causada pelo excesso de corpos cetônicos pelo uso de ácidos graxos, porque não foi feita a reposição correta de insulina, não entra com glicose e o organismo, mesmo tendo glicose no sangue ele começa a usar os ácidos graxos para conseguir energia, que terminam em corpos cetônicos, que chegam ao sangue podendo gerar crises convulsivas, baixam o pH do sangue. Tratamento: insulina IV.
Síndrome osmolar hiperglicêmica, associada a DM T2. Faz a medicação, mas não muda o estilo de vida.
Medicamentos que pioram secreção de insulina: beta bloqueadores inespecíficos que bloqueiam a secreção de insulina de beta 2, e os bloqueadores dos canais de cálcio inespecíficos. 
Complicações * Hipoglicemia - esforço físico incomum que faz consumir mais glicose, dose de insulina muito alta. * Hiperatividade autônoma - Simpática: taquicardia, palpitação, sudorese e tremor; Parassimpático: náusea e fome.Evoluir para convulsão e coma. * Incosicência hipoglicêmica: sintomas autonômos são perdidos devido a frequência que o indivíduo apresenta quadros hipoglicemiantes— grave. * Tratamento: glicose, glucagon (depende do estado de alerta do paciente e sua capacidade de deglutir). *Lipodistrofia insulínica (atrofia ou hipertrofia tecido adiposo subcutânea) - troca dos locais de injeção. * Imunopatologia (alergia ou resistência) - risco maior de câncer
	
Fármacos antidiabéticos orais
Fármacos que estimulam a secreção de insulina;
Agentes que reduzem a secreção de glicose por ação no fígado, músculo e tecido adiposo;
Fármacos que retardam a absorção intestinal da glicose;
Agentes que simulam efeito da incretina ou prolongam sua ação.
Incretina: hormônio produzido pelo pâncreas e pelos intestinos que regulam o metabolismo da glicose. São eles: insulina, glucagon (↓), amilina GLP-1 e GIP (↑) AMPc
Os anti diabéticos (principalmente para DM tipo 2) tem 4 grandes classes: Os que estimulam a secreção de insulina Os que reduzem a secreção de glicose no fígado e tecido adiposo Os que retardam a absorção intestinal de glicose e os que simulam o efeito da incretina (hormônio que estimula a liberação de insulina) ou prolongam a sua absorção. Tem os secretagogos que estimulam a segregação de insulina. Classes: Sulfoniluréias e Meglitinidas (orais) e Incretinas (oral ou injetáveis). Tem os Euglicemiantes que são sensibilizadores, facilitando a capacidade de conseguir a glicose sem necessariamente alterar a insulina: Biguamidas, Tiazolidinedionas, Inibidores da alfa-glicosidase, Análogo da amilina (são orais).
SECRETAGOGOS 
Os secretagogos estimulam a segregação da insulina.
As principais classes: 
Sulfoniluréias (tem grupo enxofre) - se ligam a um receptor de sulfoniluréia associado ao canal de K+. (Interação das sulfoniluréias com atb que tenham grupamento sulfa.)
Meglitinidas - se ligam diretamente ao canal de K+ que é sensível ao ATP, bloqueando-o e levando à despolarização da membrana, abrindo os canais de K+ dependente de voltagem, aumentando o K+ intracelular (excreção da insulina).
Simulam alta de ATP. Ou seja, aumentam a excreção de insulina. 
As sulfoniluréias são divididas em primeira e segunda geração. A de primeira geração foi a Dobutamina e a Clorpropamida (DM T2), tem menor potência, consequentemente maior dose. A Dobutamida tem tempo de ½ vida mais baixo, é metabolizada mais rápido, enquanto a Clorpropamida tem ½ de até 32h, tendo maior ação hipoglicêmica em idoso que pode ser critico, porque se tem insuficiência hepática vai demorar ainda mais pra degradar esse medicamento.
As de segunda geração: Glibenclamida (Gliburida), Glipizida, Glimepirida.
A diferença dos de segunda para os de primeira: os de segunda tem uma potência maior, onde são administradas doses menores. Tem maior afinidade ao receptor. Por serem administradas doses menores, tem menor chance de interação medicamentosa, criando maior possibilidade de associação das terapias. 
Os tempos de ação são muito parecidos entre as duas gerações.
Geralmente a Glipizida precisa ser ingerida 30 minutos antes da refeição porque a presença de alimento interfere na absorção. A Glipizida tem maior chance de gerar hipoglicemia grave.
A Glimepirida pode ser associada à insulina. 
A indicação clínica é pra paciente DM T2. No geral faz antes da refeição, com exceção da Glipizida que faz 30 minutos antes. Podem ser monoterapia ou associação (normalmente). A primeira terapia é a Metformina (biguanidas). 
Efeitos adversos: hipoglicemia, alergia principalmente ao grupamento S. 
São metabolizados e excretados pelos rins. Os de segunda geração pela bile porque são extremamente lipofílicos.
Contra indicação: 
Obesos
Idosos, principalmente clorpropamida –por causa da ½ vida de até 32h; glipizida porque tem maior chance de causar hipoglicemia). 
Doenças cardiovasculares (principalmente os de segunda geração)
Gravidez e lactação 
Insuficiência renal e hepática
Pode haver interação com fármacos que potencializam a hipoglicemia, como bloqueadores beta adrenérgicos e bloqueadores alfa adrenérgicos, alterando a liberação de insulina.
CLASSE DAS MEGLITINIDAS E DERIVADOS DA DFENILANINA
Outros secretagogos de insulina
Normalmente associadas às sulfoniluréias 
Replaglinida e Nateglinida
(Goodman) Repaglinida (deglitinida) – secretagogo da insulina oral. Derivado do ácido benzoico, cuja estrutura não tem relação com a das sulfoniluréias. Estimula a liberação de insulina através do fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP nas células beta do pâncreas. O fármaco é rapidamente absorvido pelo TGI, níveis sanguíneos dentro de 1h. Uso pré-prendial em múltiplas doses em comparação com o esquema clássico de 1 ou 2 doses/dia para as sulfoniluréias. Metabolizada primeiramente pelo fígado e derivados inativos. Pequena proporção, cerca de 10% metabolizada pelos rins. Cautela em pacientes com insuficiência renal. Principal efeito colateral: hipoglicemia. 
(Goodman) Nateglinida - secretagogo da insulina efetivo por via oral, derivado da d-fenilalanina. Estimula a secreção de insula por bloquear os canais de cálcio dependentes de ATP nas células beta do pâncreas. Promovem uma secreção mais rápida da insulina, porém menos duradoura que os outros agentes hipoglicemiantes disponíveis. Reduz as elevações pós-prandiais de glicemia em pacientes DM T2. Mais eficaz quando administrada em uma dose de 120mg 1 a 10 minutos antes de uma refeição. Metabolizado principalmente pelo fígado, deve ser usado com cautela por pacientes com insuficiência hepática. Cerca de 16% da dose administrada são excretados de forma inalterada pelos rins. Menor chance de hipoglicemia. 
Explicação Bia: Metabolização que demora mais ou menos 1h, metabolização hepática. A metabolização da Nateglinida é maior, tem mais ação das CYP e com isso tem maior chance de interação medicamentosa. Essas medicações devem ser administradas antes das refeições para ter pico de insulina. Ambas são liberadas pelos rins, sendo críticas para idosos e pessoas com doenças renais. Usadas para tratamento do DM T2, controle da glicemia pós-prandial, imunoterapia ou associação. Efeitos adversos: hipoglicemia (quando adm e não faz a refeição). Por não ter S, são substituídas pelas sulfoniluréias em casos de alergia ou intolerância. Contra indicado para pacientes com insuficiência hepática. 
CLASSE DAS BIGUANIDAS
 
(Goodman) Metformina e fenformina (retirada do mercado na década de 70)
Metformina – administrada isoladamente ou em associação com uma sulfoniluréia. Melhora o controle glicêmico e as concentrações de lipídios em pacientes que respondem de modo insatisfatório à dieta ou a uma sulfoniluréia isoladamente. 
Mecanismo de ação: a metformina é anti-hiperglicêmica, mas não hipoglicemiante. Não provoca a liberação de insulina a partir do pâncreas e, em geral, não causa hipoglicemia mesmo em grandes doses. não exerce efeitos significativos sobre a secreção de glucagon, cortisol, hormônio do crescimento ou somatostatina. Reduz os níveis de glicose primariamentepor diminuir a produção hepática de glicose e aumentar a ação da insulina no músculo e tecido adiposo. Em nível molecular, essas ações são medidas, pelo menos em parte, pela ativação da cinase celular, a proteinocinase ativada por AMP. A metformina também diminui a glicose plasmática por reduzir a absorção intestinal de glicose.
Explicação da Bia: Metformina, carro chefe e único da classe. É uma terapia de primeira linha para DM T2. Não causa hipoglicemia, a sua grande vantagem e não aumenta o peso corporal, por isso as pessoas usam na dieta. 
Para pacientes pré-diabéticos ou que tenham histórico de DM T2, muitas vezes ela é usada como profilaxia. 
Ela consegue prevenir alguns tipos de câncer pela diminuição dos níveis de insulina e atuação da AMPK.
 ½ vida curta. Excreção renal.
Mecanismo de ação: não tem um mecanismo 100% definido, o que se sabe é que ela aumenta AMPK, que é uma quinase de AMP (proteinocinase ativada por AMP), por isso aumenta a gliconeogênese. Faz a fosforilação de substratos para redução e expressão das enzimas da via gliconeogênica.
Redução da liponeogênese. 
Redução da síntese de LDL e menor liberação de ácido graxo. Com isso diminui a chance de ter ácidos graxos circulantes no organismo, estimulando a ação da insulina nos tecidos alvo porque o tecido continua precisando de energia, então ele melhora a inibição dos receptores. Melhora a sensibilidade da insulina principalmente no fígado. 
Bloqueiam a degradação de ácido graxo, menor lipogênese hepática.
Inibe a gliconeogênese e a glicogenólise hepática e renal. 
Efeito secundário de sinalização à insulina no músculo esquelético além do fígado e reduzem a absorção intestinal de glicose, por isso emagrece.
Inibe a secreção de glucagon, reduzindo o apetite.
Efeitos adversos: tem glicose no organismo, mas a sua absorção é dificultada, então ela está no TGI que vai ser fermentada pela microbiota intestinal gerando dor, desconforto e gases. Pode gerar acidose lática, quando o ácido lático fica acumulado em níveis perigosos. Não indicada para pacientes com insuficiência cardíaca e renal, doenças respiratórias. Não pode ser usado com consumo excessivo de álcool porque ele gera cirrose (aumento de gordura no fígado). 
Ponto crítico: diminui a absorção da vitamina B12 (cálcio dependente). Uma das maneiras de resolver é fazendo aporte oral de cálcio.
Vantagem do uso da metformina: não aumenta o peso corporal e não causa hipoglicemia. Pode gerar hipoglicemia sintomática não grave, quando sente tontura, taquicardia. Mas é muito menor que quando comparada à sulfoniluréia ou injeção direta de insulina. 
SENSIBILIZADORES DA INSULINA: TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
 (Goodman) Tiazolidinedionas – são agonistas seletivos do receptor beta ativado por proliferação peroxissomal (PPARγ). Esses fármacos ligam-se ao PPARγ, que ativa os genes responsivos à insulina, os quais regulam o metabolismo dos carboidratos e lipídios. Necessitam de insulina para exercer a sua ação. 
Aumentam a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina, todavia, podem diminuir a produção hepática de glicose. 
Aumentam o transporte de glicose no músculo e tecido adiposo por aumentar a síntese de translocação de formas específicas dos transportadores da glicose. 
Ativam genes que regulam o metabolismo dos ácidos graxos nos tecidos periféricos. 
Explicação da Bia - Mecanismo de ação: atuam no receptor intracelular. É muito lipofílica, atravessa a membrana e chega ao núcleo atuando no receptor PPARγ. Esse receptor transcreve os genes responsivos à insulina, aumentando a transcrição deles, que fazem translocação de GLUT4 aumentando a absorção de glicose por aumentar os receptores GLUT4.
Aumenta a lipoproteína lipase, aumentando a captação de ácido graxo. Aumenta o acúmulo de lipídios dentro da célula. 
Aumentam a expressão de GLUT4 e GLUT1, aumentando a captação de glicose.
Diminui ácido graxo circulante porque aumenta as lipases, tendo menor resistência a insulina, porque o excesso de ácido graxo faz ter a resistência, por isso obesos tem maior chances de desenvolver DM T2.
Diminui glicose hepática.
Liberação diminuída da resistina que é um dos fatores de resistência.
Diferenciação de adipócitos.
Diminuição do plasminogênio tipo-1, metaloproteinase-9, proteína-C reativa e interleucina-6. Se não tem TNF-alfa, interleucina C, proteína C que são inflamatórias, aumenta a translocação nos adipócitos e diminui os triglicerídeos aumentando HDL. 
É uma ótica terapia para pacientes obesos e diabéticos.
Pode ser usada em monoterapia ou associação. Muitas vezes se usa como monoterapia.
Uma vantagem é que a associação com metformina não causa hipoglicemia. Então por que faz os outros? Porque as pessoas são resistentes e não se sabe por quê.
Medicamentos: Rosiglitazona e Pioglitazona 
A diferença é o tempo de absorção.
A Pioglitazona tem absorção em 2h. Metabolização hepática pela CYP2C8 e CYP3A4.
A Rosiglitazona absorve muito rápido, mas se liga muito fácil a proteínas plasmáticas porque ela é mais lipofílica. Pode gerar reação adversa.
Efeitos adversos: ganho de peso e diminuição dos níveis circulantes de triglicerídios e ácidos
graxos livres podem ser explicados pelo efeito estimulador das TZD sobre os adipócitos.
Eedema e anemia - associação com insulina e sulfonilureia.
Perda de densidade óssea e fratura óssea - diminuição da formação de osteoblastos. Não pode ser usado por pacientes que façam usam de estrogênio há muitos anos porque causa perda da densidade óssea, inibindo os osteoblastos inibindo a formação de novos tecidos ósseos causando risco de fraturas.
A rosiglitazona aumentou o risco de acidentes cardiovasculares e foi proibida em vários países. 
Pode gerar hepatotoxicidade rara.
Interação medicamentosa: Sequestradores de sais biliares.
Contraceptivos orais com estrogênio - devido à interação na metabolização e diminuição da formação de osteoblastos.
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
(Goodman) Os inibidores da alfa-glicosidase reduzem a absorção intestinal de amido, dextrina e disscarídios por inibir a ação da alfa-glicosidade na borda em escova do intestino. A inibição dessa enzima retarda a absorção dos carboidratos; a elevação pós-prandial da glicose plasmática é atenuada tanto nos indivíduos normais quanto nos diabéticos. 
Os inibidores da alfa-glicosidase não estimulam a liberação de insulina e, portanto, não resultam em hipoglicemia. 
Pode ser monoterapia em pacientes idosos ou com hiperglicemia predominantemente pós-prandial. 
A acarbose, um oligossacarídio de origem microbiana e o miglitol, também inibem competitivamente a glicoamilase e sacarase. Reduzem os níveis plasmáticos de glicose nos pacientes DM T1 e T2. 
Provocam má absorção relacionada com a dose, flatulência, diarreia e distensão abdominal. 
Explicação da Bia
Nos inibidores da alfa glicosidase, eu preciso da alfa glicosidase para conseguir absorver e quebrar a estrutura de carboidrato complexa. Se bloquear a enzima que faz isso, não tem glicose. Para o paciente que tem alta de glicose isso é ótimo, para o que só quer emagrecer melhor não comer carboidrato porque causa diarreia.
São inibidores da alfa-glicosidase. A alfa-glicosidase está na membrana da parede do intestino e ele inibe-a irreversivelmente. 
Aumenta o tempo necessário para a absorção de carboidratos e reduz o pico glicêmico pós-prandial. Administrar antes da refeição. 
É irreversível, mas o intestino é uma das coisas que mais muda as proteínas porque a gente usa muito, então bloqueia a quebra e entrada de glicose no intestino. Geralmente carboidratos complexos de difícil absorção.
A acarbose é super complexa, administrada antes da refeição.
O miglitol parece muito a glicose, e parte dele é absorvida, mas ele não da o pico de glicose porque a gente não consegue absorver ele que é excretado normalmente. O que dele é absorvido vai ser excretado de forma inalterada pelos rins. Normalmente é associado à metformina (biguanida) e é mais utilizado por pacientes com hiperglicemia predominante pós-prandial. 
Elevação dependente da dose nosníveis de aminotransferases (hepatotoxicidade e hipersensibilidade) porque aumenta os níveis de glicose no fígado gerando alteração.
Aumento moderado dos níveis plasmáticos de triglicerídeos porque se não tem glicose tem que pegar energia de ácido graxo.
Contra indicado em pacientes com problemas inflamatórios no TGI porque já vai ter aumento de flatulência. 
INCRETINAS (secretagogos)
São hormônios liberados pelo TGI na hora da alimentação. GLP-1 que é o peptídio glucagon like, uma vez ativados, aumentam a secreção de insulina e sensação de saciedade vinculada à questão do esvaziamento gástrico. 
Inibe a ingestão de alimentos.
Diminui a secreção de glucagon. 
Aumenta a insulina.
Isso está acontecendo normalmente no nosso organismo.
As incretinas são metabolizadas pela dipeptidil peptitade-4 (ectoenzima expressa no endotélio). Metabolizada a metabólito inativo e para de agir e a gente volta a sentir fome, dependendo do tempo que a pessoa demora a degradar.
O que eu posso fazer para facilitar? Atuar igual a GLP-1 (ser um análogo) e com isso aumentar a secreção de insulina no paciente diabético e acaba perdendo peso porque aumenta a sensibilidade e saciedade ou pode bloquear a degradação, deixando o GLP-1 mais tempo circulando.
Temos os análogos estáveis do GLP-1 (injetáveis; custo maior): agonista do receptor de
GLP-1 (menor risco de causar hipoglicemia). São eles:
Exenatida (2xdia); exenatida LAR (1xdia);
Liraglutida (1xdia)
E temos a inibidorda DPP-4 que são:
Sitagliptina, vildagliptina (via oral)
Monoterapia ou associação
EXENATIDA – retirada do Monstro de gila que tem isso com veneno.
Análogo do GLP-1 (agonista integral) - canetas de doses fixas - via SC.
Diminui a degradação DPP-4 porque tem alteração em um aminoácido.
Normalmente faz 1h antes das duas principais refeições ou uma vez por semana da formulação de longa duração em um deposito SC que vai sendo liberada aos poucos.
Duração da ação até 10h;
Uso associado: metfornina ou sulfoniluréia (diminuição da dose hipoglicemiante) - hipoglicemia.
Diminui a secreção de glucagon.
Eliminação renal _ não pode usar em pacientes com insuficiência renal.
Contra-indicações: gravidez, lactação, doença renal.
Efeitos adversos: náusea, dor abdominal, redução da função renal
Interações medicamentosas: lentifica esvaziamento gástrico
Conservação: ~8C. Alto custo.
SITAGLIPTINA - Inibe a dipeptídio peptidase (DDP-4) - aumenta os níveis de GLP-1;
diminui a concentração de glucagon e aumenta a responsividade da liberação de insulina a
uma carga de glicose oral em pacientes com diabetes Tipo II.
Alta biodisponibilidade oral;
T 1/2: 12h;
Excretada urina. 
Metabolismo hepático: CYP3A4
Pode ser utilizada como monoterapia ou em associação com uma TZD ou com metformina
Efeitos adversos: nasofaringite provavelmente vinculado a velocidade de esvaziamento gástrico alterada, infecção respiratórias superiores pela alteração na nasofaringe e cefaleia. Hipoglicemia (associado a secretagogos e insulina) porque aumenta os níveos de insulina e diminui os níveis de glicose. Pancreatite aguda porque o pâncreas está sendo muito estimulado a liberar insulina. Reações alérgicas e hipersensibilidade graves.
Eles são usados em associação porque são recentes e caríssimos.
INIBIDORES DO COTRANSPORTADOR DE SÓDIO- GLICOSE (SGLT2)
Inibem a reabsorção de glicose renal (SGLT2) aumentando a glicose que fica no interstício e ela é excretada. 
Efeito adverso: perda de peso, infecções genitais e TU, diurese osmótico - hipotensão, aumento de LDL.
PRAMLITINDA aumenta a secreção da insulina
Ação análoga à da amilidina (IAPP)- polipeptídeo amilóide das ilhotas;
O IAPP é secretado junto a insulina; está no pâncreas.
Reduz a secreção de glucagon e retarda esvaziamento gástrico e diminui o
apetite. Com isso diminui a absorção de glicose.
É o único medicamento de todos que pode ser usado em associação a insulina em DM T1. Principalmente para os pacientes com dificuldade de controle da glicemia pós-prandial.
Via subcutânea - absorção rápida (30 min e fim da ação em 150 min) - injetada
antes das refeições
Metabolizada e excretada pelo rim
Uso: pacientes com diabetes tipo 1 tratados com insulina e diabetes tipo 2
(principalmente para hiperglicemia pós-pradial)
Efeito adverso: hipoglicemia, sintomas gastrointestinais, náusea, vômito e anorexia.
Retarda o esvaziamento gástrico - difícil recuperação da hipoglicemia.
Se a hipoglicemia for grave tem que levar para o hospital, porque como retarda o esvaziamento gástrico não pode fazer glicose que tem que ser feita na veia.
RESINA DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES (sequestram sais biliares)
Redução na absorção da glicose porque não tem sais biliares. 
Efeitos adversos: queixas TGI