Diabetes: Tipos, Sintomas e Insulina

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aNTIDIABÉTICOS
Resumo fármaco 2
Monitor: lucas torres
Diabetes é uma síndrome metabólica que acontece pela falta de insulina (tipo 1) e/ou pela incapacidade da insulina exercer adequadamente seus efeitos (tipo 2), causando um aumento da glicose (açúcar) no sangue.
O diabetes tipo 1 é quando o pâncreas perde a capacidade de produzir insulina em decorrência de um defeito do sistema imunológico, fazendo com que nossos anticorpos ataquem as células que produzem a esse hormônio. O diabetes tipo 1 ocorre em cerca de 5 a 10% dos pacientes com diabetes.
Conceitos resumidos de Diabetes
O diabetes tipo 2 é consequência da combinação de dois fatores: a diminuição da secreção de insulina e um defeito na sua ação, conhecido como resistência à insulina.
Geralmente, o diabetes tipo 2 pode ser tratado com medicamentos orais ou injetáveis. Contudo, com o passar do tempo, pode ocorrer o agravamento da doença. O diabetes tipo 2 ocorre em cerca de 90% dos pacientes com diabetes.
Sintomas de diabetes tipo 1
Pessoas com diabetes tipo 1 podem apresentar os seguintes sintomas:
Vontade frequente de urinar -polaciúria
Fome excessiva - polifagia 
Sede excessiva - Polidipsia
Emagrecimento
Fraqueza
Fadiga
Nervosismo
Mudanças de humor
Náuseas
Vômito
O diabetes tipo 1 pode ocorrer por uma herança genética em conjunto com infecções virais. A doença pode se manifestar em qualquer idade, mas é mais comum ser diagnosticada em crianças, adolescentes ou adultos jovens.
Sintomas de diabetes tipo 2
Pessoas com diabetes tipo 2 não apresentam sintomas iniciais e podem manter a doença assintomática por muitos anos.
Porém, devido a uma resistência à insulina causada pela condição de saúde é possível manifestar os seguintes sintomas:
Fome excessiva
Sede excessiva
Infecções frequentes (como de bexiga, rins e pele)
Feridas que demoram para cicatrizar
Alteração visual (visão embaçada)
Formigamento nos pés
Furúnculos
Qualquer indivíduo pode manifestar diabetes tipo 2. Contudo, ter idade acima de 45 anos, apresentar obesidade ou sobrepeso e ter histórico familiar de diabetes tipo 2 podem aumentar o risco de ter a doença.
Sintomas
Insulina
A insulina é um hormônio anabólico, sendo o principal regulador do metabolismo da glicose.  A insulina é produzida pelas células β pancreáticas e sua síntese é estimulada por nutrientes, tais como glicose, aminoácidos e lipídeos. Seus receptores estão presentes em diversos tecidos, incluindo hepático, adiposo e muscular, o que reflete a variedade de funções da insulina. Seus principais efeitos metabólicos são: aumento da captação periférica de glicose, destacando-se nos tecidos muscular e adiposo, estímulo à síntese protéica e bloqueio da proteólise, aumento da síntese de ácidos graxos livres e glicogênio e bloqueio da lipólise e produção hepática de glicose.
Liberação de Insulina
A insulina persiste armazenada até que algum estímulo promova sua exocitose, sendo o aumento da glicemia o principal estimulo. Na célula β, a glicose atravessa a membrana plasmática por difusão facilitada, através de seu transportador GLUT-2. Uma vez dentro da célula, a glicose é fosforilada, o que gera o aumento celular de ATP. O aumento da relação ATP/ADP promove o fechamento dos canais de potássio (K+) ATP-dependentes, reduzindo o efluxo de K+. Esse aumento intracelular de K vai promover a despolarização da membrana, abrindo os canais de cálcio. O Ca2+ vai ser responsável pela fusão das vesículas contendo insulina na membrana, com consequente liberação (exocitose). Atente-se ao processo de secreção da insulina, pois algumas classes de fármacos utilizarão pontos dessa via para aumentar a secreção (secretagogos).
Mecanismo de ação da Insulina
A insulina tem infinitas ações, mas vamos focar na ativação dos receptores GLUT-4.
Existem tecidos que são insulinodependentes, isso que dizer que os transportadores de glicose só vão se expressar na membrana na presença de insulina. Exemplos de tecidos insulinodependentes são principalmente o tecido muscular e adiposo. Nesses tecidos o transportador GLUT-4 encontra-se internalizado; quando a insulina interage com seu receptor ocorre a fosforilação do GLUT-4, que são então expressos na membrana.
Na diabetes tipo 1, por conta da ausência da produção de insulina, tem-se um aumento da produção de Glucagon, e a maior parte dos efeitos metabólicos encontrados no diabetes tipo 1 são por conta desse aumento. O Glucagon produzido nas células alfa vai agir nos tecidos hepático, adiposo e muscular. Vai degradar o glicogênio no fígado e aumentar a glicose, no tecido adiposo ele vai agir “quebrando” a gordura para liberar acido graxo que será usado pelos tecidos para produzir energia, afinal, a ausência de insulina inviabiliza a entrada de glicose na célula, por esse motivo, busca-se outras formas de obtenção energética; parte desses ácidos graxos vão para o fígado e são convertidos em corpos cetonicos – por isso o diabético do tipo 1 pode apresentar cetoacidose. No musculo, o Glucagon vai promover a proteólise, para que os aminoácidos sejam usados para sintetizar mais glicose, logo, se eu tenho a diminuição de gordura e musculo, posso desenvolver uma subnutrição concomitante a uma hiperglicemia. 
Na diabetes tipo 2, ocorre a produção de insulina, porem, existe uma resistência a sua ação nos tecidos, ou seja, se a insulina não realiza sua ação = acumulo de glicose no sangue = hiperglicemia; (usualmente pode apresentar deficiência parcial de secreção de insulina). A insulina é um hormônio anabólico, logo, ele vai sintetizar glicogênio e gordura, essa gordura sintetizada no fígado vai ser usada para produzir VLDL que vai gerar um aumento de triacilglicerol que será depositado no tecido adiposo, logo, no DM 2 teremos o aumento de glicose, VLDL e triacilglicerol, mas não ocorrerá o acumulo de corpos cetonicos, pois não vai haver destruição de tecido adiposo e muscular. Essa destruição ocorre somente na DM 1 por conta da ação do Glucagon, na DM2 a produção de Insulina inibe o aumento exacerbado de Glucagon. As causas da diabetes são dividas de acordo prováveis problemas: antes do receptor (pré-receptor), no próprio receptor ou defeito pós receptor – deficiência na cascata de sinalização GLUT-4 = o transportador não fosforila = não é expresso na membrana = não entra glicose.
	DM 1
	DM 2
Tratamento DM 1 - INSULINOTERAPIA
A dose diária de insulina varia de acordo com a duração e a fase do diabetes, sendo preconizada para a doença já estabelecida valores entre 0,5 a 1 U/kg/dia. As medidas diárias podem não ser fixas, sendo alterada pela demanda de cada paciente e o período da vida em que ele se encontra.
Os tipos de insulina são classificados de acordo com o tempo de ação de cada, sendo agrupadas:
Ultrarrápida: início 5-15 min, pico 30 min a 1h 30min e age por 4-6h
Lispro, Aspart
Rápida: início 30-60 min, pico 2-3h e age por 5-8h
Regular
Intermediária: início 2-4 h, pico 4-8h e age até 16h
NPH
Prolongada: Período de ação entre > 18h
Ultralenta, Glargina
Combinada:
70% NPH – 30% Regular
50% NPH – 50% Regular
A reposição é feita preferencialmente com uma insulina basal, que pode ser de ação intermediária ou prolongada, para evitar a lipólise e a liberação hepática da glicose entre as refeições, uma insulina de ação rápida ou ultrarrápida durante as refeições (bolus de refeição) e doses adicionais de insulina necessárias para correção de hiperglicemias (bolus de correção).
- Farmacologia ilustrada
Os principais efeitos adversos da Insulinoterapia estão relacionados a hipoglicemia. Por esse motivo, o clinico deve ter cautela ao montar uma terapêutica, de modo que consiga manter os níveis de insulina durante o dia sem causar excessos que promovam a hipoglicemia e não permitir ausências que desencadeiam a hiperglicemia. 
Tratamento DM 2
Antidiabéticos 
Sulfoniureias
Biguanidas
Glinidas
Glitazonas
Inibidores da Alfa-glicosidase
Novas opções : Agonistas do GLP-1, Inibidores da DPP-4, SGLT-2.
Sulfoniureias e Glinidas
As Sulfoniureias são divididasem duas gerações e tem como ação farmacológica a estimulação das células Beta para aumento de secreção de insulina. Seu mecanismo de ação vai ser similar ao aumento de ATP que foi discutido em slides anteriores. As Sulfoniureias vão bloquear os canais de K+ sensíveis ao ATP, o K+ vai então se acumular no meio intracelular e gerar uma despolarização de membrana que vai abrir os canais de Cálcio, o Cálcio vai entrar na célula e promover a liberação da insulina. Como principal efeito adverso tem-se a hipoglicemia. As Sulfoniureias de primeira geração são: Clopropramida, Tolbutamida e Tolazamida. As de segunda geração são: Glibencamida, Glipizida e Glimepirida. É um Secretagogo.
As Glinidas também vão agir bloqueando os canais de K+ em locais diferentes das Sulfoniureias, a principal diferença está no tempo de meia vida, as Glinidas tem menor tempo de meia vida, logo, tem menos chance de causar hipoglicemia quando comparadas as Sulfoniureias. Principais representantes: Metiglinida, Repaglinida e Nateglinida.
Biguanidas - Metformina
As Biguanidas tem basicamente 3 mecanismos de ação: vão atuar principalmente reduzindo a gliconeogênese hepática – ou seja, diminuindo a formação de glicose através de aglicanos, também vão aumentar a utilização de glicose pelo metabolismo anaeróbico e diminuir a absorção de glicose. Todas essas ações vão ocorrer por conta da ATIVAÇÃO da enzima AMPK, que é essencial para o metabolismo de carboidratos e lipídeos. Essa enzima normalmente é ativado pelo AMP (Adenosina monofostato) e isso indica que: se há aumento de AMP, Logo, há redução de ATP (preciso gerar energia) como consequência, a célula vai aumentar a captação de glicose – diminuindo a glicemia, aumento a síntese de glicogênio – ou seja, a glicose que não foi utilizada vai ser armazenada; diminuição da síntese de lipídeos – se não há ATP, não vou estocar energia em forma de lipídeo. O principal representante da classe é a Metformina. Promovem redução do peso.
Glitazonas
As glitazonas têm como mecanismo de ação uma ligação aos receptores nucleares PPARs (peroxisome-proliferator-activated receptors) do tipo gama. Após a ligação, há uma mudança conformacional no receptor, que permite a ligação com receptor do ácido retinóico (RXR) e recrutamento de um ou mais co-ativadores. A interação deste complexo irá determinar a transcrição de genes, relacionados principalmente ao metabolismo lipídico e glicídico. Sendo assim, vai reduzir a gliconeogênese, aumentar a utilização de glicose pelo musculo esquelético e reduzir a oferta de ácidos graxos no tecido adiposo.
Rosiglitazona e Pioglitazona.
Inibidores da Alfa-glicosidase
A alfa-glicosidase é um enzima responsável por metabolizar sacarídeos, ou seja, se os sacarídeos são formados por glicose, sua quebra vai liberar glicose que será absorvido pelos enterócitos e cairá na corrente sanguínea. Logo, os inibidores da Alfa-glicosidase vão impedir a ação dessa enzima, diminuindo a oferta de glicose que cairia no sangue. A ação dos fármacos se concentram somente na metade proximal do intestino delgado, ou seja, não vão impedir totalmente a absorção de glicose, mas vão retardar a absorção, pois somente as partes distais do delgado e colón farão essa absorção. Os principais efeitos adversos são de desconforto abdominal, flatulência e diarreia. O principal representante é a Arcabose.
H – hidrolase (alfa-glicosidade) 
Novas opções
A glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do que ocorre quando uma mesma quantidade de glicose é administrada por via IV. Esse efeito é referido como "efeito incretina" e está fortemente reduzido no diabetes tipo 2. O efeito incretina ocorre porque o intestino libera hormônios incretina, notavelmente o GLP-1 e o GIP - polipeptídeo insulinotrópico glicose dependente em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina. Essas incretinas vão atuar, portanto, aumentando a liberação de insulina e modulando a hipersecreção de glucagon. Essas incretinas são rapidamente degradadas pela enzima DPP-4, tendo seus efeitos diminuídos. Logo, como novas opções foram desenvolvidos a Exenatida e Liraglutida, que vão simular as ações de GLP-1 e GIP, ou seja, estimulando a liberação de insulina como se fossem incretinas endógenas. Existe também os inibidores da DPP-4, que vão agir inibindo as enzimas responsáveis pela degradação das incretinas, mantendo a ação destas por mais tempo : Sitagliptina, Vildagliptina. 
REFERENCIAS:
Espero que ajude durante a revisão, qualquer duvida estou a disposição. 
Lucas Torres - Monitor