Aula 2 - Necrose e Apoptose

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NECROSE E APOPTOSE
Profa. Dra. Thaise Boeing
Na aula anterior...
Adaptação
¨ Novo estado metabólico que altera a célula, porém 
preserva viabilidade
¨ Alterações são:
¤ Hiperplasia: aumento no número de células
¤ Hipertrofia: aumento no tamanho das células
¤ Atrofia: redução no tamanho das células
¤ Metaplasia: mudança de um tipo de célula para outro
Ações Celulares após Lesão
¨ Ao entrar em condições de estresse fisiológico 
uma célula está pronta para sofrer uma Lesão
¨ Ações que ocorrem após estresse celular 
1. Adaptação
2. Lesão Reversível
3. Lesão Irreversível
4. Morte Celular
Causas das Lesões Celulares
¨ Hipóxia: é a ausência de respiração aeróbioa que afeta 
a geração de ATP
¤ Consequência de Isquemia à perda de suprimento sanguíneo
¨ Agentes físicos: trauma, calor, frio
¨ Agentes químico: venenos, drogas, poluentes
¨ Infecção: vírus, bactérias, fungos, parasitas
¨ Reações imunológicosas: doenças auto-imunes
¨ Distúrbios genéticos: mutações, alterações cromossômicas
¨ Desiquilíbrio nutricional: deficiências protéicas, vitaminas
NECROSE
Necrose
¨ É uma morte celular em um tecido vivo, seguida de 
autólise (destruição celular completa)
¤ Não tem padrão ordenado e não demanda de 
energia (diferente da apoptose)
¨ O que leva uma célula a necrose?
¤ Perda da permeabilidade da membrana.
¤ Lesão no Núcleo
¤ Alteração na Síntese Proteica
¤ Radicais livres
¤ Liberação das enzimas lisossomais.
¤ Redução na síntese de ATP
Lesões Celulares - Irreversível
¨ Lesões Irreversíveis – Necrose
¨ Necrose refere-se ao espectro de alterações 
morfológicas após a morte celular à enfatizados 
por dois processos
¤ Desnaturação das proteínas
¤ Digestão enzimática de organelas e citossol
Mudanças Morfológicas na Célula 
Necrótica
¨ Alterações citoplasmáticas
¨ Aumento da eosinofilia
¨ Aparência homogênea mais vítrea: perda de 
partículas de glicogênio
¨ Figuras de mielina 
¨ Vacúolos
¨ Aumento do volume celular (diferente da 
apoptose, onde ocorre redução), também chamado 
de tumefação
Mudanças Morfológicas na Célula 
Necrótica
Mudanças Morfológicas na Célula 
Necrótica
¨ Alterações no núcleo celular 
¨ As alterações nucleares assumem um dos três
padrões, todos devidos à degradação da
cromatina e do DNA.
¤ Picnose – contração e condensação do núcleo
¤ Cariólise – quebra, lise do núcleo
¤ Cariorrexe – fragmentação do núcleo
¨ Núcleo
Destino das células necróticas
As células necróticas podem persistir por algum
tempo ou ser digeridas por enzimas e desaparecer.
As células mortas serão fagocitadas por outras
células ou, mais tarde, degradadas em ácidos graxos.
Esses ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, resultando
em células mortas calcificadas.
NECROSE
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
¨ Quando a lesão reversível torna-se irreversível?
¨ Não existem correlações morfológicas ou bioquímicas defini7vas
¨ Dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade: 
1. Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da 
fosforilação oxida9va e geração de ATP) mesmo depois da 
resolução da lesão original 
2. Distúrbios na função das membranas. Dissolução enzimá9ca da 
célula lesada.
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
¨ Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos 
são: 
¨ (1) As mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP 
e ERO em condições patológicas; 
¨ (2) Desequilíbrio na homeostasia do cálcio; 
¨ (3) Danos às membranas celulares (plasmática e 
lisossômica) 
¨ (4) Danos ao DNA e ao dobramento das proteínas.
MITOCÔNDRIA E O ATP
¨ O ATP é necessário em todos os processos de
síntese e degradação dentro da célula,
incluindo o transporte de membrana, a
síntese de proteínas, a lipogênese e as
reações para a renovação dos fosfolipídios.
¨▶
MITOCÔNDRIA E O ATP
¨ Produzido principalmente por fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina
(ADP) durante a redução do oxigênio no sistema de transporte de elétrons das
mitocôndrias.
¨ CATABOLISMO AERÓBIO DE GLICOSE, LIPÍDEOS E PROTEÍNAS
Citosol
Mitocôndria
Oxigênio
MITOCÔNDRIA E O ATP
¨ Catabolismo anaeróbio da glicose.
¨ A via da glicólise converte a glicose, um açúcar de seis carbonos, em duas
moléculas de piruvato de três carbonos. O piruvato é o ponto de intersecção entre
o metabolismo aeróbio e anaeróbio da glicose.
¨ Se a célula não tem oxigênio suficiente para rotas aeróbias, o piruvato é
convertido em lactato com a ajuda da enzima lactato desidrogenase
DEPLEÇÃO DE ATP
¨ Causas:
¨ Redução do suprimento de oxigênio e nutrientes
¨ O dano mitocondrial
¨ Ações de algumas toxinas (p. ex., cianeto).
¨ A isquemia lesa os tecidos
mais rapidamente que a
hipóxia.
¨ O músculo estriado
esquelé8co da perna se
acomoda à isquemia
completa por 2-3 horas sem
lesão irreversível, ao passo
que o músculo cardíaco
morre depois de apenas 20-
30 minutos.
¨ Um hepatócito repleto de
glicogênio poderá tolerar a
isquemia muito melhor do
que um hepatócito que tenha
acabado de consumir sua
úl8ma molécula de glicose.
Isquemia e Hipóxia
¨ Isquemia é a falta de suprimento sanguíneo para 
um tecido orgânico devido a obstrução causada por 
um trombo, seja ele formado por placas gordurosas ou 
por coágulos sanguíneos. 
¨ Como o sangue, através das hemácias, leva 
o oxigênio às células, a isquemia resulta em falta de 
glicose e falta de oxigenação nas células (Hipóxia).
CONSEQUÊNCIAS DA DEPLEÇÃO DE 
ATP
¨ Alteração na atividade da bomba de sódio na membrana
plasmática dependente de ATP = Tumefação.
¨ Aumento compensatório na glicólise anaeróbica. As reservas de
glicogênio intracelular são rapidamente exauridas e o ácido
lático se acumula, levando a ̀ diminuição do pH intracelular e a ̀
diminuição da atividade de muitas enzimas celulares.
¨ A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com
efeitos danosos em vários componentes celulares
¨ A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompi-
mento estrutural do aparelho de síntese proteica.
Desequilíbrio de 
Ca+
ESTRESSE OXIDATIVO
¨ Os radicais livres são espécies químicas que possuem um
único elétron não pareado em órbita externa. Tais
estados químicos são extremamente instáveis e reagem
prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos.
¨ Atacam ácidos nucleicos, assim como uma variedade de
proteínas e lipídios celulares
ESTRESSE OXIDATIVO
¨ Causas:
¨ Lesão de isquemia-reperfusão (Redução incompleta de
oxigênio; influxo aumentado de leucócitos; ativaça ̃o do
sistema complemento)
¨ Lesão química e por radiação
¨ Toxicidade do oxigênio e outros gases
¨ Envelhecimento celular
¨ Destruição dos micróbios pelas células fagocíticas
¨ Lesão tecidual causada por células inflamatórias.
A, Em todas as células, o superóxido (O2•) é
produzido durante a respiração
mitocondrial pela cadeia de transporte de
elétrons e é convertido a H2O2 e radical
livre hidroxila (•OH) ou a peroxinitrito
(ONOO−).
B, Nos leucócitos (principalmente
neutrófilos e macrófagos), a enzima oxidase
presente na membrana do fagossoma gera
superóxido, que pode ser convertido a
outros radicais livres. A mieloperoxidase
(MPO) dos fagossomas também gera
hipoclorito a partir de espécies reativas de
oxigênio (ERO).
EROs
Lesão da membrana plasmática
Danos ao DNA e às Proteínas 
• As células possuem mecanismos que reparam as lesões de
DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p.
ex., após lesão por radiação ou estresse oxida>vo) a célula
inicia seu programa de suicídio emorre por apoptose.
• Uma reação semelhante é iniciada por proteínas
impropriamente dobradas, as quais podem ser resultantes
de mutações herdadas ou disparadores externos, como os
radicais livres.
PADRÕES DE NECROSE
Necrose de coagulação
¨ É característica de infartos (áreas de necrose isquêmica)
em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro.
¨ A arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por
alguns dias.
¨ A lesão desnatura as proteínas estruturais e também as
enzimas, bloqueando a proteólise das células mortas.
¨ Os leucócitos digerem as células mortas eos restos
celulares são removidos por fagocitose.
Necrose de coagulação
Necrose de liquefação
¨ Observada em infecções bacterianas focais ou,
fúngicas.
¨ Estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as
enzimas dos leucócitos digerirem (“liquefazer”) o tecido.
¨ Por motivos desconhecidos, a morte por hipóxia, de
células dentro do sistema nervoso central, com frequência
leva a necrose liquefativa.
¨ O tecido digerido é removido por fagocitose
¨ Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, como
na infecção bacteriana, o material é frequentemente
amarelo cremoso e é chamado de pus.
Necrose de liquefação
Rim. note, à direita, área de abscesso caracterizado por
infiltrado inflamatório com necrose liquefativa. no restante
observam-se estruturas tubulares e, o interstício, com
vasos sanguíneos congestos. h&e, pequeno aumento.
Necrose liquefativa no encéfalo
Necrose caseosa
Típica da tuberculose, com formação de granulomas (lembra um
queijo). Ao exame microscópico, diferentemente da necrose de
coagulação, a arquitetura do tecido e ́ completamente
obliterada, e os contornos celulares não podem ser distinguidos.
Necrose fibrinóide
¨ Ocorre na parede dos vasos sanguíneos
¨ Característica de reações imunológicas (fibrina no 
tecido + imunocomplexos = aspecto fibrinóide)
¨ Complexos de antígenos e anticorpos são 
depositados nas paredes das artérias. 
¨ Aparência amorfa e róseo-brilhante, pela 
coloração do H&E, conhecida como fibrinoide.
¨ Doenças imunologicamente mediadas (p. ex., a 
poliarterite nodosa). 
Necrose fibrinóide
Necrose gordurosa
¨ Liberação de enzimas (lipases pancreáticas)
¨ Pancreatite aguda – liberação das enzimas no
peritônio, destruindo tecido ali presente)
¨ As enzimas pancreáticas que escapam das células
acinares e dos ductos liquefazem as membranas
dos adipócitos do peritônio
¨ Os ácidos graxos liberados combinam-se com
cálcio produzindo áreas brancas
macroscopicamente visíveis
Necrose gordurosa
Necrose gangrenosa
¨ Não é um padrão específico de morte celular, mas termo
clínico para descrever a necrose de todo um membro (ex:
obstrução de uma artéria). Cor escura e odor fétido
APOPTOSE
Apoptose
¨ Apoptose, conhecida como "morte celular 
programada" (a definição correta é "morte 
celular não seguida de autólise") 
¤ É um tipo de "auto-destruição celular" que ocorre de 
forma ordenada e demanda energia para a sua 
execução (diferentemente da necrose). 
¨ Está relacionada com a manutenção 
da homeostase e com a regulação fisiológica do 
tamanho dos tecidos , mas pode também ser 
causada por um estímulo patológico (como a lesão 
ao DNA celular)
Apoptose
¨ Como é uma morte programada, ela não é 
abrupta
¨ Não casa esparramamento do citoplasma
¨ Enzimas apoptóticas são ativada, diferente da 
necrose, onde são liberadas e destroem tudo
¨ Apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a 
apoptose induzida por alguns estímulos patológicos 
progride para a necrose. 
¨ NÃO CAUSA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Causas da Apoptose
¨ Fisiológica
¨ Desenvolvimento embrionário
¨ Involução de tecidos hormônios-dependentes sob
privação de hormônio.
¨ Perda celular em populações celulares proliferativas.
¨ Morte de células que já tenham cumprido seu papel.
Ex: neutrófilos
¨ Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos,
Elimina células neoplásicas e infectadas por vírus.
Causas da Apoptose
¨ Patológicas
¨ Lesão de DNA. A radiação, as drogas citotóxicas
anticâncer, os extremos de temperatura e mesmo a
hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou através
da produção de radicais livres.
¨ Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. O
acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma
condição conhecida como estresse do RE, que culmina
em morte apoptótica das células.
Causas da Apoptose
¨ Patológicas
¨ Lesão celular em certas infecções: Infecções virais,
pode ser induzida pelo vírus (adenovi ́rus e HIV) ou
pela resposta imune do hospedeiro (como na
hepatite viral).
Mudanças Morfológicas na Célula Apoptótica
¨ Os fenômenos que culminam com a morte celular 
programada são:
¨ Retração, encolhimento da célula
¨ Condensação da cromatina (material genético) na 
periferia (bordas) do núcleo
¨ Formação dos corpos apoptóticos – fragmentos da
célula inicial podendo conter ou não partes do
núcleo. Em raza ̃o de tais fragmentos serem
rapidamente expulsos e fagocitados, sem induzir
resposta inflamatória, histologicamente, pode ser
indetectável.
Células apoptóticas (algumas indicadas
por setas) do epitélio de cripta do colo.
Note os núcleos fragmentados, com
cromatina condensada e corpos
celulares retraídos, alguns com falhas.
Célula Apoptótica
Células normais (N) e
células em apoptose
(setas). Estas se
fragmentam em glóbulos
(corpos apoptóticos), que
serão eliminados por
outras células sem causar
reação inflamatória.
Imagens de microscopia de
varredura para mostrar o aspecto
de células em apoptose.
NECROSE X APOPTOSE
Mecanismos da Apoptose
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas
caspases:
Ø Via mitocondrial (Intrinseca) – Caspase desencadeante
9
Ø Via receptor de morte (Extrinseca) – Caspase
desencadeante 8
Na via mitocondrial, as proteínas da família Bcl-2, que regulam a permeabilidade mitocondrial, se desequilibram e o extravasamento de várias
substâncias das mitocôndrias resulta em ativação das caspases.
Na via do receptor de morte, os sinais dos receptores da membrana plasmática levam o arranjo de proteínas adaptadoras a um “complexo de
sinalização indutor de morte”, que ativa as caspases, e o resultado final é o mesmo.
Faz = Linf T ativado
Fosfa&dilserina