11- Lesão Celular

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Introdução 
- A célula normal está limitada, em suas funções e estrutura, a uma faixa de variação bastante estreita devido ao seu estado de metabolismo, diferenciação e especialização; no qual mantém a homeostase
- As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis às alterações fisiológicas (p. ex., gestação) ou a alguns estímulos patológicos, durante as quais um novo estado de equilíbrio, alterado, é alcançado, permitindo a sobrevivência e a atividade funcional da célula
- A resposta adaptativa pode consistir em um aumento no tamanho das células (hipertrofia) e da sua atividade funcional, um aumento do número de células (hiperplasia), uma diminuição do tamanho, atividade metabólica das células (atrofia) ou uma mudança do fenótipo das células (metaplasia). Quando o estímulo é eliminado, a célula pode retornar ao seu estado original sem ter sofrido qualquer consequência danosa
Etapas da resposta celular ao estresse e estímulos lesivos
- Se os limites das respostas adaptativas forem excedidos ou se as células forem expostas a agentes ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações que afetem constituintes celulares essenciais, ocorre uma sequência de eventos denominada lesão celular 
- A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte celular
- Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser os estágios de um dano progressivo que sucede diferentes tipos de agressões
Causas de lesão celular
• Hipoxia 
- É uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica
- É uma causa extremamente importante e comum de lesão e morte celulares
- As causas da hipoxia incluem a redução do fluxo sanguíneo (isquemia), a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, e a redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na anemia ou no envenenamento por monóxido de carbono
- Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer
Toxinas: 
- Poluentes, inseticidas, CO, amianto, fumaça cigarro, etanol e drogas
- Fármacos, água, glicose, sal, O2
Inflamação
- Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, protozoários
Reações imunes
- Reações autoimunes, alérgicas, respostas imunes excessivas
Anormalidades genéticas
- Visíveis ou sutis. Quando irreparáveis levam a morte celular
- Erros inatos do metabolismo
- Acúmulo DNA danificado
- Proteínas mal dobradas
Desequilíbrios nutricionais
- Insuficiência proteicocalórica
- Deficiência vitamínicas
- Consumo excessivo de alimentos (Diabetes 2, aterosclerose)
Agentes físicos
- Traumas
- Temperatura
- Radiação
- Choque elétrico
- Mudanças súbitas de pressão atmosférica
Envelhecimento
- Diminuição da capacidade de resposta das células ao estresse
- Todo o meio ambiente, macro e microambiente podem prejudicar o corpo 
Lesão Celular
• Função prejudicada e a morfologia das células lesionadas podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido
• Dois aspectos da lesão celular reversível podem ser reconhecidos à microscopia óptica: tumefação celular e degeneração gordurosa
Tumefação celular
• Surge quando as células se tornam incapazes de manter a homeostase hidroeletrolítica 
• É resultante da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática
• Ocorre inchaço, ficam maior por causa da absorção de água
• Aumenta permeabilidade membrana celular, palidez, turgor e peso do órgão
• Podem ser observados pequenos vacúolos claros dentro do citoplasma; estes representam segmentos distendidos e destacados do retículo endoplasmático
Degeneração gordurosa 
• Ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica
• É manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma
• Organelas degeneradas e lipídeos podem acumular na célula – acumulo de gordura
• Observada principalmente em células envolvidas e dependentes do metabolismo da gordura, como os hepatócitos e as células miocárdicas
Outras alterações intracelulares na lesão reversível:
• Membrana citoplasmática: bolhas, apagamento ou distorção de microvilosidades • Mitocôndrias: tumefação, densidades de fosfolipídeos
• Dilatação RE: o liso atua no metabolismo de substâncias químicas (resistência a fármacos e aumento do metabolismo de outros químicos por hipertrofia do REL) 
• Núcleo: condensação de cromatina
• Citoplasma: figuras de mielina (fosfolipídeos)
Ponto de "Irreversibilidade"
• As células podem ficar com citoplasma mais acidofílico conforme progridem para necrose (mais rosa, vermelho que o normal)
• Incapacidade de restaurar a função mitocondrial (fosforilação oxidativa e geração de adenosina trifosfato- ATP) mesmo após a resolução da lesão original
• Perda de estrutura e das funções da membrana citoplasmática e das membranas intracelulares
• Perda de DNA e da integridade estrutural da cromatina
• A aparência morfológica da necrose, é o resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula lesada letalmente
• As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre são liberados no meio externo, um processo que provoca a inflamação no tecido circundante
• Provoca inflamação induzida por substâncias liberadas das células mortas 
• Digestão da célula por enzimas dos lisossomos das próprias células danificadas ou de leucócitos (reação inflamatória)
• Mecanismos bioquímicos: falha na geração de energia na forma de ATP por redução de oxigênio ou lesão mitocondrial; danos às membranas celulares, incluindo a membrana plasmática e as membranas lisossômicas 
• Danos irreversíveis aos lipídios celulares, proteínas e ácidos nucleicos, que podem ser causados por radicais livres; e outros
Fagocitose pelos macrófagos:
• Alterações citoplasmáticas
• Nucleares
• Destino das células necróticas
Coagulação
• Arquitetura básica dos tecidos permanece preservada por, pelo menos, alguns dias após a morte celular
• Textura firme
• Desnaturação proteínas e enzimas
• As células necróticas são removidas por fagocitose dos restos celulares por leucócitos infiltrados e pela digestão das células mortas através da ação das enzimas lisossômicas dos leucócitos
• A isquemia causada por obstrução de um vaso provoca necrose de coagulação dos tecidos em todos os órgãos, exceto no cérebro
• Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto
Liquefativa
• É caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida
• Observada em infecções bacterianas focais ou, nas infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de suas enzimas
• Material necrótico é frequentemente amarelo-cremoso devido à presença de leucócitos mortos e é chamado de pus
• A morte por hipoxia de células dentro do sistema nervoso central com frequência se manifesta como necrose liquefativa
Gangrenosa
• Em geral é aplicado a um membro, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que tenha sofrido necrose (de coagulação), 
• Quando uma infecção bacteriana se superpõe, ocorre ainda necrose liquefativa devido à ação de enzimas degradativas das bactérias e dos leucócitos atraídos
Caseosa 
• É encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa
• O termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável esbranquiçada da área de necrose
• Ao exame microscópico, a área necrótica exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos delimitados por uma borda inflamatória distinta 
Necrose
Lesão celular reversível
A. Normal 
B. Tumefação 
Padrões de Necrose
Gordurosa
• Típica no tecido adiposo
• Resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na intimidade do pâncreas e na cavidade peritoneal
• Contornos sombreados dos adipócitos necróticos com depósitos basofílicosde cálcio e uma reação inflamatória
Fibrinoide
• Geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos
• Ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias
• Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com a fibrina que extravasa, resulta em uma aparência amorfa róseo-brilhante, na coloração de H&E
"CAIR FORA"
• A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio finamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares e citoplasmáticas
• Se quebram em fragmentos, que contêm porções do citoplasma e núcleo
• A membrana plasmática da célula apoptótica e de seus corpos apoptóticos permanece intacta, mas sua estrutura é alterada de tal maneira que seus fragmentos tornam-se alvos dos fagócitos
• Pode ocorrer em células normais ou células que sofreram alteração no DNA ou em proteínas de forma irreversível
Causas da ApoptoseApoptose
Fisiológica
• Desenvolvimento normal dos organismos
• Ciclos de perda e proliferação celular determinados por níveis de fatores de crescimento
Patológicas
• Eliminar células danificadas que não podem ser reparadas (vírus, toxinas, radiação, fármacos, etc)
Mecanismos da Apoptose
• Vias bioquímicas que controlam o equilíbrio entre os sinais indutores de morte e sobrevivência: ativação de enzimas denominadas caspases
Mitocondrial
• Principal mecanismo de apoptose em todas as células dos mamíferos
• Ocorre pelo aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa com a consequente libertação de moléculas indutoras de morte (pró-apoptóticas) do espaço intermembrana mitocondrial para o citoplasma 
Via Intrínseca 
• Várias proteínas induzem apoptose – citocromo c - no citosol, juntamente com certos cofatores, ativa a caspase-9
• Ativação da cascata de caspases que desencadeia a fragmentação nuclear e leva à formação de corpos apoptóticos
Via Extrínseca
• Iniciada pela ativação de receptores de morte na membrana plasmática em diversas células
• Os receptores de morte são membros da família do receptor TNF que contêm um domínio citoplasmático envolvido nas interações proteína-proteína, chamado de domínio de morte 
• Alguns membros da família de receptores TNF não contêm domínios de morte citoplasmáticos; sua função é a de ativar cascatas inflamatórias
• Os receptores de morte mais bem conhecidos são o receptor TNF tipo 1 (TNFR1) e uma proteína Fas (CD95)
• O FasL é expresso nas células T que reconhecem antígenos próprios e alguns linfócitos T citotóxicos
• Ativam caspase-8
• *Caspases degradam componentes celulares
Eliminação de células apoptóticas
• Fagócitos reconhecem sinalizadores na membrana
• Rápida para não ativar inflamação
OUTRAS VIAS DE MORTE CELULAR
Necroptose
• TNF + proteínas de interação de receptores (RIP)
• Necrose + apoptose
Piroptose
• Ativação de complexo de proteína citosólica de detecção de perigo denominado inflamassoma
• Apoptose e inflamação
Apoptose – micro
• H&E, os núcleos das células apoptóticas apresentam vários estágios de agregação e condensação da cromatina e, cariorrexe - fragmentação do DNA em pedaços de tamanho de um nucleossomo
• As células encolhem rapidamente, formam botões citoplasmáticos e fragmentam-se em corpos apoptóticos que são compostos - pedaços de citosol e organelas
• Fragmentos rapidamente fagocitados sem uma resposta inflamatória
Morte celular – diferenças 
• Morte celular acidental – NECROSE: isquemia, trauma, infecções toxinas. Lesões graves. Sempre patológico
• Lesões menos graves: conjunto de vias moleculares – morte – apoptose
Pode ser manipulado por agentes terapêuticos ou mutações genéticas
• Morte celular regulada
• Elimina células com anormalidades intrínsecas sem induzir processo inflamatório
• DNA ou proteínas danificadas de forma irreversível ou células privadas de sinais necessários para sobrevivência
• Ocorre em tecidos normais, mas pode ocorrer em neoplasias
Autofagia - "Comer a si mesmo"
• A célula digere seu próprio conteúdo
• Envolve a entrega de materiais citoplasmáticos ao lisossomo para degradação 
• Digestão lisossômica dos componentes da célula
• Sobrevivência quando há privação de nutrientes
• Organelas intracelulares e porções do citosol são os primeiros a serem sequestrados para dentro do vacúolo autofágico derivado de RE, cuja formação é iniciada pelas proteínas citosólicas que detectam a privação de nutrientes
• Lesão isquêmica, miopatias
Mecanismos de lesão celular e morte celular
• A resposta celular aos estímulos prejudiciais depende do tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade
• As consequências de um estímulo nocivo também dependem do tipo, do estado, da adaptabilidade e da composição genética da célula lesionada: o músculo esquelético estriado na perna tolera a isquemia completa por 2 a 3 horas sem lesão irreversível, enquanto o músculo cardíaco morre após apenas 20 a 30 minutos de isquemia
• A lesão celular geralmente resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais
Hipóxia e Isquemia
• A deficiência de oxigênio leva à falha de muitas vias metabólicas dependentes de energia e à morte celular por necrose
• ADP ATP Transporte da membrana, síntese proteica, lipogênese e renovação dos fosfolipídios
• Fatores que promovem neoformação vascular quando as células ainda estão em lesão reversível
• Absorção de glicose e glicólise ATP
• A hipóxia persistente ou grave e a isquemia causam falha na geração de ATP e esgotamento de ATP das células
Lesão por Isquemia-Reperfusão
• Restauração do fluxo pode causar mais lesão, principalmente no coração e cérebro
• Reoxigenação
• Aumenta geração de ROS (espécies reativas de O2)
• Pode aumentar a inflamação: influxo de leucócitos e proteínas plasmáticas, ativação do sistema complemento
Estresse oxidativo
• Anormalidades celulares induzidas por radicais livres
• Lesões químicas e por radiação, hipóxia, envelhecimento celular, lesão tecidual causada por células inflamatórias e lesão por isquemia-reperfusão
• Necrose, apoptose ou necroptose
• Reagem com moléculas orgânicas e inorgânicas
• Atacam ácidos nucleicos, proteínas e lipídeos
• Geram outros radicais livres
• Radicais livres são inerentemente instáveis e decompõem-se espontaneamente
• Sistemas não enzimáticos e enzimáticos que removem radicais livres
Lesão celular causada por toxinas
• Substâncias químicas ambientais e substâncias produzidas por patógenos infecciosos – necrose:
• Toxinas de ação direita: atuam diretamente em componente molecular e organela
Ex: Mercúrio, quimioterápicos, microrganismos
• Toxinas latentes: convertidos em metabólitos ativos - citocromo P-450 no REL. Acetaminofeno, tetracloreto de carbono (acúmulo de lipídeos nos hepatócitos)
Estresse do retículo endoplasmático
• Acúmulo de proteínas mal dobradas (são produzidas de maneira errada, não tem função correta, ficam acumuladas dentro da célula) – resposta de proteína não dobrada - ativação de sensores proapoptóticos (BH3) e ativação de caspases – apoptose
• Mutações, envelhecimento, infecções (virais), alterações de PH e no estado de redox
• Fibrose cística, Hipercolesterolemia familiar, Retinose pigmentosa, Doença de Alzheimer, Deficiência de alfa-1antitripsina
Qualquer acumulo dentro da célula um dia fará mal para ela 
DANO DO DNA *************************
• Radiação, quimioterápicos, geração de ROS, mutações que podem danificar DNA – APOPTOSE - acúmulo de p53
• P53 suspende ciclo celular (G1)
• Dano grave o p53 leva a apoptose (BH3 e BCL-2)
• p53 mutado ou ausente - células com dano no DNA sobrevivem
P53 ativa algo que ativa apoptose
Eventos comuns na lesão celular de causas diversas
• Disfunção mitocondrial
• Instabilidade de membrana
Adaptações celulares ao estresse
• HIPERTROFIA – aumenta de tamanho para dar conta do recado, exemplo útero gravídico 
• HIPERPLASIA – se divide em vários
• ATROFIA – por desuso
• METAPLASIA – célula consegue se tornar em um outro tipo de célulamais resistente para sobreviver 
Acúmulos intracelulares
• alteração gordurosa
• Colesterol e ésteres de colesterol
• Proteínas
• Glicogênio
• Pigmentos: carbono, lipofuscina, melanina
Calcificação patológica
• Deposição anormal de sais de cálcio e outros minerais
• DISTRÓFICA: tecidos mortos ou lesionados
• METASTÁTICA: hipercalcemia em tecidos normais
Envelhecimento
• Regulado por um número limitado de genes e vias de sinalização conservadas evolutivamente das leveduras aos mamíferos
• Declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional das células
• Acúmulos de mutações no DNA: mecanismos de reparo ineficientes
• Diminuição da replicação celular: capacidade limitada de replicação (exceto células tronco),senescência replicativa
• Encurtamento progressivo dos telômeros (célula para de se dividir) e parada do ciclo celular (garantir a replicação completa das extremidades dos cromossomas, protegendo-as da fusão e degradação)
• Pode diminuir a capacidade regenerativa das células-tronco, contribuindo ainda mais para o envelhecimento celular
• Anemia aplásica, citopenias
• Homeostase defeituosa de proteínas: perda de proteínas normais e acúmulo de proteínas dobradas anormalmente
• Inflamação persistente: inflamação prolongada, e por estresse, e é retardada pela restrição calórica e pelo exercício