Metabolismo do Glicogênio

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Suzana Feltrin – MED LVIII 
Metabolismo do glicogênio 
Introdução 
 Glicogênio como uma molécula de 
reserva., com capacidade de armazenar a 
glicose em excesso. 
 Em momentos de hiperglicemia, se tem 
um desfecho do metabolismo da glicose 
através de cascatas de transformação, 
com a utilização de enzimas. 
 Há a produção de piruvato no citosol e o 
piruvato tem alguns destinos diversos. Na 
ausência de uma concentração específica 
de oxigênio, ele permanece no citosol e 
se torna substrato da enzima lactato-
desidrogenase e com uma oferta 
adequada de oxigênio molecular, esse 
piruvato é translocado até a matriz da 
mitocôndria, onde de fato ele será 
transformado em acetil-CoA e fará um 
elo de ligação com o ciclo de Krebs, 
cadeia transportadora de elétrons e 
produção de ATP. 
 As células se encarregam de processar a 
glicose. Ou seja, as células recebem a 
função de tornar uma hiperglicemia em 
uma normoglicemia – que precisamos 
oferecer ao organismo. 
 Para o processamento de glicose, ocorre 
uma série de eventos fisiológicos 
anteriores ao processo de metabolização 
da glicose que é um processo integrado 
de diversos tecidos e órgãos como o 
pâncreas, ossos..... 
 É necessário produzir ATP porque ele é 
uma moeda energética, que auxilia a 
contextualização – sinalização celular – da 
célula através das kinases, cujo ATP é sua 
molécula principal. Essas kinases são 
capazes de transduzir o sinal ao núcleo, 
que é capaz de expressar os genes 
específicos. 
 Características e marcas epigenéticas: 
respostas ao ambiente em que as células 
se encontram; aspectos bioquímicos 
muitas vezes levam a uma transformação 
da característica epigenética dessas 
células desmontando metilação, 
desmontando acetilação de componentes 
nucleares que possam prevenir ou 
favorecer eventos de transcrição gênica. 
 As kinases gastam ATP servindo então 
como uma molécula doadora de 
grupamento fosforil. Conseguem 
transformar seus substratos e trazer a 
informação até o núcleo onde há a 
resposta específica ao ambiente onde 
estão inseridas. 
 As kinases precisam se manter 
constantes. 
 As enzimas atuam numa concentração 
específica de substrato em uma 
temperatura ótima. 
 Dentre os substratos das kinases, um 
comum a todas é o ATP – o ATP deve 
se manter em uma concentração 
específica. Para isso, realizamos uma série 
de reações. 
 Não é possível armazenar ATP, mas para 
que se mantenha constante a 
concentração de ATP, mantemos 
constantes as reações de metabolismos 
de carboidratos. 
 Teremos agora um destino diferente da 
glicose-6-fosfato. 
 Há dois conjuntos de reações: 
glicogênese e glicogenólise. 
 Quem decidirá se será realizada 
glicogênese ou glicogenólise será o 
estado alimentar do indivíduo, na razão 
insulina-glucagon ditada pela própria 
fisiologia. 
Suzana Feltrin – MED LVIII 
 
Hepatócitos com grânulos enegrecidos 
de glicogênio. O glicogênio é um polímero 
ramificado de glicose unido por ligações 
glicosídicas que deixam a coloração enegrecida. 
Os grânulos de glicogênio têm a capacidade de 
se solvatar – atração com água – formando uma 
camada de água ao seu redor que faz com que 
as enzimas participantes de seu metabolismo 
também componham estes grânulos de 
glicogênio. 
Se tudo dependesse do metabolismo de 
glicogênio, demandaria uma grande quantidade 
de água. Existe uma relação de 1g de glicogênio 
para 3g de água. Isso faz com que esta seja uma 
via pouco eficiente em termos de espaço e 
peso. Por isso, durante os processos evolutivos, 
tivemos a possibilidade de armazenar energia nos 
triacilgliceróis nos adipócitos na ausência de água. 
Sintetizam glicogênio: 
 Células musculares; 
 Células hepáticas. 
Distinguem-se entre si na glicogenólise pelo 
destino do produto glicose-6-fosfato. Uma dessas 
células não consegue realizar o processo de 
manutenção glicêmica com tanta eficiência 
quanto as outras. 
É importante manter a concentração de 
glicose no sangue – glicemia – para manter, por 
exemplo, as atividades dos neurônios que 
metabolizam exclusivamente glicose e evitar os 
episódios de desmaios e disfunção neurológicas. 
GLICOGÊNESE, GLICOGENÓLISE 
 Piruvato, oxaloacetato e glicerol levam 
à produção de glicose-6-fosfato 
através do processo de 
gliconeogênese. 
 Glicose-6-fosfato se transforma em 
glicogênio pelo processo de 
glicogênese. 
 Glicogênio se transforma em glicose-
6-fosfato pelo processo de 
glicogenólise. 
CLICOGÊNIO 
 Polissacarídeo; 
 Pouco solúvel (não provoca aumento da 
pressão osmótica); 
 Bastante ramificado; eficiência de 
montagem e desmontagem, são nessas 
extremidades que as enzimas que 
sintetizam e degradam participam. Maior 
oferta de extremidades para a atuação de 
enzimas e maior eficiência do processo 
de glicogênese ou glicogenólise. 
 Constituído exclusivamente por 
monômeros de glicose unidos entre si 
por ligações glicosídicas 1,4 (e 1,6 nas 
ramificações, quebrando a linearidade). 
 Alto peso molecular; 
 Encontrado principalmente no músculo (1-
2% do peso) e no fígado (até 10% do 
peso). 
 Constitui uma forma de reserva de 
glicose. 
 Os grânulos, eletro densos em 
microscopia, são armazenados nos 
hepatócitos, distribuídos no citosol. 
Suzana Feltrin – MED LVIII 
glicogenólise 
 Degradação do glicogênio; 
 Remoção sucessiva de resíduos de 
glicose a partir das extremidades não 
redutoras – pontas das ramificações. 
Várias enzimas, ao mesmo tempo, 
fazendo a retirada de monômeros 
terminais das ramificações de glicogênio. 
 Em um evento de hipoglicemia, a fisiologia 
pede ajuda aos hepatócitos. 
 Ocorre no citosol. 
 Três enzimas: 
1. Glicogênio fosforilase. 
2. Fosfoglicomutase. 
3. Enzima desramificadora. 
1ª reação 
 
Remoção de um resíduo de glicose 
terminal de um ramo de glicogênio pela enzima 
glicogênio fosforilase que fosforila essas 
extremidades não redutoras sem gasto de ATP 
(por isso não se utiliza a kinase) e fazem a 
quebra da ligação glicosídica – papel de 
glicosidase. 
A enzima glicogênio fosforilase fosforila os 
monômeros de glicose das extremidades não 
redutoras e colocam o grupamento fosfato no 
carbono 1, produzindo moléculas de glicose-1-
fosfato (que possui a mesma característica 
energética da glicose-6-fosfato, mas têm a 
fosforilação sendo feita em uma posição 
diferente). 
A glicogênio fosforilase fosforila os 
monômeros até contar 4 resíduos de glicose 
próximos à ligação alfa-1,6 e não consegue mais 
quebrar as ligações alfa-1,4, pois não consegue 
mais encaixar esse polímero nesse sítio ativo. 
 Substrato da glicogênio-fosforilase: 
glicogênio-n. 
 Produtos da glicogênio-fosforilase: glicose-
1-fosfato e glicogênio-(n-1). 
 
2ª reação 
Leva-se em conta que ficaram 4 resíduos 
de glicose próximas à ligação alfa-1,6. Em uma 
primeira etapa, a enzima desramificadora 
(transferase) irá remover uma ligação alfa-1,4 e 
transferir 3 resíduos (amarelos) até a 
extremidade mais próxima, sobrando o resíduo 
de glicose (vermelho) que está fazendo a ligação 
alfa-1,6. 
3ª reação 
 A segunda etapa da enzima ramificadora 
é feita quebrando-se a ligação glicosídica alfa-1,6 
(papel de glicosidase) e libera a glicose.Produtos 
da enzima desramificadora: um glicogênio linear 
e uma molécula de glicose que estava fazendo 
uma ligação alfa-1,6. A glicose pode sair, pois não 
está fosforilada, ou pode ficar dentro do citosol, 
sendo substrato da hexoquinase. 
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Ao final disso tudo, temos o glicogênio sendo 
reduzido de tamanho e há a produção de glicose. 
Saldo: da concentração de glicose-6-fosfato 
e de glicose que estavam anteriormente 
realizando ligação alfa-1,6. 
4ª reação 
A glicose-1-fosfato vai participar de uma 
reação catalisada pela enzima fosfoglicomutase.. 
Essa enzima vai translocar ou fazer uma 
mutação do grupamento fosfato da posição 1 
para a posição 6. 
 
 
 
A glicose-6-fosfato já é uma molécula 
reconhecida. Assim,pode-se produzir glicose-6-
fosfato de duas maneiras: uma através da 
fosforilação da glicose pela hexoquinase e pelo 
produto da fosfoglicomutase. 
Destino da glicose-6-fosfato no músculo 
 No músculo, haverá a continuação do 
processo de glicólise, transformando a glicose-6-
fosfato em piruvato, que, dependendo da 
quantidade de oxigênio, será transformado em 
lactato (anaerobiose) ou em acetil-CoA 
(aerobiose) para produzir ATP necessário à 
contração muscular. 
 
Há, nesse tecido, pouca contribuição para 
a regulação da glicemia, pois há pouquíssima 
concentração de glicose liberada no processo de 
glicogenólise. 
Havendo a produção de lactato – piruvato 
reduzido – a partir do piruvato pela lactato-
desidrogenase, o lactato faz a reoxidação do 
NADH+. É possível levar o lactato nessa condição 
pela corrente sanguínea., transportando o 
piruvato através do lactato até chegar no 
hepatócito. 
No hepatócito uma enzima lactato-
desidrogenase hepática fará uma reoxidação do 
lactato a piruvato. O piruvato no hepatócito será 
o principal substrato da gliconeogênese – 
produção de glicose. Essa glicose pode passar 
pela membrana dos hepatócitos através de seus 
transportadores e chegar na corrente sanguínea. 
Destino do glicogênio no fígado 
 A glicose-6-fosfato, no fígado, sofre um 
destino diferente. Há um processo que permite 
que a glicose saia. A glicose obedece a um 
gradiente de concentração – se está mais 
concentrado no citosol ela sai, se está menos 
concentrado no citosol ela entra. 
É preciso criar uma estratégia de diminuir 
essa concentração de glicose-6-fosfato no citisol, 
transformando-a em glicose – pois só há 
transportadores de membrana de glicose e não 
de glicose-6-fosfato. 
 Assim, há a ação da enzima glicose-6-
fosfatase, que antagonicamente às kinases, 
desfosforila a glicose-6-fosfato, transformando-a 
em glicose. A glicose sai da célula e vai para a 
circulação, realizando o controle da glicemia. 
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O fígado, então, produz a glicose como 
principal produto. Ele também usa a glicose-6-
fosfato para a produção de energia, levando-a 
para a mitocôndria. 
GLICOGÊNESE 
 Síntese de glicogênio; 
 Transformação de monõmeros de 
glicose em polímeros extremamente 
ramificados de glicogênio; 
 Ocorre no citosol; 
 Cinco enzimas: 
1. Hexoquinase. 
2. Fosfoglicomutase. 
3. Glicose-1-fosfato uridil transferase. 
4. Glicogênio sintase. 
5. Enzima de ramificação ou 
ramificadora. 
Obs: É a mesma hexoquinase que realiza a 
fosforilação da glicose no processo de glicólise. 
Percebe-se, então, que a glicose-6-fosfato segue 
caminhos diferentes de acordo com a 
necessidade (ATP ou glicogênio). 
1ª reação 
 A glicose-6-fosfato produzida pela 
hexoquinase é substrato da fosfoglicomutase que 
transformará a glicose-6-fosfato em glicose-1-
fosfato. Essa reação é reversível e obedece os 
princípios de Le Chatelier, ou seja, será 
produzido glicose-1-fosfato caso haja aumento da 
concentração de glicose-6-fosfato. No caso 
contrário, quando há a maior concentração de 
glicose-1-fosfato, será produzida glicose-6-fosfato. 
 
 
 
 
 
 
 
2ª reação 
A glicose-1-fosfato é convertida em UDP-
glicose pela enzima UDP-glicosil transferase, que 
transfere o grupamento UDP para a molécula de 
glicose através de substratos de glicose-1-fosfato 
e UTP (três fosfatos, só muda a base do ATP). 
Essa enzima pega um fosfato da glicose-1-fosfato 
e pega um fosfato do UTP, junta esses dois 
fosfatos em uma única molécula chamada de 
pirofosfato (PPi). O grupamento fosfato com 
uridina se liga na glicose, formando a UDP-glicose. 
 Glicose-1-fosfato sem fosfato = glicose 
 UTP-glicose sem 1 fosfato = UDP 
 Glicose + UDP = UDP-glicose. 
 Duas etapas: retirada do fosfato da 
glicose-1-fosfato e retirada do fosfato da 
UTP. 
 A soma de grupamentos fosfatos nos 
substratos e produtos é igual, sem perda 
de fosfatos – a estequiometria se 
mantém. 
 
 
 
 
 
3ª reação 
 A UDP-glicose é é ligada a uma molécula 
de glicogênio pela ação da enzima glicogênio 
sintase. Faz a polimerização linear do polímero 
glicogênio; pega a UDP-glicose e transfere o 
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monômero de glicose para a extremidade do 
polímero de glicogênio fazendo uma ligação alfa-
1,4 e liberando, assim, o grupamento UDP. 
 Substratos do glicogênio sintase: UDP-
glicose e glicogênio-n (incorporação de 
um glicogênio já preexistente). 
 Produtos do glicogênio sintase: carreador 
de glicose para a glicogênio sintase que é 
o UDP e glicogênio-(n+1). 
 Crescimento linear do glicogênio. 
 A UDP sofre a ação de uma enzima que 
faz a sua conversão em UTP, com gasto 
de ATP – faz-se a transferência de um 
grupamento fosfato do ATP para a UDP. 
 
 
 
 
 
 Se precisarmos iniciar a síntese de 
glicogênio-n, a glicogênio sintase não vai 
reconhecer do nada; ela precisa de um ponto de 
partida. Todo ponto de partida para formação 
dos grânulos de glicogênio vem de uma proteína. 
Para iniciar um novo grânulo – pós um período 
de jejum intenso – é necessário que a enzima 
glicogenina (que tem na posição 1,9,4 uma 
tirosina, que tem uma cadeia lateral ramificada 
com uma hidroxila). 
Essa hidroxila não será fosforilada, mas 
será glicosilada. Quem faz isso é uma enzima 
chamada glicosiltransferase, que pega a UDP-
glicose e transfere a glicose para o grupamento 
hidroxil da tirosina (Tyr) da posição 1,9,4 da 
glicogenina. Libera-se UDP e a glicose foi inserida 
na posição 1,9,4 da glicogenina. 
Há um aumento da cadeia por enzimas 
que vão estender essa molécula a um polímero 
até que esse glicogênio-n possa ser reconhecido 
pela enzima glicogênio sintase. 
A glicogênio sintase tem um papel 
antagônico ao da glicogênio fosforilase 
(glicosidase). 
 Adição de UDP-glicose ao grupo hidroxil 
da Tyr da glicogenina, com liberação de 
UDP. 
 
4ª reação 
 As ramificações são feitas pela enzima 
ramificadora (antagonicamete à enzima 
desramificadora). Acontece mediante ao sítio 
ativo e o posicionamento de substrato. 
 Onze resíduos de glicose unidos por 
ligações glicosídicas alfa-1,4 (uma ponta no 
carbono 1 de um resíduo e outra ponta no 
carbono 4 de um resíduo) compõem a 
linearidade do glicogênio-(n+1). 
 A enzima ramificadora “conta” os onze 
resíduos e consegue posicionar esses onze 
resíduos de glicose em seu sítio ativo; “conta” 
sete resíduos de glicose, dos onze presentes na 
cadeia linear de glicogênio e consegue quebrar a 
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ligação glicosídica alfa-1,4 e transferir até o 
primeiro resíduo, formando uma ligação 
glicosídica alfa-1,6 com ele. Resumindo, a enzima 
ramificadora transfere sete resíduos de glicose 
para o primeiro dos onze resíduos da cadeia 
linear, formando uma ligação alfa-1,6 com ele. 
 A glicogenina é, então, o núcleo do 
grânulo de glicogênio. A partir daí, aumenta-se 
sucessivamente as extremidades ou pontas do 
glicogênio.