Metabolismo de Proteínas

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Metabolismo de Proteínas 
Síntese da ureia a partir de aminoácidos 
 
Introdução 
 Percebemos que as reações de 
metabolismo de macromoléculas são interligadas 
ou integradas. A via do metabolismo da glicose é 
a principal delas, a partir dela, outras reações são 
muito importantes. A fisiologia é o contexto da 
célula, ou seja, a sua contextualização, a maneira 
com que a célula pode se contextualizar. 
 Aminoácidos são os monômeros do 
polímero proteína. É estável, mas libera 
grupamentos amino consideravelmente instáveis 
e tóxicos. Não podemos levar grupamentos 
amino de modo livre, porque ele é reativo. Para 
isso são realizados processos de carreação 
desse grupamento. Há a conexão da síntese da 
ureia com a eliminação de urina. 
 É necessária uma boa hidratação para 
que se possa ter um funcionamento adequado 
da eliminação de urina. 
Digestão de proteínas na dieta 
 A maior parte do nitrogênio da dieta é 
consumido na forma de proteína (vegetal ou 
animal) – cerca de 70 a 100g ao dia. 
 As proteínas são muito grandes para 
serem absorvidas pelo intestino, e sendo assim, 
devem ser hidrolisadas através de proteases – 
quebram as ligações peptídicas – até a formação 
dos aminoácidos, os quais serão absorvidos. 
 A proteína é sintetizada na célula; não 
tem como trazer uma proteína inteira para o 
contexto bioquímico. O que pegamos da dieta 
são os aminoácidos para transformá-los em 
resíduos dentro de uma proteína. 
As enzimas proteolíticas são produzidas por 
três órgãos: 
▪ Estômago; 
▪ Pâncreas; 
▪ Intestino delgado. 
 
O estômago secreta o suco gástrico que 
contém o ácido clorídrico e a proenzima 
pepsinogênio – proteína que foi produzida em 
uma condição inativa: o ácido desnatura 
proteínas da dieta e ativa o pepsinogênio através 
de uma clivagem posterior, formando pepsina. 
Zimogênio: O “sinogênio” é uma terminação 
usada para denominar proteínas que se 
encontram na sua forma inativa. É necessário 
que as proteínas de quebra, principalmente, 
estejam presentes nos tecidos em sua forma 
inativa, pois se estivesse ativa, ela quebraria 
moléculas sem necessidade. 
O pepsinogênio é ativado também por outras 
moléculas de pepsina já ativas. Elas também 
podem clivar pepsinogênio. 
A pepsina libera peptídeos – moléculas 
menores de proteínas – de alguns aminoácidos 
livres das proteínas da dieta. Esse tamanho facilita 
a entrada dessa proteína nas células. 
Turnover de proteínas é feito através do 
complexo ubiquitina-proteassoma. 
Ao entrar no intestino delgado, os 
polipeptídeos grandes produzidos no estômago 
pela ação da pepsina são subsequentemente 
clivados a oligopeptídeos e aminoácidos por um 
grupo de proteases pancreáticas: tripsina, 
quimiotripsina, elastase e carboxipeptidases. Essas 
enzimas são todas secretadas na forma de 
proenzimas e ativadas pela tripsina. 
 
Aminoácidos livres e dipeptídeos são 
absorvidos pelas células epiteliais intestinais, onde 
os dipeptídeos são hidrolisados antes de 
entrarem na corrente sanguínea. Antes que 
alcancem a corrente sanguínea, se tornam 
sempre aminoácidos 
Os aminoácidos são metabolizados pelo 
fígado. Eixo principal do metabolismo é o fígado. 
Transporte dos aminoácidos às 
células 
 A concentração de aminoácidos livres 
nos líquidos extracelulares é significativamente 
menor do que no meio intracelular. Porque há a 
necessidade desses aminoácidos internamente 
para que haja a síntese de novas proteínas 
através da tradução nas duas unidades do 
ribossomo. 
 Sistema de transporte ativo são 
necessários para o movimento de aminoácidos 
do meio extra para o meio intracelular, sendo 
que há diferentes sistemas de transporte para 
diferentes aminoácidos. Isso ocorre porque o 
transporte está ocorrendo contra o gradiente de 
concentração, inclusive favorecendo o gradiente. 
 Endopeptidases, aminopeptidases = 
proteases que quebram ligações peptídicas, 
transformando oligopeptídeos em dipeptídeos 
ou tripeptídeos. Esses di e tri peptídeos vão para 
as células e são quebrados pelas dipeptidases e 
tripeptidases em aminoácidos. 
 Os aminoácidos produzidos pelas 
peptidases na superfície luminal do intestino se 
somam aos aminoácidos produzidos pela quebra 
dos dipeptídeos e tripeptídeos. Assim, o que vai 
para a corrente sanguínea através dos capilares 
são os aminoácidos. 
Visão geral do metabolismo dos 
aminoácidos 
▪ Aminoácidos de proteínas intracelulares 
mal enoveladas são advindos do turnover 
feito pelo complexo Ubiquitina-
Proteassoma. 
▪ Aminoácidos da dieta. 
▪ É necessário essa concentração de 
aminoácidos para que a célula possa se 
contextualizar. 
 
Etapas do metabolismo de 
aminoácidos 
Etapa 1: Desaminação 
Transaminação 
Desaminação direta (serina e treonina): a serina 
e a treonina podem ser 
desaminadas diretamente 
através da serinadesidratase e 
treoninadesidratase. Essas 
enzimas desidratam o 
aminoácido e, através de 
intermediário como a 
aminoacrilato, retiram o 
grupamento amina. É preciso 
hidratar para depois desidratar 
para depois reidratar. São 
eventos consecutivos que são 
chamados de 
aminodesidratases. Assim, não 
há transferência desse grupamento amino para 
lugar nenhum; ele é apenas retirado do 
aminoácido. 
Desaminação oxidativa: há intermediários que 
acabam estabilizando o grupamento amino, 
oferecendo elementos coadjuvantes que podem 
doar e receber esses grupamentos amino. Faz 
uma reação reversível que consegue retirar o 
grupamento amino do glutamato, formando α-
cetoglutarato, através da enzima glutamato 
desidrogenase. 
 
 
Transaminação: a enzima aminotransferase 
transfere o grupamento amino de um 
aminoácido para o 𝛼-cetoglutarato, formando o 
glutamato + um 𝛼-cetoácido (esqueleto 
carbônico do aminoácido sem o grupo amina). 
 
Colocando mais um grupamento amino 
no glutamato, formamos a glutamina. A glutamina 
consegue carregar na corrente sanguínea dois 
grupamentos aminos, então ela é bastante 
eficiente. 
 No músculo prevalece a quebra de 
aminoácidos que, ao perder seus grupamentos 
amina e transferi-los para α-cetoglutarato, 
formando glutamato, o grupamento amina é 
unido a um piruvato, formando a alanina (vide 
figura abaixo). 
 Transportadores do grupamento amino 
estável: 
▪ Glutamato; 
▪ Glutamina; 
▪ Alanina. 
Essas estruturas acima chegam ao fígado 
através de tecidos extra-hepáticos e a partir do 
hepatócito, serão encaminhadas para o ciclo da 
ureia. 
𝜶-Cetoácidos: 𝛼-cetoglutarato; oxaloacetato, 
succinilCoA; fumarato; piruvato; acetilCoA; 
acetoacetilCoA. 
Ciclo da alanina-glicose 
 
 Aminoácidos chegam nos hepatócitos, 
são desaminados por transferases – sobram 
alfacetoácidos que dará origem a corpos 
cetônicos, ácidos graxos e glicose – e o 
glutamato. O glutamato passa a ser desaminado 
e acaba concentrando no hepatócito 
grupamento amino. 
As alaninas chegam nos hepatócitos pela 
corrente sanguínea e perdem seu grupamento 
amina para o alfacetoglutarato, formando 
glutamato. O glutamato é também desaminado e 
contribui para o aumento da concentração de 
amônia nos hepatócitos. 
Assim também, a glutamina que chegou 
nos hepatócitos através do músculo e de outros 
tecidos perde seu grupamento amina e se 
transforma em glutamato. Isso contribui, ainda, 
para o aumento da concentração de amônia nos 
hepatócitos. 
 
Reações anapleiróticas ocorrendo concomitantemente ao metabolismo dos aminoácidos
Formas de excreção do 
grupamento amino 
 
 
 
 
 
Ciclo da ureia 
 No ciclo da ureia, teremos um destino e 
uma transformação para essa amônia, que se 
acumulou no fígado por diferentes origens. A 
localização desse ciclo é no fígado, no citosol e 
na mitocôndria dos hepatócitos. 
 Como pré-requisito dessas reações do 
ciclo da ureia, teremos uma preparação do 
grupamento amina para entrar no ciclo da ureia. 
O grupamento amina precisa compor uma 
molécula que será o primeiro substrato do cicloda ureia, que é a ornitina transcarbamilase. 
 Então, o glutamato entra na mitocôndria, 
perde seu grupamento amina por desaminação; 
a glutamina entra na mitocôndria, se transforma 
em glutamato e também perde seu grupamento 
amina por desaminação. 
Essas desaminações fazem com que haja 
aumento da concentração de grupamentos 
amina na matriz mitocondrial. 
A enzima que transforma a amina para 
que ela possa entrar no ciclo da ureia é carbonoil-
fosfato-sintetase-1. Ela tem a capacidade de 
transformar o grupamento amina em uma 
molécula que é reconhecida pela primeira enzima 
do ciclo da ureia, a carbamoil-fosfato 
(grupamento amina, carbono do bicarbonato e 
fosfato). Gasto de energia! Um ATP ela quebrou 
para obter energia, outro ATP (Pi) foi utilizado 
para compor sua molécula. 
▪ Substratos da carbonoil-fosfato-
sintetase-1: amina, bicarbonato, 2 ATP. 
▪ Produtos da carbonoil-fosfato-sintetase-1: 
carbamoil-fosfato, 2 ADP + Pi. 
A ornitina e a carbomoil-fosfato são 
substratos da ornitina transcarbamilase na matriz 
mitocondrial dos hepatócitos. A ornitina 
transcarbamilase transforma a carbamoil-fosfato 
e a ornitina em citrulina. 
A citrulina será substrato da nossa segunda 
reação, que é dividida em duas etapas, feita pela 
argenina succinato sintetase. 
 
 Apenas uma reação do ciclo da ureia 
ocorre na matriz mitocondrial da carbomoil-
fosfato e ornitina em citrulina. 
 No citosol, a citrulina translocada da 
mitocôndria será substrato da arginina succinato 
sintetase. Outro substrato dessa enzima será o 
aspartato, que veio do oxaloacetato e saiu da 
mitocôndria. Dessa forma, há corpos 
nitrogenados chegando na forma de citrulina e 
de aspartato. Assim, a argenina succinato 
sintetase produz argenino-succinato e AMP. 
 
▪ Argenino-succinato possui dois 
grupamentos aminos: um da citrulina e 
outro do aspartato. 
Na terceira reação, o argenino-succinato será 
transformado em argenina pela enzima 
argeninosuccinase. A argeninosuccinase, então, 
possui como substrato o argenino-succinato e 
como produtos a arginina e o fumarato. 
 
 A arginina continua no ciclo. Ela será 
substrato da arginase, que a transforma em 
ornitina. Os produtos da arginase são a ornitina e 
a ureia. Conseguiu-se produzir ureia a partir de 
reações da matriz mitocondrial e citosol. 
A ureia produzida pela arginase possui um 
grupamento amina da citrulina (azul) e do 
aspartato (verde); um carbono do bicarbonato 
(amarelo). Essa ureia será levada pela corrente 
sanguínea e será eliminada como excreta 
nitrogenada através dos rins. 
 
▪ Substratos da arginase: arginina. 
▪ Produtos da arginase: ureia e ornitina.. 
A ornitina restaurada pela arginase entra de 
novo na mitocôndria para que possa partipar do 
ciclo da ureia novamente. 
O papel que o oxaloacetato faz no ciclo de 
Krebs sendo um dos substratos da citrato 
sintase, a primeira reação do CK, a ornitina faz 
aqui. É como um elo para a primeira e a última 
reação do cilco, fechando-o. 
 
Considerações finais 
 Além da produção da ureia, temos desde 
o início desse processo, a formação, como 
resultados da desaminação e da transferência de 
grupamentos amina, de esqueletos carbônicos 
(alfacetoácidos) que serão reconhecidas pelas 
enzimas do ciclo de Krebs. 
Então, conseguimos preencher o ciclo de 
Krebs através de reações anapleiróticas – um 
metabolismo acessório do metabolismo dos 
carboidratos. 
 
 
Defeitos nas enzimas do ciclo 
da ureia 
São causados por defeitos genéticos, 
cirrose ou hepatite. Esses indivíduos não podem 
ter uma dieta rica em proteínas, pois isso gerará 
muitos aminoácidos (por proteólise). Esses 
aminoácidos serão desaminados, mas seus 
grupamentos amina não conseguirão passar pelo 
ciclo da ureia, devido ao defeito no ciclo, 
resultando em aumento de amônia circulante. 
Fonte: Resumo Karateta – MED LVIII 
 
 
Toxicidade da amônia 
Excreta nitrogenada mais toxica que 
existe. O excesso de amônia pode se juntar com 
o α--cetoglutarato, formando o glutamato, e este 
pode ser convertido em glutamina quando 
recebe mais um íon amônio. O aumento do 
glutamato (aminoácido e neurotransmissor 
excitatório) pode dessensibilizar os receptores de 
glutamato. 
Além disso, a glutamina tem facilidade 
para se acumular no sistema nervoso, e o 
aumento de sua concentração causa uma 
hipertonicidade das células nervosas, levando ao 
ganho de água por osmose, resultando em 
turgência nas células, edemas. 
Relação entre os processos do ciclo de Krebs, lançadeira malato-
aspartato e ciclo da ureia