Morte Celular

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A morte celular é um evento de 
grande importância para a célula, uma 
vez que o crescimento, desenvolvimento 
e manutenção de organismos 
multicelulares dependem do equilíbrio 
entre a proliferação e morte celular. 
 Morte celular programada: tipo 
de morte resultante, 
principalmente, do próprio ciclo 
celular (tempo de vida da célula) 
ou ocorre em resposta a algum 
estímulo ou perturbação do meio 
extracelular. 
 Morte celular acidental: é a 
morte celular resultante de danos 
graves irreversíveis; geralmente 
associados à alguma patologia. 
Existem alguns termos associados à 
morte celular programada, como: 
 Apoptose; 
 Autofagia; 
Outros termos menos conhecidos, de 
uma classificação mais recente, existem 
quando se trata de um tipo específico 
de morte celular programada – a 
necrose programada: 
 Piroptose; 
 Necroptose; 
 Ferroptose; 
 Parthonates; 
Esses tipos de necrose programada 
estão associados a características 
morfológicas diferentes, e por isso 
recebem nomes diferentes. 
A necrose pode ser também um 
mecanismo não programado ou 
acidental. É um tipo de morte celular 
mais conhecido, principalmente na 
patologia e possui características 
morfológicas específicas. 
Comitê internacional de 
nomenclatura para morte celular 
estabelece atualizações e definições 
para mortes celulares e suas 
características sob diversas 
perspectivas – características 
morfológicas, bioquímicas e funcionais. 
Esta área é muito dinâmica. 
 
 É uma morte instantânea e 
catastrófica resultante da exposição a 
insultos físicos, químicos ou mecânicos 
graves. Ex: altas pressões, temperatura 
ou forças osmóticas, variações extremas 
de pH e forças de cisalhamento. 
 A necrose pode ocorrer por conta 
de um trauma ou hipóxia (pouca oferta 
de oxigênio). É um tipo de morte passivo, 
ou seja, a célula apenas sofre o 
processo, sem participar ativamente 
dele. É considerada uma depleção 
energética; há uma queda muito brusca 
da energia celular que causa defeitos 
metabólicos e perda de gradientes 
iônicos. 
 A célula que morre por necrose 
apresenta alterações morfológicas que 
podem ser observadas. Por exemplo 
(não há uma sequência de 
acontecimento): 
 Inchamento celular → 
Decorrente do grande influxo de 
água, Na+ e Ca+ (falha nas 
bombas da membrana). Aumento 
do volume celular por água e íons. 
 Queda na produção de energia 
(ATP) → Decorrente da função 
mitocondrial comprometida. 
 Núcleo picnótico (núcleo 
extremamente condensado; 
pequeno) → Devido à 
precipitação da cromatina; a 
cromatina se condensa de uma 
forma extremamente intensa, sem 
marginalização da mesma (se 
distribui homogeneamente neste, 
ocupando todo o seu volume). 
 Perda da compartimentalização 
citoplasmática → Devido à 
quebra das membranas das 
organelas em função da lise dos 
lisossomos. Há alteração no pH 
citoplasmático e as membranas 
serão rompidas. 
 Ruptura da célula; o conteúdo 
celular em degeneração se 
espalha para o meio extracelular, 
afetando as células vizinhas → 
Isso causa um processo 
inflamatório. 
 
Histologia de H & E – núcleos picnóticos de 
hepatócitos em processo de necrose 
 Alteração no aspecto dos 
núcleos: menores, mais escuros. 
 Alteração no aspecto do 
citoplasma: mais escuro na 
tonalidade da eosina, mais 
acidófilo. 
 
Histologia de H & E – núcleos picnóticos e área de 
acometimento de necrose 
 Acometimento de muitas células. 
 
Histologia de H & E – núcleos picnóticos e área de 
acometimento de necrose 
 
Microscopia eletrônica de transmissão – a célula em 
fase avançada de necrose 
 Extravasamento do conteúdo 
intracelular em degeneração 
para o meio extracelular. 
 Conteúdo intracelular como uma 
massa de restos de organelas e 
estruturas internas. 
 
Microscopia eletrônica de transmissão – tecido em 
fase avançada de necrose 
 As células se tornam uma espécie 
de material floculado em meio às 
células íntegras e saudáveis. 
 
Microscopia eletrônica de transmissão – célula em 
fase inicial de necrose 
 Alteração importante no 
citoplasma com relação à 
compartimentalização 
citoplasmática. 
 Compartimentos em processos de 
degradação. 
 Ainda se enxerga o núcleo – início 
da compactação da cromatina. 
 Há uma área extensa de 
cromatina compactada, 
mostrando a alteração nuclear. 
 Rompimento da membrana 
plasmática. 
 Extravasamento de estruturas, 
inclusive um plasmócito, para o 
meio extracelular. 
 Mitocôndria estourada. 
 A perda das organelas 
citoplasmáticas se dá pela lise das 
membranas das organelas, 
inclusive da membrana plasmática 
da célula em processo de necrose 
acidental. 
 
Microscopia eletrônica de transmissão – célula em 
fase inicial de necrose 
 Pode ocorrer na presença ou na 
ausência de estímulos. É uma morte 
controlada e programada 
geneticamente pela célula, resultante 
tanto do processo fisiológico normal de 
desenvolvimento ou renovação tecidual, 
como de perturbações provenientes do 
microambiente intra ou extracelular. 
Esses estímulos fazem com que a 
célula reprograme seu tempo de ciclo 
celular para o processo de morte celular 
programada. A célula participa 
ativamente do processo de morte – 
conhecido como suicídio celular. 
A apoptose é resultante de um 
processo fisiológico normal ou de uma 
resposta à estímulos. As características 
da apoptose estão intimamente 
relacionadas a uma expressão gênica 
específica para ela. Em outras palavras, 
a célula expressa proteínas e enzimas 
específicas para a execução do 
processo de apoptose, de acordo com 
o seu conjunto de genes específicos. 
Existe uma linha de pesquisa sobre 
a relação entre a falta da morte celular 
programada (apoptose) com o câncer – 
proliferação de células descontrolada, 
surgindo tumores. 
 O processo da apoptose é 
diferente do da necrose. 
 Enrugamento celular → A célula 
murcha, se condensa pela perda 
de água (bombas de membrana 
continuam funcionando). A saída 
de água é ativa, então a célula 
gasta ATP para mandar água 
para fora da célula. 
 Produção de energia (ATP) é 
mantida quase até o final do 
processo → As mitocôndrias 
continuam trabalhando para 
suprir a necessidade de ATP para 
que a célula possa completar o 
processo de apoptose. 
 Quebra e compactação da 
cromatina. Marginalização da 
cromatina. A cromatina se 
condensa, mas se precipita e se 
adere ao envoltório nuclear (anel 
no núcleo) → Ação das 
endonucleases, que clivam DNA 
de maneira organizada em 
fragmentos a cada 180 a 200 
pares de bases (equivalente ao 
tamanho do nucleossomo); 
clivagem internucleossomal. 
 Diminuição do volume celular. 
 Superfície celular irregular, a 
alteração da membrana 
plasmática → Começa a 
desprender bolhas na superfície 
da célula, com restos nucleares e 
citoplasmáticos – corpos 
apoptóticos – que mantém a 
membrana plasmática em torno 
deles; não há contato entre o que 
está dentro com o meio 
extracelular. 
 Os corpos apoptóticos, com 
organelas e porções nucleares, é 
encaminhado para os macrófagos 
e para células fagocitárias do 
próprio tecido e são eliminados 
por fagocitose. 
 Nunca haverá rompimento da 
membrana plasmática. Não há 
espalhamento do conteúdo em 
degeneração no meio 
extracelular. 
 Ausência de resposta 
inflamatória → Como não há 
contato entre o conteúdo 
intracelular em degeneração com 
o ambiente extracelular. 
 Morte celular limpa. 
 
Histologia de H & E – células hepáticas em apoptose 
 
Microscopia eletrônica de varredura – célula em 
apoptose, com a formação de corpos apoptóticos 
 
Microscopia eletrônica de transmissão – corpos 
apoptóticos 
 Os corpos apoptóticos são vistos 
como restos de núcleos com 
cromatina altamente condensada 
e citoplasma em processo de 
degradação. 
 
Microscopia eletrônica de transmissão – célula em 
início do processo de apoptose 
 Cromatina marginalizada e 
aderida ao envoltório nuclear. 
 Citoplasma com características 
bastante íntegras. 
 
Imunocitoquímica – células em apoptose visualizadasatravés de marcadores de superfície celular 
associado a um florocromo 
 O marcador de superfície marca 
as membranas que apresentam 
um fosfolipídio de membrana em 
um local fora do comum. 
Marcador de superfície anexina 5 – 
se prende à fosfatidil serina. A fosfatidil 
serina, quando está na monocamada 
externa da bicamada lipídica, está 
localizada em uma posição fora do 
comum, pois ele possui carga negativa – 
estes ficam na monocamada interna. 
Assim, durante o processo de apoptose, 
a fosfatidil serina altera sua posição, 
passando a ocupar a monocamada 
externa (é exposto). 
Essa externalização é um marcador 
que aciona o mecanismo de fagocitose 
nas células fagocitárias. A anexina 5 é 
fornecida para a célula e eles ficam 
para o lado de fora. Esse marcador 
encontra apenas a fosfotitil serina 
externalizada. 
As células em vermelho são aquelas 
nas quais não há a adesão de anexina 
5. Essas células são saudáveis e a 
fosfatidil serina está na monocamada 
interna da bicamada lipídica. 
 
Tunel – células em apoptose 
 Células em azul = células 
saudáveis. 
 Células em marrom = células em 
apoptose. 
 Essa técnica, que não é específica 
para apoptose, utiliza uma enzima que 
está associada a um marcador revelado 
pela diaminobenzidina que aparece em 
marrom. Onde aparece o marrom, há a 
fragmentação do DNA gerada pela 
fragmentação internucleossomal, 
portanto, morte celular. 
 Com a fragmentação do DNA, há 
o aumento de extremidades 3’ hidroxil 
livres, maior número que as naturais, e 
essa enzima se associa a essa 
extremidade. Quanto maior número de 
3’ hidroxil livres, maior a associação com 
as enzimas. 
 
Morte acidental 
Danos físicos graves, falta de O2 
Morte fisiológica 
Danos brandos 
Processo patológico passivo 
Sem gasto de energia 
Processo controlado e ativo 
Com gasto de energia 
Autólise maciça de células 
Grande área afetada 
Envolve células isoladas 
Não acomete grande área 
Afeta células vizinhas 
Inchaço celular decorrente da perda do 
equilíbrio osmótico 
Não afeta células vizinhas 
Retração e descolamento das células 
vizinhas 
Processo inflamatório 
Atrai macrófagos e leucócitos 
Sem inflamação 
Fagocitose por células vizinhas ou 
macrófagos do próprio tecido 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Há uma força igual e oposta à 
proliferação celular, no que diz respeito 
à regulação do número de células nos 
organismos. Assim, existe um equilíbrio 
entre a divisão e a morte celular para 
que haja uma manutenção na 
população de células em organismos em 
crescimento e maduros. 
 Quando na presença de 
parasitas intracelulares; 
 Quando as células se tornam 
desnecessárias; 
 Quando as células perdem sua 
função normal; 
 Quando as células são 
danificadas. 
 
Encurtamento da cauda dos girinos em anfíbios 
anuros por apoptose 
 
Processo do esculpimento dos dedos de 
camundongos por apoptose 
 Uma das famílias de proteínas 
(enzimas proteases) envolvidas no 
processo de apotose. Elas clivam 
sequências específicas em numerosas 
proteínas dentro da célula, levando à 
morte celular. 
 Essas enzimas existem no 
citoplasma de nossas células na sua 
forma inativa (pró-caspase). 
 
 Essas pró-caspases se tornam 
ativas quando apresentam uma 
clivagem em uma sequência específica. 
 Essas enzimas ativas atuam em 
cascata proteolítica de reações. Uma 
caspase se torna ativa e ela 
automaticamente ativa outra caspase, e 
assim por diante, até a ativação de 
várias caspases. 
 Com tantas caspases, a célula é 
levada a morte (quebra de proteínas 
citosólicas). Essa cascata é destrutiva, 
autoamplificável e irreversível. 
 Caspases iniciadoras ou 
ativadoras da morte: caspase 1, 2, 
4, 5, 8, 9, 10, 12, 14. 
 Caspases executadoras da 
morte: caspase 3, 6, 7. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A caspase 3, muito conhecida, é 
executadora do processo de morte. Ela 
age no final do processo de morte 
celular, clivando o DNA – substrato 
dessa enzima – (clivagem 
internucleossomal) e formando 
fragmentos de DNA. 
Esses fragmentos, em gel de 
eletroforese, podem-se visualizar em 
bandas. 
 Não são apenas as caspases que 
participam do processo de apoptose. 
Há uma infinidade de vias de 
sinalização relacionadas. 
é aquela que leva à 
morte celular através de um insulto 
externo. O estímulo para a ativação da 
cadeia proteolítica da apoptose é a 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ativação de receptores de morte celular 
presentes na membrana plasmática das 
células em sua forma inativa. 
Quando ativados por um ligante 
específico, ele se agrupa em um 
conjunto de receptores, e essa mudança 
de conformação gera a ativação de 
caspases dentro do citoplasma. 
Uma vez ativadas, as caspases 
promoverão a morte celular através de 
uma cascata de reações de proteólise 
dentro da célula destinada a sofrer 
apoptose. 
 Caspase 8 fica na forma inativa 
na célula. Com a recepção do estímulo 
nos receptores de morte, as pró-
caspases 8 são recrutadas. 
 Assim, primeiro ocorre a ativação 
das caspases iniciadoras ou ativadoras, 
e segundo ocorre a ativação das 
caspases executoras de morte celular. 
 
 Receptores de morte: proteínas 
transmembrânicas enormes. Ex: 
Receptor TNFR 1 – Ligante TNF e 
Receptor Faz – Ligante FasL. 
 Domínio de morte: onde se 
encontra o receptor de morte e 
seu aparelho de ativação de 
caspases. 
 
Ativação dos receptores de morte 
pelos ligantes específicos 
 
Disponibilidade dos domínios de morte 
Ativação da caspase 8 
 
 
Ativação das caspases executoras 
(caspase 3) 
 
 
Apoptose 
 leva 
em consideração a atuação da 
mitocôndria no processo de apoptose. 
Essa participação da mitocôndria não 
está relacionada apenas à produção de 
ATP, mas à liberação de citocromo c 
para o citoplasma. 
 O citocromo c, ao ser liberado 
para o citoplasma, é desencadeador de 
um processo que leva a célula a morte 
celular. Assim que ele sai da 
mitocôndria, ele se relaciona com um 
fator citoplasmático relacionados á 
morte celular (como o APAF1), 
formando um agrupamento na forma de 
uma estrutura celular chamada de 
apoptossomo. 
 Esse apoptossomo dá início ao 
recrutamento das caspases, que se 
prendem a ele e, por sua vez, são 
ativadas. A ativação dessas caspases 
dá início a cascata de proteólise que 
leva à apoptose. 
 
 Uma família de proteínas BCL 2 
regula a via intrínseca da apoptose. 
Membros Anti-Apoptóticos 
 Bcl2 e Bclxl; 
 Localizados na membrana 
mitocondrial externa; 
 Reprimem a resposta suicida 
frente aos danos celulares. 
Quando aparece um estímulo 
para a morte, como um dano ou a 
presença de uma proteína 
específica ativada, esses membros 
impedem a liberação do 
citocromo c da mitocôndria. 
Membros Pró-Apoptóticos 
 Bax e Bak; 
 Localizada no citosol e na 
membrana mitocondrial externa, 
respectivamente. 
 Induz à apoptose a partir da 
promoção da saída do citocromo 
c da mitocôndria. 
Existe um equilíbrio, nas células, entre 
os membros anti-apoptóticos e pró-
apoptóticos. 
 Entretanto, quando as BAX 
recebe um sinal de apoptose, essas 
proteínas são ativadas e migram do 
citosol para a membrana mitocondrial 
externa. 
Há, então, um desequilíbrio entre 
os membros anti e pró apoptóticos, 
fazendo com que a permeabilidade da 
membrana mitocondrial externa 
aumente. Esse aumento permite a 
liberação do citocromo c. Assim, é 
possível a execução da apoptose. 
 
Bloqueio da proteína anti-apoptótica! 
 
Fatores de sobrevivência muitas vezes 
suprimem a apoptose pela regulação dos 
membros da família Bcl2. 
Aumento da permeabilidade da membrana 
externa (BAX e BAK) 
 
Liberaçõo do citocromo c e outras moléculas 
pró-apoptóticas 
 
Formação do apoptossomo e ativação da 
caspase 9 
 
Ativação das caspases executoras 
 
Apoptose 
 É importante ressaltar que há uma 
amplificação e aceleração da resposta 
quando a via extrínseca e intrínseca 
acontecem ao mesmo tempo. 
 
 A eliminação dos corpos 
apoptóticos ocorre através da 
fagocitose, finalizandoa apoptose. 
 Isso ocorre através da exposição 
do fosfolipídio fosfatidil serina na 
monocamada externa da bicamada 
lipídica (membrana plasmática). 
 Essa exposição marca a célula 
como não pertencente ao organismo. A 
célula fagocitária reconhece a célula 
apoptótica através da fosfatidil serina e 
outros marcadores. 
Assim, se inicia a fagocitose dos 
corpos apoptóticos pelas células 
fagocitárias, englobando-os com 
pseudópodes. 
 Há importância do citoesqueleto 
com a formação de corpos apoptóticos 
(bolhas de superfície). Ocorre uma 
modificação no citoesqueleto, 
principalmente nos filamentos de actina 
no córtex celular. 
 Envolve a atuação descontrolada 
dos lisossomos, aumento dos vacúolos e 
aumento da atividade lisossomal nas 
células, realizando digestão de 
estruturas desnecessariamente ou 
descontroladamente.