Patologia da morte celular - Bogliolo

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Patologia da morte celular 
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Bogliolo, patologia. Geraldo Brasileiro Filho. – 
9. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2016. 
 
Agentes lesivos > causam lesões reversíveis 
ou morte celular sobre as células. 
 
Lesões reversíveis ou irreversíveis 
Depende da natureza do agressor, da 
intensidade e da duração da agressão e da 
capacidade do organismo de reagir. 
A morte celular é um processo e, como tal, 
uma sucessão de eventos, sendo às vezes muito 
difícil estabelecer qual é o fator que determina 
a irreversibilidade da lesão (ponto de não 
retorno). 
! nem sempre a morte celular é precedida por 
lesões degenerativas, pois o agente agressor 
pode causar morte rapidamente, não havendo 
lesões degenerativas que a precedam. 
 
Categorias da morte celular 
Morte celular programada 
Morte celular fisiológica que ocorre como 
forma de manter a homeostase (ativação de 
linfócitos) ou para favorecer a diferenciação 
(embriogênese). 
 
Apoptose é a forma mais conhecida de morte 
celular programada (apoptose de linfócitos T 
após sua ativação, eliminação da célula após 
cumprir seu papel fisiológico). 
 
Morte celular regulada 
Causada pela ativação de vias que podem ser 
reguladas por fármacos ou por manipulação 
genética, sem fazer parte de um contexto 
fisiológico. 
 
Morte celular acidental 
Agressões que induzem necrose ou apoptose. 
 
! morte celular não pode ser usada sempre 
como sinônimo de necrose, já que esta é a 
morte celular seguida de autólise. Também não 
se pode utilizar o termo necrose para indicar a 
morte celular que acompanha a morte do 
indivíduo (morte somática). 
 
Necrose 
Morte celular ocorrida em organismo vivo e 
seguida de autólise. Quando a agressão é 
suficiente para interromper as funções vitais 
(cessam a produção de energia e as sínteses 
celulares), os lisossomos perdem a 
capacidade de conter as hidrolases no seu 
interior e estas saem para o citosol, são 
ativadas pela alta concentração de Ca no 
citoplasma e iniciam a autólise. 
Os lisossomos contêm hidrolases (proteases, 
lipases, glicosidases, ribonucleases e 
desoxirribonucleases) capazes de digerir 
todos os substratos celulares. É a partir da 
ação dessas enzimas que dependem as 
alterações morfológicas observadas após a 
morte celular. 
 
Aspectos macroscópicos da necrose 
Conforme sua natureza 
A região de necrose isquêmica em órgãos com 
circulação terminal adquire coloração 
esbranquiçada e torna-se tumefeita, fazendo 
saliência na superfície do órgão ou na 
superfície de corte; 
Na necrose anóxica de órgãos com circulação 
dupla, há extravasamento de sangue a partir 
do vaso não obstruído, adquirindo a área 
comprometida aspecto hemorrágico 
(vermelho-escuro ou vermelho vinho); 
Na necrose que ocorre na tuberculose, a região 
necrosada assume aspecto de massa de queijo, 
esbranquiçada e quebradiça (necrose 
caseosa); 
Na sífilis, as lesões necróticas tomam o aspecto 
semelhante a goma (necrose gomosa); 
Há um tipo de necrose em que o tecido é 
digerido até a liquefação, ficando muito mole, 
com aspecto semi fluido; é a necrose por 
liquefação ou coliquativa, comum no 
encéfalo. 
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Achados microscópicos 
(1) alterações nucleares caracterizadas por 
intensa contração e condensação da 
cromatina, tornando o núcleo intensamente 
basófilo, de aspecto homogêneo e bem menor 
do que o normal: é a picnose nuclear; 
Outra alteração é a digestão da cromatina, que 
faz desaparecer a afinidade tintorial dos 
núcleos, não mais se podendo distingui-los nas 
colorações de rotina: é a cariólise, facilmente 
identificada pela ausência de núcleos nas 
células; 
Às vezes, o núcleo se fragmenta e se dispersa 
no citoplasma, fenômeno denominado 
cariorrexe. 
Picnose, cariólise e cariorrexe resultam do 
abaixamento excessivo do pH na célula 
morta (que condensa a cromatina) e da ação 
de desoxirribonucleases e de outras 
proteases ácidas que digerem a cromatina e 
fragmentam a membrana nuclear. 
 
(2) alterações citoplasmáticas são menos 
típicas. Geralmente, há aumento da acidofilia, 
não só pelo desacoplamento de ribossomos e 
desintegração de polissomos como também por 
proteólise parcial que expõe grande número de 
radicais acídicos em moléculas citoplasmáticas. 
Com a evolução da necrose, o citoplasma toma 
aspecto granuloso e tende a formar massas 
amorfas de limites imprecisos, pois, nessa fase, 
as membranas se rompem, e o material 
citoplasmático autolisado se mistura, formando 
uma massa homogênea. 
 
Causas e tipos 
O aspecto da lesão varia de acordo com a causa, 
embora necroses produzidas por diferentes 
agentes possam apresentar aspecto semelhante. 
 
Os agentes agressores produzem necrose 
por: 
(1) redução de energia, por obstrução vascular 
(isquemia, anóxia) ou por inibição dos 
processos respiratórios da célula; (2) geração 
de radicais livres; (3) ação direta sobre 
enzimas, inibindo processos vitais da célula (p. 
ex., agentes químicos e toxinas); (4) agressão 
direta à membrana citoplasmática, criando 
canais hidrofílicos pelos quais a célula perde 
eletrólitos e morre (como ocorre na ativação do 
complemento). 
 
Necrose por coagulação 
Tem por causa mais frequente a isquemia, 
denominada também como necrose isquêmica. 
 
Macroscopicamente 
Área esbranquiçada e salienta-se na 
superfície do órgão; quase sempre, a região 
necrótica é circundada por um halo 
avermelhado (hiperemia que tenta compensar 
a isquemia ocorrida). 
 
Microscopicamente 
Além das alterações nucleares, especialmente 
cariólise, as células necrosadas apresentam 
citoplasma com aspecto de substância 
coagulada (o citoplasma torna-se acidofílico e 
granuloso, gelificado). 
No início, os contornos celulares são nítidos, 
sendo possível identificar a arquitetura do 
tecido necrosado; mais tarde, toda a 
arquitetura tecidual fica perdida. 
 
A. Hepatócitos íntegros, para comparação, os quais têm 
núcleos com cromatina frouxa e citoplasma discretamente 
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basofílico. B. Área de necrose, na qual os hepatócitos 
apresentam citoplasma acidófilo e homogêneo, sem 
núcleos (cariólise). As setas amarelas mostram núcleos 
picnóticos. As setas azuis indicam hepatócitos contraídos 
e intensamente acidófilos, com núcleo picnótico 
(hepatócitos em apoptose, também denominados corpos 
hialinos, semelhantes aos corpúsculos de Councilman 
Rocha Lima). 
 
 
Necrose isquêmica do miocárdio. A. Cariólise de 
miocélulas, que mostram citoplasma homogêneo e muito 
acidófilo (necrose por coagulação). As setas indicam 
núcleos picnóticos. B. Infiltração de células fagocitárias 
e de linfócitos, iniciando a remoção de cardiomiócitos 
mortos e a reparação (cicatrização). As setas mostram 
restos de cardiomiócitos mortos entre os fagócitos. 
 
Necrose por liquefação 
É aquela em que a região necrosada adquire 
consistência mole, semifluida ou liquefeita. 
Comum após anóxia no sistema nervoso, na 
suprarrenal ou na mucosa gástrica. É causada 
pela liberação de grande quantidade de 
enzimas lisossômicas. Em inflamações 
purulentas, também há necrose por liquefação 
do tecido inflamado, produzida pela ação de 
enzimas lisossômicas liberadas por leucócitos 
exsudados. 
 
Necrose lítica 
Necrose de hepatócitos em hepatites virais, os 
quais sofrem lise ou esfacelo. 
 
Necrose caseosa 
Macroscopicamente a área necrosada adquire 
aspecto de massa de queijo. 
Microscopicamente 
Transformação das células necróticas em uma 
massa homogênea, acidofílica, contendo 
alguns núcleos picnóticos e, principalmente na 
periferia, núcleos fragmentados (cariorrexe); as 
células perdem totalmente os seus contornos 
e os detalhes estruturais. 
É comum na tuberculose. 
 
 
Necrose caseosa em granuloma da tuberculose. A área de 
necrose, com aspecto acidófilo e homogêneo,apresenta 
núcleos picnóticos na periferia. 
 
Em granulomas da tuberculose, ocorre, 
também, apoptose maciça de células 
inflamatórias. Antes do surgimento de necrose, 
ocorre aumento da síntese de proteínas pró-
apoptóticas e redução de proteínas 
antiapoptóticas, da parte central para a periferia 
dos granulomas. Na periferia da região de 
necrose caseosa, há cariorrexe evidente, 
achado muito frequente na apoptose. Na 
parte central da lesão, encontra-se cariólise 
extensa. Admite-se que, na tuberculose, muitas 
células iniciam a apoptose e a concluem, 
enquanto outras iniciam o processo de 
apoptose, mas evoluem para necrose, 
evidenciada, especialmente, por cariólise. 
 
Necrose gomosa 
Variedade de necrose por coagulação na qual o 
tecido necrosado assume aspecto compacto e 
elástico como borracha (goma), ou fluido e 
viscoso como a goma-arábica; é encontrada na 
sífilis tardia (goma sifilítica). 
 
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Evolução 
As células mortas e autolisadas comportam-se 
como um corpo estranho e desencadeiam 
respostas do organismo, para promover sua 
reabsorção e permitir reparo posterior. 
 
Regeneração 
Quando o tecido que sofreu necrose tem 
capacidade regenerativa, os restos celulares 
são reabsorvidos por meio da resposta 
inflamatória que se instala. Fatores de 
crescimento liberados por células vizinhas e 
por leucócitos exsudados induzem 
multiplicação das células parenquimatosas. 
Se o estroma é pouco alterado, há regeneração 
completa. 
*É o que ocorre no fígado, por exemplo, se as áreas 
de necrose são pequenas, conservando a malha de 
fibras reticulares. 
Se a necrose é extensa, a trama reticular sofre 
colapso, e, embora regenerados, os hepatócitos 
não conseguem organizar-se no lóbulo hepático 
e tendem a formar nódulos que distorcem a 
arquitetura do órgão. 
 
Necrose seguida de regeneração. A. A região de necrose 
(n), mais acidófila e já infiltrada por células fagocitárias, 
apresenta picnose e cariólise de hepatócitos. VC = veia 
centrolobular; EP = espaço portal. B. Detalhe de A, 
mostrando hepatócitos em mitose (setas brancas), outros 
com cariomegalia, devido a poliploidia (setas amarelas), 
e outro binucleado (seta vermelha), indicando fenômenos 
de regeneração. 
 
Cicatrização 
Tecido necrosado é substituído por tecido 
conjuntivo cicatricial. A cicatrização ocorre 
tipicamente quando a lesão é extensa e, 
sobretudo, se as células afetadas não têm 
capacidade regenerativa. 
 
Aspectos de reparação em caso de necrose isquêmica do 
miocárdio. A. Área de neoformação de tecido conjuntivo 
cicatricial. Notar a grande celularidade na região, em que 
células inflamatórias misturam-se a fibroblastos e células 
endoteliais. No canto superior esquerdo, existem 
cardiomiócitos mortos, mas ainda não fagocitados. B. 
Cicatriz completa, recente, substituindo área de necrose 
isquêmica. 
 
Eliminação 
Se a zona de necrose atinge a parede de uma 
estrutura canalicular que se comunica com o 
meio externo, o material necrosado é lançado 
nessa estrutura e daí eliminado, originando 
uma cavidade. Esse fenômeno é comum na 
tuberculose pulmonar, em que o material 
caseoso é eliminado pelos brônquios, o que 
forma as chamadas cavernas tuberculosas. 
 
Calcificação 
Certos tipos de necrose tendem frequentemente 
à calcificação, como a necrose caseosa. 
Embora os níveis de Ca ++ se elevem muito 
em tecidos mortos, os mecanismos que regulam 
a calcificação nesses locais não são ainda 
totalmente conhecidos. 
 
Gangrena 
É uma forma de evolução de necrose que 
resulta da ação de agentes externos sobre o 
tecido necrosado. A desidratação da região 
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atingida, especialmente quando em contato 
com o ar, origina a gangrena seca, tomando a 
área lesada aspecto de pergaminho, semelhante 
ao observado em tecidos de múmias (o processo 
é também conhecido pelo nome de 
mumificação). A gangrena seca ocorre, 
preferencialmente, nas extremidades de 
dedos, de artelhos e da ponta do nariz, na 
maioria das vezes em consequência de lesões 
vasculares como as que ocorrem no diabetes 
melito. A zona de gangrena seca tem cor 
escura, azulada ou negra, devido à 
impregnação por pigmentos derivados da 
hemoglobina, sendo comum a existência de 
uma linha nítida (reação inflamatória) no limite 
entre o tecido morto e o não lesado; 
Gangrena úmida ou pútrida resulta de 
invasão da área necrosada por 
microrganismos anaeróbios produtores de 
enzimas que tendem a liquefazer os tecidos 
mortos e a produzir gases de odor fétido que se 
acumulam em bolhas juntamente com o 
material liquefeito. Esse tipo de gangrena é 
comum em necroses do tubo digestivo, dos 
pulmões e da pele, nos quais as condições de 
umidade favorecem. A absorção de produtos 
tóxicos da gangrena pode provocar reações 
sistêmicas fatais, induzindo choque do tipo 
séptico; 
A gangrena gasosa é secundária à 
contaminação do tecido necrosado com 
microrganismos do gênero Clostridium que 
produzem enzimas proteolíticas e lipolíticas e 
grande quantidade de gás, formando bolhas 
gasosas. 
 
Apoptose 
Inicialmente conhecida como morte celular 
programada, é a lesão em que a célula é 
estimulada a acionar mecanismos que 
culminam com a sua morte. 
Diferentemente da necrose, a célula em 
apoptose não sofre autólise nem ruptura da 
membrana citoplasmática; ao contrário, a 
célula morta é fragmentada, e os seus 
fragmentos ficam envolvidos pela membrana 
citoplasmática e são endocitados por células 
vizinhas, sem desencadear quimiotaxia nem 
ativação de células fagocitárias (a apoptose 
não induz inflamação). 
Em condições normais, é um mecanismo 
importante na remodelação de órgãos 
durante a embriogênese e na vida pós-natal. 
Além disso, participa no controle da 
proliferação e diferenciação celulares, 
fazendo com que uma célula estimulada a se 
diferenciar possa ser eliminada após ter 
cumprido sua função, sem causar distúrbio para 
as demais células do tecido ou órgão. Um bom 
exemplo é o das glândulas mamárias: 
terminada a fase de lactação, as células dos 
ácinos que proliferaram e secretaram leite 
entram em apoptose, restando apenas as 
células dos ductos mamários. 
! a manutenção do número de células em um 
tecido ou órgão é feita pelo controle dos 
mecanismos de proliferação (mitose) e de 
apoptose. Quando ocorre distúrbio da 
proliferação celular, como no câncer, pode 
haver não só proliferação descontrolada como 
também redução na capacidade das células 
proliferadas de sofrer apoptose. 
 
A apoptose afeta células individualmente 
A célula encolhe-se e o citoplasma fica mais 
denso; há redução do volume celular, por 
eliminação de eletrólitos e água através de 
canais específicos, incluindo aquaporinas; a 
cromatina torna-se condensada e disposta em 
grumos junto à membrana nuclear, criando 
imagens descritas ao ML como núcleos em 
meia-lua, em pata de cavalo, em lança e em 
naveta. 
Em seguida, o núcleo se fragmenta 
(cariorrexe), ao mesmo tempo em que a 
membrana citoplasmática emite projeções e 
forma brotamentos que contêm fragmentos 
do núcleo. O brotamento termina com a 
fragmentação da célula em múltiplos brotos, 
que passam a constituir os corpos apoptóticos, 
os quais são endocitados por células vizinhas 
ou permanecem livres no interstício (o que é 
muito pouco frequente). Muitas vezes, a célula 
apoptótica sofre apenas encolhimento e 
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condensação do citoplasma e do núcleo, sem 
fragmentar-se, como acontece em 
queratinócitos em casos de queimadura solar. 
 
Necrose e apoptose em carcinoma hepatocelular. 
Observa-se área de necrose por anóxia (por causa da 
vascularização inadequada do tumor) à direita na figura. 
As células tumorais apresentam cariólise e citoplasma 
acidófilo; algumas têm núcleos picnóticos (setaspretas). 
As setas amarelas indicam células tumorais em apoptose, 
formando corpos apoptóticos com fragmentos de núcleos 
e citoplasma acidófilo (a área ampliada mostra em 
detalhes a morfologia dos corpos apoptóticos). 
 
Na coloração por hematoxilina e eosina, os 
corpos apoptóticos aparecem como pequenos 
corpúsculos intensamente basófilos, quando 
contêm grande fragmento nuclear, ou 
fortemente acidófilos, quando formados 
apenas por fragmento de citoplasma 
condensado. 
 
Patogênese 
A apoptose resulta sempre da ativação 
sequencial de proteases (sobretudo, 
caspases), que são responsáveis pelas 
alterações morfológicas características da 
lesão. 
A ativação de caspases, que é o evento-chave 
no processo, pode ocorrer por: (a) mecanismos 
extrínsecos, dependentes de estímulos externos 
que são reconhecidos e propagados por 
receptores da membrana citoplasmática que 
possuem domínios de morte (apoptose 
extrínseca); (b) mecanismos intrínsecos, que 
aumentam a permeabilidade mitocondrial, 
com liberação no citosol de moléculas que 
induzem o processo (apoptose intrínseca); (c) 
agentes que atuam diretamente na membrana 
citoplasmática, mas sem o envolvimento de 
receptores com domínio de morte. 
 
! Caspases: enzimas que possuem cisteína no 
sítio ativo e que clivam proteínas em sítios com 
resíduos de ácido aspártico. Caspases são 
produzidas como pró-caspases e ativadas pelo 
desligamento de uma molécula inibidora ou 
por clivagem proteolítica em sítios com ácido 
aspártico. 
As caspases envolvidas na apoptose podem ser 
ativadoras (caspases 8, 9 e 10) ou efetoras 
(caspases 3, 6 e 7). As caspases ativadoras 
fazem proteólise das caspases 3, 6 e 7, que, 
por sua vez, ativam outras proteases que 
degradam diferentes substratos da célula, como 
DNA, laminas nucleares, PARP (poly [ADP-
ribose] polymerase) e proteínas do 
citoesqueleto, do que resultam as 
modificações morfológicas da apoptose. 
 
! Mitocôndrias: Quando agredidas por 
inúmeros agentes (lesões no DNA, radicais 
livres, estresse no RE), sofrem aumento da 
permeabilidade da membrana mitocondrial 
externa e liberam no citosol moléculas pró-
apoptóticas. 
 
1 citocromo c, que se associa no citosol à 
APAF 1, formando o complexo denominado 
apoptossomo (este ativa a caspase 9, iniciando 
a apoptose); 
2 proteína SMAC. No citoplasma, existem 
inibidores naturais da apoptose da família IAP. 
No citosol, a SMAC inibe a IAP, permitindo a 
ativação de caspases; 
3 AIF, que ativa a caspase 9 e algumas 
endonucleases; 
 
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Permeabilidade mitocondrial e apoptose. A. A 
permeabilidade da membrana mitocondrial é 
regulada por várias moléculas, entre elas a BCL-2 
e a BCL-XL. Em condições normais, os poros de 
permeabilidade não permitem a saída de várias 
moléculas contidas na matriz mitocondrial. B. 
Várias agressões estimulam proteínas BAX, que 
interagem com as moléculas BCL-2 e BCL-XL, 
promovendo abertura dos poros de permeabilidade 
mitocondrial. Com isso, ocorre a saída de 
citocromo c, SMAC, AIF, OMI e endonuclease G, 
que induzem a apoptose. 
 
 
Papel de mitocôndrias na apoptose. Diversas 
agressões aumentam a permeabilidade 
mitocondrial, o que permite a saída para o citosol 
de moléculas pró-apoptóticas (citocromo c, SMAC, 
OMI, endonuclease G e AIF). Junto com APAF-1 e 
ATP, o citocromo c forma o apoptossomo, capaz de 
ativar caspases. A SMAC inibe a IAP, também 
permitindo a ativação de caspases. A AIF ativa 
caspases e endonucleases. A OMI e a endonuclease 
G ativam endonucleases, induzindo apoptose 
diretamente, sem ativar caspases. 
Muitas proteínas citosólicas atuam 
estimulando ou inibindo a apoptose: 
*A família BCL, inibidoras (antiapoptóticas) 
ou ativadoras (pró apoptóticas) da apoptose. 
As proteínas anti apoptóticas, como BCL-2 e 
BCL-XL, localizam-se especialmente na 
membrana mitocondrial externa, onde fazem 
parte dos poros de permeabilidade 
transicional; normalmente, tais poros são 
impermeáveis. 
 
Representação esquemática da formação do poro 
de permeabilidade transitória da mitocôndria. Os 
principais controladores da permeabilidade 
mitocondrial são os canais voltagem dependentes 
(VDAC) na membrana mitocondrial externa 
(MME). As proteínas BCL-2, BCL-XL estão 
associadas aos canais e mantêm a sua integridade. 
Proteínas pró-apoptóticas como BID ou outras do 
grupo BAX, inativam BCL-2 e induzem aumento 
da permeabilidade da MME, favorecendo a 
liberação de fatores pró-apoptóticos contidos na 
câmara mitocondrial externa. 
 
*As proteínas pró-apoptóticas, conhecidas em 
conjunto como proteínas BAX (BIM, BAD, 
BID, NOXA, entre outras), têm um domínio de 
dimerização BH3 que as liga a proteínas 
antiapoptóticas (BCL-2 e BCL-XL). Quando 
ocorre tal ligação, os poros da membrana 
mitocondrial externa se abrem, permitindo a 
saída de citocromo c, SMAC e AIF, que 
ativam caspases no citosol; 
*As proteínas IAP inibem as caspases 3, 7 e 
9. A caspase 9 fica normalmente inibida pela 
IAP; sem esta, ela se torna ativa e desencadeia 
os passos seguintes do processo. Algumas IAP 
são expressas em grande quantidade em células 
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cancerosas, sendo esse um dos motivos que 
facilitam a sobrevivência dessas células; 
*As proteínas BAD, BIM, BID, Puma e Noxa 
atuam como sensores de agressão celular; 
quando estimuladas, regulam a ação das 
proteínas pró e antiapoptóticas; 
*A proteína p53 atua na manutenção da 
integridade do genoma e na sobrevivência 
das células, esta mediante ação pró-apoptótica. 
Quando o genoma é agredido por agentes 
diversos, a célula aumenta a síntese de p53, a 
qual induz a parada do ciclo celular. 
 
 
Atuação da p53 na manutenção da integridade do 
genoma. Durante esse tempo, entram em ação genes 
de reparo do DNA; se o reparo é eficaz, a célula 
prossegue em sua atividade normal. Caso o defeito 
não seja corrigido, são ativados genes pró-
apoptóticos (p. ex., BAX), e a célula é estimulada a 
entrar em apoptose. 
A p53, portanto, cumpre papel essencial na 
manutenção da integridade celular, mediante 
indução de mecanismos de reparo ou, quando 
necessário, de morte celular. 
 
Principais tipos e causas de apoptose 
 
Apoptose extrínseca por estímulos em 
receptores que têm domínios de morte 
Os receptores com domínio de morte 
pertencem à família do receptor do TNF 
(TNFR). Os mais conhecidos são o TNFR1 e a 
proteína Fas. Quando ativados pelos agonistas 
(o do Fas é o FasL = ligante do Fas), tais 
receptores sofrem dimerização ou 
trimerização e alterações conformacionais 
nos domínios intracitoplasmáticos, o que expõe 
domínios de morte que recrutam proteínas para 
formar uma plataforma molecular que ativa a 
caspase 8 ou 10 (FasL existe em linfócitos T 
que reconhecem autoantígenos e em linfócitos 
T citotóxicos que matam células tumorais ou 
infectadas por vírus). 
 
A caspase 8 ativa induz apoptose por 
duas vias: 
(1) ativa diretamente as caspases efetoras 3, 6 
e 7, responsáveis pelo aumento da atividade 
das proteases que completam o processo, 
independentemente da participação de 
mitocôndrias (isso ocorre frequentemente em 
linfócitos); (2) cliva a BID, originando um 
fragmento que se liga às proteínas BCL-2 e 
BCL-XL, resultando em aumento da 
permeabilidade mitocondrial que favorece a 
saída de citocromo c, AIF, SMAC, EndoG e 
OMI. 
O citocromo c associa-se ao APAF-1, na 
presença de ATP, e forma o apoptossomo, 
ativador da caspase 9, que ativa as caspases 
efetoras 3, 6 e 7. 
Portanto, a ativação da caspase 8 aciona, 
também, o mecanismo mitocondrial de indução 
de apoptose, o que ocorre com frequência em 
células epiteliais. 
A apoptose por esse mecanismo está envolvida 
na eliminação de linfócitos que reconhecem 
autoantígenos, podendo estar deficiente em 
doenças autoimunes. 
 
Apoptosepor ativação de receptores com domínio 
de morte. Quando a molécula FasL liga-se ao seu 
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receptor (Fas, este dimeriza-se e sofre alteração 
conformacional que expõe o domínio de morte 
(DD). O DD ligase a uma proteína efetuadora 
(DED), que se liga por meio de domínios CARD a 
caspases, ativando-as. Caspases ativadas induzem 
apoptose diretamente, além de ativarem a molécula 
BID, originando um fragmento que se liga às 
proteínas BCL-2 e BCL-XL, aumentando a 
permeabilidade mitocondrial que permite a saída de 
moléculas pró-apoptóticas. 
 
Apoptose intrínseca por agressão à 
membrana mitocondrial 
Em inúmeras situações, a membrana 
mitocondrial pode tornar-se permeável a 
moléculas existentes no espaço 
intermembranoso. 
Tal situação ocorre por: (1) ação de 
substâncias que interferem na integridade 
da camada lipídica (p. ex., hipóxia, radicais 
livres, aumento de Ca ++, ácidos biliares 
apolares, ésteres de etanol com ácidos graxos e 
alguns medicamentos quimioterápicos); (2) 
agressão ao DNA (p. ex., radiações ionizantes, 
luz ultravioleta, radicais livres, agentes 
genotóxicos etc.); (3) estresse do retículo 
endoplasmático. 
Nessas situações, sensores especiais captam os 
sinais de perigo e ativam BAX, criando poros 
na membrana mitocondrial que permitem a 
saída de moléculas ativadoras de caspases 
(citocromo c, SMAC e AIF). 
 
Apoptose intrínseca independente de 
caspase 
Alteração na permeabilidade da membrana 
mitocondrial externa libera OMI, Endo G e 
AIF. Endo G e AIF são translocados para o 
núcleo, onde induzem condensação da 
cromatina (AIF) e fragmentação do DNA 
(Endo G), mas sem fragmentação do núcleo. A 
célula morre, com volume reduzido, núcleo 
condensado e cromatina agrupada na 
membrana nuclear, mas sem cariorrexe; trata-
se de morte celular em parte semelhante 
morfologicamente a apoptose, mas feita sem 
ativação de caspases. 
 
Apoptose por outros estímulos na 
membrana citoplasmática 
Radicais livres e radiações podem provocar 
apoptose quando atuam na membrana 
citoplasmática e ativam a esfingomielinase, que 
libera ceramida. Esta induz apoptose por: (a) 
inativação de inibidores das caspases 8 e 9, 
ativando-as; (b) ativação de p38 e JNK, que 
ativam fatores de transcrição de genes BCL 
pró-apoptóticos. 
 
Mecanismos das alterações morfológicas 
Na apoptose ocorrem alterações em 
membranas, no citoplasma e no núcleo. Por 
ativação de fosfolipases e esfingomielinase, a 
membrana citoplasmática sofre mudanças 
na sua fluidez, por modificações na síntese e 
na degradação de lipídeos. 
Se uma agressão leva à desorganização dos 
pontos de adesão, esse pode ser o estímulo 
para se iniciar a apoptose. A retração do 
citoplasma, que se torna mais denso, deve-se à 
eliminação de água e à reorganização do 
citoesqueleto. As alterações nucleares, 
incluindo picnose e cariorrexe, dependem das 
caspases 3 e 7, que ativam proteases que 
degradam proteínas nucleares. 
Na apoptose ocorrem alterações em 
membranas, no citoplasma e no núcleo. Por 
ativação de fosfolipases e esfingomielinase, a 
membrana citoplasmática sofre mudanças na 
sua fluidez, por modificações na síntese e na 
degradação de lipídeos. 
 
Patologia da morte celular 
 
VetBia 
 
A apoptose tem enorme importância no estudo e no 
conhecimento das doenças. Além de constituir lesão 
frequente em muitas enfermidades, a apoptose (ou a sua 
falta) está na base de alguns processos patológicos. Ela 
tem sido considerada a lesão básica de algumas doenças 
neurodegenerativas, pois é responsável pela perda de 
células suficiente para provocar danos funcionais. Por 
outro lado, redução da apoptose parece fator importante 
na progressão de neoplasias e em algumas, como 
linfomas de células B.