HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO

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PBL-01
1- Entender o mecanismo de hemostasia e coagulação sanguínea. 
· Hemostasia:
O termo hemostasia significa prevenção de perda sanguínea. Sempre que um vaso é seccionado ou rompido, é provocada hemostasia por meio de diversos mecanismos
1- Constrição vascular
Imediatamente após corte ou ruptura do vaso sanguíneo, o trauma da própria parede vascular faz com que a musculatura lisa dessa parede se contraia; esse mecanismo reduz de forma instantânea o fluxo de sangue pelo vaso lesado. A contração resulta de espasmo miogênico local, fatores autacoides locais dos tecidos traumatizados e das plaquetas e reflexos nervosos. 
2- Formação de tampão 
Se o corte no vaso sanguíneo for muito pequeno, ele é, com frequência, selado pelo tampão plaquetário, em vez de por coagulação sanguínea. No local de qualquer abertura da parede de vaso sanguíneo, a parede vascular lesionada ativa número sucessivamente maior de plaquetas que atraem cada vez mais plaquetas, formando o tampão plaquetário. Inicialmente esse tampão fica solto, mas é usualmente bem sucedido ao bloquear a perda de sangue se a abertura vascular for pequena. 
3- Formação de coágulo sanguíneo
O terceiro mecanismo para a hemostasia é a formação do coágulo sanguíneo. Substancias ativadoras produzidas pela parede vascular traumatizada, pelas plaquetas e pelas proteínas sanguíneas que se aderem à parede vascular traumatizada iniciam o processo de coagulação sanguínea. Dentro de 3 a 5 minutos, após a ruptura do vaso, se a abertura não for muito grande, toda a abertura ou extremidade aberta do vaso é ocupada pelo coágulo. 
4- Eventualmente crescimento de tecido fibroso no coagulo para o fechamento permanente no orifício do vaso
Assim que o coágulo se forma ele pode seguir um entre dois cursos: (1) pode ser invadido por fibroblastos, subsequentemente, formando tecido conjuntivo por todo o coágulo ou (2) pode se dissolver. Quando é invadida por fibroblastos, o início é algumas horas após a formação do coágulo e continua até a completa organização do coágulo.
 
· Coagulação sanguínea: 
O coagulo sanguíneo é composto por malha de fibras de fibrinas que cursam em todas as direções e que retêm células sanguíneas, plaquetas e plasma. As fibras de fibrina também aderem as superfícies lesadas dos vasos sanguíneos. Desse modo, o coagulo sanguíneo fica aderido a qualquer abertura vascular, impedindo a continuação da perda de sangue. A coagulação sanguínea ocorre em três etapas essenciais
1- Em resposta à ruptura do vaso ou a problemas relacionados ao próprio sangue. Isso faz com que ocorra no sangue uma complexa cascata de reações químicas, com participação de mais de uma dúzia de fatores de coagulação sanguínea. Como resultado teremos a formação do ativador da protrombina. 
2- O ativador da protrombina vai catalisar a conversão da protrombina em trombina. 
3- A trombina atua como uma enzima, convertendo o fibrogênio em fibras de fibrina, formando emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma para formar o coágulo. 
Conversão de protrombina em trombina 
A protrombina é uma proteína plasmática instável que pode se dividir facilmente em compostos menores, sendo a trombina um deles. A protrombina é continuamente formada no fígado e é utilizada de forma também continua em todo o corpo para a coagulação sanguínea. Se o fígado deixa de produzir a protrombina dentro de 1 dia a concentração da protrombina cai ao ponto de não ser suficiente para produzir a coagulação sanguínea normal do sangue. A vitamina K é requerida pelo fígado para a ativação normal da protrombina, bem como para a formação de alguns outros fatores de coagulação. Desse modo, a falta de vitamina K pode diminuir o nível de protrombina a valores tão baixos que resultam em aumento da tendência a sangramento.
Desencadeamento da coagulação sanguínea: Formação do ativador da protrombina
Mecanismos da coagulação sanguínea são desencadeados por trauma da parede vascular e dos tecidos adjacentes, trauma ao sangue, e contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágenos e outros elementos teciduais por fora do vaso sanguíneo. Cada um deles leva a formação do ativador protrombina, que por sua vez provoca a conversão da protrombina em trombinas e todas as etapas subsequentes da coagulação. O ativador de protrombina seja formado por duas vias:
- Via extrínseca
A via extrínseca para o desencadeamento da formação do ativador da protrombina começa com o trauma da parede vascular ou com o trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue
I. Liberação do fator tecidual: o tecido traumatizado libera complexo do fato tecidual ou tromboplastina tecidual que é composto por fosfolipídios das membranas dos tecidos mais complexos lipoproteicos que atua como enzima proteolítica. 
II. Ativação do Fator X- papel do fator VII e do fator tecidual: O complexo lipoproteico do fator tecidual se combina com o fator VII da coagulação sanguínea e na presença de íons de cálcio atua sobre o fator X para formar o fator X ativado (Xa).
III. Efeito do fator X ativado para formar o ativador da protrombina- o papel do fator V: O fator X ativado se combina com fosfolipídios teciduais, além de com o fator V, para formar o complexo ativador da protrombina. Com a presença de íons cálcio, essa combinação cliva a protrombina para formar a trombina e dar continuidade ao processo de coagulação. 
- Via Intrínseca:
O segundo mecanismo para o desencadeamento da formação do ativador da protrombina e, portanto, para o início da coagulação, começa com o trauma ao sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada.
I. O trauma sanguíneo causa ativação do fator XII e a liberação dos fosfolipídios das plaquetas: o trauma o sangue ou a exposição do sangue ao colágeno altera dois importantes fatores da coagulação do sangue: o fator XII e as plaquetas. Quando o fator XII é afetado, ele assume uma nova configuração molecular que o converte na enzima chamada “Fator XII ativado). Simultaneamente o trauma também lesa as plaquetas causando a liberação de fosfolipídios plaquetários. 
II. Ativação do fator XI: o fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o Fator XI ativando-o também, sendo essa a segunda etapa da via intrínseca. 
III. Ativação do Fator IX pelo Fator XI ativado: O Fator XI ativado então atua enzimaticamente sobre o Fator IX para provocar sua ativação. 
IV. Ativação do Fator X- o papel do fator VIII: O Fator IX atuando em conjunto com o fator VIII ativado e com os fosfolipídios plaquetários ativa o Fator X. 
V. Ação do Fator X ativado na formação do ativador da protrombina- o papel do Fator V: Nessa etapa o Fator X ativado se combina com o Fator V e com as plaquetas ou com fosfolipídios teciduais para formar o complexo ativador da protrombina que desencadeia a clivagem da protrombina para a formação da trombina, iniciando a etapa final do processo da coagulação descrito antes. 
2- Conhecer os principais distúrbios da coagulação e quais fatores influenciam. 
1- Deficiência de vitamina K
Quase todos os fatores de coagulação do sangue são formados no fígado. Portanto algumas doenças podem deprimir o sistema de coagulação de forma tão intensa que o paciente desenvolve grave tendência ao sangramento. A vitamina K é essencial para a carboxilase hepática que adiciona um grupo carboxila a radicais de ácido glutâmico a fatores importantes da coagulação (VII, IX, X, protrombina e proteína C). A vitamina C então é oxidada ficando inativa. Na ausência de Vitamina K ativa, a insuficiência subsequente destes fatores de coagulação no sangue pode levar a tendências hemorrágicas graves. Uma das causas mais prevalentes da deficiência de vitamina K é a falha do fígado de secretar a bile no trato gastrointestinal (obstrução dos ductos biliares ou doenças hepáticas).
2- Hemofilia
É uma doença hemorrágica que ocorre quase exclusivamente em homens. Em 85% dos casos ela é causada por anormalidade ou deficiência do Fator VIII. O traço hemorrágico na hemofilia pode ter graus variados de gravidade, dependendodo caráter da deficiência genética. A hemofilia é uma doença genética, ou seja, é transmitida dos pais para os filhos no momento em que a criança é gerada. Ela é classificada nos tipos A e B. pessoas com hemofilia tipo A são deficientes de fator VIII e as pessoas do tipo B são deficientes de Fator IX. 
3- Trombocitopenia (deficiência das plaquetas) 
Significa a presença de concentrações baixas de plaquetas no sangue circulante. Pessoas com trombocitopenia apresentam tendência hemorrágica, como os hemofílicos, exceto pelo fato de que o sangramento ocorre em geral em muitas vênulas diminutas ou em capilares em vez de ocorrer nos grandes vasos. Como resultado ocorrem várias pequenas hemorragias puntiformes em todos os tecidos do corpo. A pele dessa pessoa apresenta várias manchas arroxeadas, dando à doença o nome de púrpura trombocitopenia. Pode se suspeitar da doença se o sangue da pessoa não se retrai. Na maioria das pessoas se descobriu que por motivos desconhecidos são formados anticorpos específicos que reagem com as plaquetas destruindo-as. 
Fatores que influenciam:
- Doença de Von Willebrand: O fator de von Willebrand é encontrado no plasma, nas plaquetas e nas paredes dos vasos sanguíneos. As plaquetas são células que são fabricadas na medula óssea e circulam na corrente sanguínea e ajudam o sangue a coagular. Quando o fator de von Willebrand está faltando ou é defeituoso, as plaquetas não conseguem aderir às paredes dos vasos sanguíneos no local em que ocorreu uma lesão. Consequentemente, a hemorragia não para tão rapidamente como deveria.
- Trombose: Um coágulo de sangue bloqueia um vaso sanguíneo, fazendo com que apenas uma pequena quantidade de sangue, ou nenhum, possa fluir através do vaso. Os coágulos sanguíneos se formam primeiramente nas veias das pernas e da pélvis. Estes vasos sanguíneos coletam o sangue dos pés, pernas e pélvis e transportam-no de retorno ao coração. Um trombo na veia afetada fica desalojado e é arrastado para os pulmões pelo fluxo sanguíneo, onde pode bloquear uma veia.
3- Conhecer a fisiopatologia da hemofilia e a suas variações. 
A fisiopatologia da doença tem base genética. A hemofilia congênita é uma doença hemorrágica, de herança genética ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B) da coagulação. É uma doença recessiva ligada ao sexo que acomete o braço longo do cromossomo X, onde estão localizados os genes para os fatores VIII e IX. As mulheres, na maioria dos casos são apenas portadoras da doença, uma vez que um dos seus alelos é recebido dos pais acometido pela doença. O homem é incapaz de transmitir o distúrbio para seus filhos do sexo masculino, pois envia para eles apenas o cromossomo Y. Já as mulheres portadoras difundem a doença para 50% dos filhos. 
Hemofilia A ou Hemofilia clássica: É caracterizada pela deficiência ou anormalidade do fator VII da coagulação. É uma doença hereditária, ligada ao cromossomo X. sua incidência é de 1 caso para 10.000 nascimentos de crianças do sexo masculino. Ocorre em 85% dos casos. Os sinais e sintomas estarão relacionados de acordo com o grau de deficiência do fator VIII produzido. A manifestação clinica característica na hemofilia é o sangramento, com intensidade e localização extremamente variáveis. O tratamento consiste na reposição do fator VIII da coagulação, por meio dos concentrados de fator plasmático ou recombinante, uso de medicamentos adjuvantes e na profilaxia dos sangramentos. 
Hemofilia tipo B: É caracterizada ela deficiência ou anormalidade do fator IX da coagulação. É uma doença hereditária, ligada ao cromossomo X. sua incidência é de 1 caso para 30.000 nascimentos de crianças do sexo masculino. Das hemofilias representa 15% a 30% dos casos. Um aspecto importante é que 30% dos casos ocorrem por mutação nova, sem história na família de alguma pessoa acometida. Os sinais e sintomas estarão relacionados de acordo com o grau de deficiência do fator IX produzido. O Tratamento consiste na reposição do fator IX da coagulação, por meio dos concentrados de fator plasmático, uso de medicamentos adjuvantes e na profilaxia dos sangramentos. 
Diagnostico: É realizado com base na história clinica e na avaliação laboratorial com a diminuição da atividade do fator IX e VIII no sangue. O suspeita de hemofilia começa no início da infância quando a criança apresenta grandes sangramentos em pequenos machucados. Porém, hemofílicos portadores dos graus leves e moderados da doença podem não apresentar sintomas significativos na infância. Para obtenção de um diagnostico mais preciso são indicados os testes moleculares genéticos. 
Manifestações clinicas: A manifestação clínica mais frequente nos pacientes com hemofilia grave são as hemorragias músculo-esqueléticas, principalmente as hemartroses. Hemartroses de repetição em uma mesma articulação (articulação-alvo) podem levar à degeneração articular progressiva, denominada Artropatia hemofílica. A prevenção ou o tratamento das hemartroses e outros episódios hemorrágicos na hemofilia requer a infusão intravenosa do fator de coagulação deficiente.
Profilaxia: Existem duas modalidades de tratamento de reposição com concentrado de fatores de coagulação: tratamento sob demanda e tratamento profilático. O tratamento sob demanda refere-se à infusão do concentrado do fator de coagulação após a ocorrência do episódio hemorrágico. O tratamento profilático se subdivide em duas modalidades, a saber: (1) a profilaxia primária; e, (2) a profilaxia secundária, que pode ser de longa ou curta duração.
- Profilaxia primária: Refere-se ao tratamento de reposição administrado de maneira periódica e ininterrupta a longo prazo, após ocorrência da primeira hemartrose e antes dos 3 anos de idade. População-alvo: somente pacientes com hemofilia grave. 
- Profilaxia secundária: *Curta duração*- Refere-se ao tratamento de reposição administrado de maneira intermitente por tempo determinado, em geral, de 3 a 12 meses, para tratamento de sangramentos frequentes e complicações. População-alvo: todos os pacientes com hemofilia, todas as formas. *Longa duração*- Refere-se ao tratamento de reposição administrado de maneira periódica e ininterrupta a longo prazo (> 45 semanas por ano), iniciada após duas ou mais hemartroses ou após os dois anos de idade. População-alvo: somente para pacientes com hemofilia grave. 
4- Conhecer os principais exames complementares para distúrbios da coagulação (tempo de sangramento, tempo de protrombina, TTPA, tempo de trombina, INR, plaquetas e D-Dímero) 
- Tempo de Sangramento: Quando instrumento pontiagudo é utilizado para perfurar a ponta do dedo ou do lóbulo da orelha, o sangramento em dura entre 1 e 6 minutos. O tempo depende, em grande parte da profundidade da incisão e do grau de hiperemia no dedo ou no lóbulo da orelha no momento do teste. A ausência de qualquer um dos fatores da coagulação pode prolongar o tempo de sangramento, mas esse tempo está de forma especial prolongado na ausência de plaquetas. 
- Tempo de Protrombina: Dá uma indicação da concentração de protrombina no sangue. O método para a determinação do tempo de protrombina consiste na remoção de uma pequena quantidade de sangue do paciente que será oxalatado, de modo que a protrombina não possa se transformar em trombina. A seguir grandes quantidades de íons de cálcio e de fator tecidual são rapidamente misturadas ao sangue oxalatado. o excesso de íons de cálcio anula o efeito do oxalato e o fator tecidual ativa a reação protrombina- trombina. O valor de referência do tempo de protrombina para uma pessoa saudável deve variar entre 10 e 14 segundos.
- TTPA: O exame avalia a coagulação sanguínea. Junto a dosagem de plaquetas e tempo de tromboplastina, o TTPA é um exame que deve ser incluído em avaliações pré-operatórias. É um teste usado para monitorar, assegurando um bom uso de anticoagulante como a heparina. O teste apresenta-se prolongado quando alguns fatores como os fatores da via intrínseca e da via comum apresentam-se abaixo do valornormal ou quando há presença de seus inibidores. Resultados menores que 21.00 são considerados baixos, mas raramente indicam alguma doença. Resultados maiores que 32.00 são considerados altos e indicam que há uma deficiência na coagulação.
- Tempo de trombina: O tempo de trombina (TT) é um dos testes de sangue que mede o tempo que leva para se formar um coagulo no plasma de uma amostra de sangue contendo anticoagulante, depois é adicionado um excesso de trombina. Ele é usado para diagnosticar distúrbios da coagulação sanguínea e para avaliar a eficácia da terapia fibrinolítica. Este teste é repetido com pasma reunido de pacientes normais. A diferença de tempo entre o teste e o "normal" indica uma anormalidade na conversão de fibrinogênio (proteína solúvel) a fibrina, uma proteína insolúvel. O tempo de trombina compara a taxa de formação de coágulo com a de uma amostra de plasma normal reunida. A trombina é adicionada às amostras de plasma. Se o tempo que leva para que o plasma de coágulo é prolongado, um defeito quantitativo ou qualitativa está presente. Os valores normais para o tempo de trombina são de 12 a 14 segundos. 
- INR: Significa Razão Normalizada Internacional, um padrão internacional no qual a coagulação pode ser comparada. A taxa de coagulação do sangue normal é fixado num valor de 1. No caso das pessoas que fazem uso de anticoagulantes orais, o médico solicita periodicamente o INR, que é uma medida mais especifica que o tempo de protrombina para avaliar o efeito dos medicamentos, já que o tempo de protrombina normalmente é alto nessas condições. O valor de referencia para uma pessoa saudável deve variar entre 0,8 e 1. 
- Plaquetas: o exame de contagem de plaquetas é geralmente pedido para identificar se há algum problema em relação à coagulação sanguínea ou doenças que podem ter aumento ou diminuição de plaquetas. O valor normal de plaquetas no sangue do adulto é de 150.000 a 350.000 por microlitro de sangue.
Nível inferior: Plaquetopenia 
Nível superior: Plaquetose
- D-Dímero: Quando há uma lesão ao corpo, ou vaso sanguíneo, um coágulo se forma no organismo. Ocorre produção e deposição de fibrina para que ele seja formado. A fibrina forma uma malha para que as plaquetas se amontoem e deem início ao processo de coagulação. Quando a injúria ao tecido é curada, o coágulo é degradado. Esta quebra dá origem a fragmentos denominados produtos da degradação da fibrina, e o Dímero-D é um destes produtos. O exame de Dímero-D possui um alto valor preditivo negativo (VPN), cerca de 99%, ou seja, se o resultado do exame for negativo, a chance de o paciente possuir qualquer uma das situações é descartada. 
5- Conhecer os possíveis tratamentos para distúrbios da coagulação sanguínea e as orientações do Ministério da Saúde
Tratamento: O tratamento das coagulopatias tem como principal pilar a reposição dos fatores da coagulação que se encontram deficientes, devendo-se respeitar as características biológicas individuais de cada fator. As opções de tratamento das coagulopatias têm evoluído rapidamente nos últimos anos, proporcionando maior segurança transfusional aos pacientes que necessitam de terapia de reposição. Dentre as opções de tratamento disponíveis no Brasil, ressaltam-se:
- Concentrados de Fator VIII – obtidos por fracionamento de pool de plasma, com diferentes técnicas, que conferem características distintas aos produtos.
- Concentrados de Fator IX – também obtidos por fracionamento de “pool” de plasma.
- Concentrado de complexo protrombínico (CCP) – contém os fatores II, VII, IX e X e também é obtido por fracionamento de pool de plasma. É utilizado no tratamento das deficiências de fatores II, VII e X, nos hemofílicos B que não apresentam risco de trombose (isto é, aqueles que não apresentam insuficiência hepática, trauma, trombofilias, coagulopatia de consumo ou quando são necessárias poucas infusões), quando não se dispõe de concentrado de F IX, ou em pacientes hemofílicos A que desenvolveram inibidores (anticorpos específicos contra o F VIII).
- Concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPA) – É semelhante ao complexo anterior, porém os fatores II, VII, IX e X estão ativados. É indicado para o tratamento de pacientes com hemofilia A e B com inibidores de alto título. 
- Plasma fresco congelado (PFC) – utilizado no tratamento das coagulopatias menos frequentes, tais como as deficiências de fatores II, V, VII, X e XIII. Deve ser administrado na dose de 15 a 20 ml/kg de peso, e apenas em episódios hemorrágicos de pequena monta, pois atinge níveis plasmáticos entre 15% e 20%. Sendo assim, não é adequado para o tratamento de hemorragias graves ou intervenções cirúrgicas.
Orientações do Ministério da Saúde: 
A participação da família é muito importante para dar apoio e encorajar o paciente a seguir uma vida normal, uma vez que a hemofilia não acarreta alterações no desenvolvimento físico ou intelectual. 
Bibliografia 
Guyton e Hall– Tratado de Fisiologia Médica (Capítulo 36, página 475 a 486) 
Manual de Tratamento das Coagulopatias Hereditárias do Ministério da Saúde- 2006
Manual das Coagulopatias Hereditárias Graves do Ministério da Saúde- 2015