INFLAMAÇÃO - Fisiopatologia

Prévia do material em texto

INFLAMAÇÃO
É uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e é destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo
É parte de uma resposta ampla imunidade inata
É induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo
Sinais cardinais: calor, rubor, tumor, dor e perda de função
Componentes:
-Mastócito: fonte de mediadores (histamina, etc)
-Linfócito: resposta imune
-Monócito macrófago: eliminação de micróbios e tecido morto; fonte de mediadores (citocinas, etc); papel na resposta imune
-Leucócito polimorfonuclear: eliminação de micróbios e tecido morto
Proteínas plasmáticas: complemento mediadores de inflamação, eliminação de micróbios; fatores de coagulação e cininogênios mediadores da inflamação
Fases 
1. Reação vascular vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
2. Reação celular: recrutamento de leucócitos neutrófilos (aguda) e monócitos (crônica)
Inflamação aguda
Início rápido e de curta duração exsudação de líquido e proteínas plasmáticas e acúmulo de leucócitos (principalmente neutrófilos)
Lesão tecidual, fibrose: geralmente leve e autolimitada
Sinais locais e sistêmicos: proeminentes
Componentes principais:
· Alterações vasculares: ativação das células endoteliais ( adesão dos leucócitos) e aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular 
· Eventos celulares: migração dos leucócitos e acúmulo no foco da lesão
Principais leucócitos: neutrófilos (polimorfonucleares)
Estímulos: infecções, trauma, agentes físicos e químicos, necrose tecidual, corpos estranhos e reações imunológicas (ou de hipersensibilidade)
Reconhecimento (patógenos células de defesa)
· DAMPs (padrões moleculares associados ao dano) PRR (receptor de reconhecimento padrão)
· PAMPs (padrões moleculares associados ao patógeno) PRR 
RECEPTORES-PADRÃO DE RECONHECIMENTO
Receptores tipo Toll (TLRs): 
10 TLRs em mamíferos que reconhecem produtos bacterianos e outros patógenos
Localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos
Capazes de detectar microrganismos extra e intracelulares
Ativam fatores de transcrição que estimulam a produção de proteínas de membrana como mediadores de inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas que ativam linfócitos e respostas imunes mais potentes
Inflamosso:
Complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das células mortas
Sua ativação resulta na ativação da caspase 1 cliva as formas precursoras da citocina inflamatória IL-1 em sua forma ativa
-IL-1: mediadora no recrutamento de leucócitos na resposta inflamatória aguda
ALTERAÇÕES VASCULARES
Vasodilatação das arteríolas: fluxo sanguíneo e abertura dos capilares eritema e calor
Aumento da permeabilidade vascular – líquido com proteínas extravasa para dentro dos tecidos extravasculares – hemácias ficam mais concentradas – diminui a velocidade de circulação do sangue estase 
- Exsudato: acúmulo de líquido rico em proteínas; típico de inflamação
Inflamação: espaços interendoteliais + estase e vasodilatação
Retração das células endoteliais: induzida por histamina e outros mediadores; é de rápida e curta duração
- Transudato: acúmulo de líquido intersticial causado pelo aumento da pressão hidrostática; baixa [proteínas]
	 Pressão hidrostática 
	 Pressão osmótica coloidal 
Leucócitos começam a se acumular ao longo da superfície endotelial vascular 
RESPOSTAS DOS VASOS LINFÁTICOS
O fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos celulares do espaço extravascular
Pode transportar o agente lesivo, contribuindo para sua disseminação
RECRUTAMENTO E ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS
Sequência da luz vascular para o espaço extravascular: marginação e rolagem ao longo da parede do vaso – ativação do leucócito – aderência ao endotélio – transmigração entre as células endoteliais – migração para os tecidos intersticiais
As adesões são mediadas por selectinas (receptores expressos nos leucócitos e no endotélio)
· E-selectina: células endoteliais
· P-selectina: plaquetas e endotélio
· L-selectina: superfície da maioria dos leucócitos
Integrinas: glicoproteínas heterodriméricas transmem-brana que medeiam a adesão dos leucócitos ao endotélio; são expressas, normalmente, nas membranas plasmáticas dos leucócitos
Quimiocinas: quimioatraentes secretados por células nos locais de inflamação
Metaloproteases: atravessar a membrana basal
Neutrófilos predominam durante as 6-24hs
- São os leucócitos mais numerosos no sangue, vida breve e respondem mais rapidamente às quimiocinas
- Substituídos por monócitos em 24-48hs 
FAGOCITOSE
1. Reconhecimento e ligação: micróbios se ligam aos receptores do fagócito
2. Englobamento: membrana do fagócito se fecha em torno do micróbio
- Fagolisossomo: fusão de fagossoma com lisossoma
3. Morte (por ERO e NO) e degradação (enzimas lisossômicas no fagolisossoma)
MORFOLOGIAS
Inflamação serosa: extravasamento de um fluido aquoso, relativamente pobre em proteínas 
- Efusão: líquido em uma cavidade serosa
Inflamação fibrinosa: lesões mais graves
Inflamação purulenta: presença de grande quantidade de exsudato purulento
PRINCIPAIS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO DERIVADOS DE CÉLULAS
Pré-formados: histamina e serotonina
Recém-formados: prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador plaquetário, EROs, NO, citocinas e neuropeptídeos
Aminas vasoativas: histamina, serotonina: seus principais efeitos são a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular
Metabólitos do ácido araquidônico — prostaglandinas e leucotrienos: existem em várias formas e estão envolvidos nas reações vasculares, na quimiotaxia dos leucócitos e outras reações da inflamação; são antagonizados pelas lipoxinas
Citocinas: proteínas produzidas por muitos tipos celulares, geralmente atuam em curto alcance; medeiam múltiplos efeitos, principalmente no recrutamento e migração dos leucócitos; as principais na inflamação aguda são TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas 
EROs: papel na destruição microbiana e lesão tecidual
Óxido nítrico: vasodilatação, destruição microbiana
Enzimas lisossômicas: papel na destruição microbiana, lesão tecidual
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Ativação do complemento: anafilotoxinas (C3a e C5a), C3b, C5b-9 (complexo de ataque à membrana)
Ativação do fator XII: sistema de cininas (bradicinina) e coagulação/sistema de fibrinólise
Proteínas do complemento: a ativação do sistema complemento por micróbios ou anticorpos leva à geração de vários produtos de degradação que são responsáveis pela quimiotaxia dos leucócitos, opsonização e fagocitose de micróbios e outras partículas e destruição celular
Proteínas da coagulação: a ativação do fator XII desencadeia a coagulação, as cininas e as cascatas do complemento e ativa o sistema fibrinolítico
Cininas: produzidas por clivagem proteolítica dos precursores, modulam a reação vascular e a dor
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
· Regeneração e reparo quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar
· Pode evoluir para uma inflamação crônica se o agente nocivo não for removido
· Cicatrização ocorre após a destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo (pode chegar a fibrose)
Inflamação crônica
Inflamação de duração prolongada (+12 semanas a meses ou anos) na qual inflamação ativa, destruição tecidual e reparo por fibrose ocorrem simultaneamente 
Infiltrado celular: monócitos, macrófagos e linfócitos
Lesão tecidual, fibrose: frequentemente acentuada e progressiva
Sinais locais e sistêmicos: menos proeminentes (podem ser sutis)
Características:
- Infiltração de células mononucleares
- Destruição tecidual
- Reparo (angiogênese e fibrose)
Origem: infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar; exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos oudoenças inflamatórias imunomediadas (hipersensibilidade)
CÉLULAS E MEDIADORES
Macrófagos: células dominantes da inflamação crônica; derivados de monócitos; secreção de citocinas e fatores de crescimento
Ativação clássica (M1 – pró-inflamatório): produtos microbianos, IFN-gama produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO microbicida
Ativação alternativa: IL-4, IL-3 produzem fatores de crescimento (TGF-), ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno reparo tecidual
-M2 (IL-10, TGF-): anti-inflamatório reparo tecidual
Fagócitos mais importantes na resposta imune adaptativa mediada por célula
Iniciam o reparo tecidual e estão envolvidos na cicatriz e fibrose
Secretam mediadores da inflamação (TNF, IL-1, quimiocinas, etc) e eicosanoides
Expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T
Linfócitos: mobilizados a partir de qualquer estímulo imune específico ou inflamação não mediada imunologicamente
Nos tecidos: B podem se desenvolver em plasmócitos (secretam anticorpos) e os T CD4+ são ativados para secretarem citocinas (promovem a inflamação e influenciam a natureza da resposta inflamatória)
As células TH1 produzem a citocina IFN-g ativa macrófagos na via clássica
As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13 recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos
As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação
TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica
Eosinófilos: encontrados nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou como parte da reação imune mediada por IgE (alergia)
Mastócitos: participam de ambas inflamações
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
Caracterizada por agregados de macrófagos ativados, frequentemente com linfócitos T esparsos 
-Pode ter necrose central
Granulomas podem se formar de 3 modos:
1. Nas respostas persistentes de células T, nos quais as citocinas derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do macrófago
2. Em algumas doenças imunomediadas
3. Em resposta a corpos estranhos relativamente inertes
Granuloma imune: 
Características:
· Agentes de baixa virulência 
· Agentes de alta patogenicidade
· Manifesta-se macroscopicamente ou de forma clínica sob a forma de pequenos grânulos
Cássia Mendes Ataide
Causas: bacterianas (tuberculose, hanseníase, sífilis), parasitárias (esquistossomose), fúngicas, corpos estranhos, desconhecidas
Ex: hiperplasia focal, avascular, do sistema mononuclear macrofágico, como resposta a agentes agressores de baixa virulência
É um mecanismo útil de defesa, porém nem sempre a formação de um granuloma leva à eliminação do agente causal 
-Ex: tuberculose
Nos granulomas associados ao bacilo da tuberculose, a combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose necrose caseosa
A cura dos granulomas é acompanhada de fibrose