Inflamação - Patologia Geral

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Raquel Bueno – 73 A – Patologia geral 
• Inflamação = resposta dos tecidos 
vascularizados a infecções e tecidos lesados 
• Recrutar células e moléculas de defesa: 
finalidade de eliminar os agentes agressores 
• Resposta protetora essencial à sobrevivência 
• Mediadores de defesa: leucócitos fagócitos, 
anticorpos e proteínas do complemento 
Etapas da inflamação típica: 
1. Reconhecimento do agente agressor pelas 
células hospedeiras 
2. Recrutamento de leucócitos e proteínas do 
plasma 
3. Leucócitos e proteínas são ativados: destruição e 
eliminação da substância agressora 
4. Reação é controlada e concluída 
5. O tecido lesado é reparado 
• Principais participantes da reação inflamatória 
nos tecidos: vasos sanguíneos e leucócitos 
• Consequências negativas da inflamação: 
 Lesão tecidual local 
 Dor e perda funcional 
 Reação inflamatória mal direcionada: 
doenças autoimunes, alergias... 
 Quando é inadequadamente controlada 
 Base das doenças crônicas comuns 
• Inflamação local x sistêmica 
• A sepse é uma forma de síndrome de resposta 
inflamatória sistêmica 
• Mediadores da inflamação: iniciam e 
amplificam a resposta inflamatória 
• Sinais da inflamação: calor, rubor, edema, dor, 
perda de função 
• Inflamação crônica x aguda 
 
Causas da inflamação 
• Infecções 
• Necrose dos tecidos 
• Corpos estranhos 
• Reações imunes: reações de hipersensibilidade 
Fenômenos da inflamação 
• Fenômenos irritativos: modificações induzidas 
pela presença do agente inflamatório, 
culminando com a liberação dos mediadores 
químicos. 
• Fenômenos vasculares: modificações que 
ocorrem na microcirculação (também são 
comandados pelos mediadores químicos) 
• Fenômenos exsudativos: saída dos elementos do 
sangue para o interstício 
• Fenômenos alterativos: mudanças estruturais, 
como degenerações e necroses 
• Fenômenos produtivos: mais comuns na 
inflamação crômica 
Reconhecimento de microrganismos e células 
danificadas 
• Receptores celulares para microrganismos 
 Membrana plasmática: microrganismos 
extracelulares 
 Endossomos: microrganismos ingeridos 
 Citosol: microrganismos intracelulares 
 Mais específicos: Toll-like (TLRs) 
(imunidade inata) 
• Sensores de dano celular 
 Moléculas liberadas como consequência 
do dano celular: ácido úrico (quebra do 
DNA), ATP (liberado da mitocôndria 
danificada), K+ reduzido no meio 
intracelular, DNA... 
 Receptores ativam o inflamossomo 
 Inflamossomo induz a produção de IL-1 
 IL-1 recruta leucócitos e induz a 
inflamação 
 Mutações “ganho de função” no sensor 
geram síndromes autoinflamatórias 
• Outros receptores celulares da inflamação: 
muitos leucócitos expressam receptores para as 
caudas Fc dos anticorpos e para as proteínas do 
complemento 
• Proteínas circulatórias: sistema complemento 
reage contra microrganismos e produz 
mediadores de inflamação 
Inflamação aguda 
• Componentes principais: 
 Dilatação de pequenos vasos levando a 
aumento no fluxo sanguíneo 
 Aumento da permeabilidade da 
microvasculatura: proteínas do plasma e 
leucócitos saem da circulação 
 Acúmulo e ativação de leucócitos no 
foco da lesão 
Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda 
• Alterações no fluxo sanguíneo e na 
permeabilidade dos vasos: movimento de 
proteínas e leucócitos do plasma para fora da 
circulação 
 
• Exsudato: fluido extravascular com elevada 
concentração proteica e resíduos celulares; 
aumento da permeabilidade dos vasos; mais 
turvo 
• Pus = exsudato purulento = exsudato 
inflamatório rico em leucócitos, restos de células 
mortas e microrganismos 
• Transudato: fluido com baixo conteúdo proteico; 
ultrafiltrado do plasma sanguíneo que resulta do 
desequilíbrio osmótico ou hidrostático; sem 
aumento correspondente da permeabilidade 
vascular 
• Edema: excesso de fluido no tecido intersticial 
Alterações no fluxo e no calibre vascular 
• A vasodilatação é induzida por mediadores (ex.: 
histamina) nos músculos lisos vasculares 
 Inicialmente envolve as arteríolas 
 Fluxo sanguíneo aumentado → calor e 
vermelhidão (eritema) 
• Aumento da permeabilidade da 
microvasculatura 
• Perda de fluido e diâmetro aumentado dos 
vasos: fluxo sanguíneo mais lento, aumento da 
viscosidade do sangue → estase (congestão 
vascular e vermelhidão) 
• Leucócitos sanguíneos (principalmente os 
neutrófilos) se acumulam ao longo do endotélio 
vascular e depois migram para o interstício 
Permeabilidade vascular aumentada 
(extravasamento) 
• Aumento da permeabilidade das vênulas pós-
capilares 
• Contração das células endoteliais: aumento dos 
espaços interendoteliais 
 Histamina, bradicinina, leucotrienos... 
• A lesão endotelial pode gerar necrose e 
separação das células endoteliais 
• Transcitose 
• O fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGF) promove extravasamento vascular 
• Fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o 
fluido do edema 
• Pode ter uma linfadenite reativa ou inflamatória 
– estrias vermelhas revelando infecção 
 
Recrutamento de leucócitos para os locais de 
inflamação 
• Processo mediado por quimiocinas; quimiotaxia 
• Fases: 
1. Na luz: marginação, rolamento e adesão 
ao endotélio. Endotélio é ativado 
2. Migração através do endotélio e da 
parede do vaso 
3. Migração nos tecidos em direção aos 
estímulos quimiotáticos 
• Selectinas e integrinas 
• Obs.: integrina só está no leucócito 
• O TNF e a IL-1 agem nas células endoteliais das 
vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e 
induzem a expressão coordenada de numerosas 
moléculas de adesão 
• Migração dos leucócitos através do endotélio: 
transmigração ou diapedese 
• Os neutrófilos predominam no infiltrado 
inflamatório inicial e, em seguida, são 
substituídos por monócitos e macrófagos 
 
 
 
Fagocitose e liberação do agente agressor 
• Reconhecimento dos microrganismos induz a 
ativação dos leucócitos 
• Etapas da fagocitose: 
1. Reconhecimento e ligação da partícula a 
ser ingerida pelo leucócito 
2. Ingestão e formação do vacúolo 
fagocítico 
3. Morte ou degradação do material 
ingerido 
• A destruição é causada por radicais livres (ERO, 
NO) e enzimas lisossômicas 
• IL-17 estimula a secreção de quimiocinas que 
recrutam outros leucócitos 
• Consequências patológicas da inflamação 
• Os mediadores anti-inflamatórios finalizam a 
reação inflamatória aguda quando ela não é mais 
necessária 
Mediadores da inflamação 
• Mediadores da inflamação: substâncias que 
iniciam e regulam as reações inflamatórias 
• Inflamação aguda: aminas vasoativas, produtos 
lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos), 
citocinas e produtos da ativação do 
complemento 
• Os mediadores são secretados a partir de células 
ou produzidos a partir de proteínas plasmáticas 
• As principais células que produzem mediadores 
são as sentinelas (macrófagos, CD e mastócitos) 
• A maioria dos mediadores tem vida curta 
• Um mediador pode estimular a liberação de 
outros mediadores 
Aminas vasoativas: histamina e serotonina 
• Fontes mais ricas de histamina: mastócitos 
• A histamina causa dilatação das arteríolas e 
aumenta a permeabilidade das vênulas; ativação 
endotelial 
• Serotonina: presente nas plaquetas; atua como 
neurotransmissor no trato gastrointestinal e é um 
vasoconstritor 
Metabólitos do ácido araquidônico 
• Mediadores lipídicos (prostaglandinas e 
leucotrienos) 
• Mediadores derivados do AA = eicosanoides 
• Ciclo-oxigenases: geram prostaglandinas 
• Lipo-oxigenases: produzem leucotrienos e 
lipoxinas 
 
Prostaglandinas (PGs) 
• Envolvidas na vasodilatação, na dor e na febre 
• Geradas pela COX-1 e COX-2 
• COX-1: produzida em resposta à estímulos anti-
inflamatórios; função homeostática 
• COX-2: induzida por estímulos inflamatórios 
gerando as prostaglandinas envolvidas nas 
reações inflamatórias 
• Mais importantes na inflamação: PGE2, PGD2, 
PGF2a, PG12(prostaciclina) e TXA2 
(tromboxano A2) 
• Tromboxano A2: potente agregador plaquetário 
e vasoconstritor 
• Prostaciclina: vasodilatador e potente inibidor da 
agregação plaquetária 
• Desequilíbrio tomboxano-prostaciclina: evento 
inicial na formação do trombo 
Leucotrienos 
• Produzidos por leucócitos e mastócitos através 
da ação da lipoxigenase 
• Envolvidos nas reações vasculares e do músculo 
liso e no recrutamento de leucócitos 
• Leucotrienos C4, D4 e E4: vasoconstrição, 
broncoespasmo (asma) e aumento da 
permeabilidade de vênulas 
• Leucotrienos são mais potentes que a histamina 
em aumentar a permeabilidade vascular e 
provocar broncoespasmo 
 
Lipoxinas 
• Geradas através da via da lipoxigenase 
• Suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento 
de leucócitos 
• Inibem a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos 
ao endotélio 
Inibidores farmacológicos de prostaglandinas e 
leucotrienos 
• Drogas anti-inflamatórias 
• Inibidores da ciclo-oxigenase 
 Aspirina e outros fármacos anti-
inflamatórios não esteroides (AINEs) 
como o ibuprofeno 
 Inibem a COX-1 e a COX-2 
 Inibem a síntese de prostaglandinas 
 Eficácia para tratar dor e febre 
• Inibidores de lipoxigenase 
 Fármacos que inibem a produção de 
leucotrienos (ex.: Zileuton) são úteis para 
o tratamento da asma 
• Corticosteroides: agentes anti-inflamatórios que 
reduzem a transcrição de genes que codificam 
COX-2, fosfolipase A2, citocinas pró-
inflmatórias e iNOS 
• Antagonistas do receptor de leucotrienos: 
tratamento da asma (ex.: Montelucaste) 
• Modificação da ingestão e do conteúdo de 
lipídeos da dieta; consumo de óleo de peixe 
Citocinas e quimiocinas 
• São proteínas 
• Medeiam e regulam as reações imunológicas 
inflamatórias 
O fator da necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 
(IL-1) 
• Recrutamento de leucócitos e adesão ao 
endotélio 
• Produzidas por macrófagos e células dendríticas 
ativadas 
• Contribuem para as reações locais e sistêmicas 
da inflamação 
• Ativação endotelial: aumento da expressão das 
moléculas de adesão endotelial; aumento na 
produção de mediadores e aumento da atividade 
pró-coagulante do endotélio 
• Ativação dos leucócitos e de outras células; IL-1 
ativa os fibroblastos 
• Resposta sistêmica da fase aguda: febre; sepse 
• TNF regula o equilíbrio de energia: promove a 
mobilização de lipídeos e proteínas e suprime o 
apetite 
• Produção sustentada de TNF contribui para a 
caquexia 
• Os antagonistas do TNF têm sido usados no 
tratamento de doenças inflamatórias crônicas 
 
Quimiocinas 
• Agem como quimioatraentes para tipos 
específicos de leucócitos 
• Quimiocinas inflamatórias produzidas na 
inflamação aguda estimulam a quimiotaxia 
• Manutenção da arquitetura dos tecidos: 
quimiocinas homeostáticas 
Sistema complemento 
• Coleção de proteínas solúveis e de receptores de 
membrana que funcionam principalmente na 
defesa do hospedeiro contra os microrganismos 
e nas reações inflamatórias patológicas 
• Funciona nas imunidades inata e adaptativa 
• Processo de ativação do complemento: produtos 
de clivagem de proteínas do complemento são 
elaborados e provocam aumento da 
permeabilidade vascular, quimiotaxia e 
opsonização 
• As proteínas do complemento estão presentes 
em sua forma inativa no plasma 
• Muitas são ativadas para se tornar enzimas 
proteolíticas que degradam outras proteínas do 
complemento: cascata enzimática; amplificação 
• Etapa crítica: proteólise de C3 (componente 
mais abundante) 
• A clivagem de C3 pode ocorrer por 3 vias: 
 Via clássica: fixação do C1 ao anticorpo 
(IgM ou IgG) que se combinou com o 
antígeno 
 Via alternativa: moléculas da superfície 
de microrganismos, polissacarídeos 
complexos, veneno de cobra e outras 
substâncias, na ausência de anticorpo 
 Via da lectina: lectina ligante à manose 
do plasma se liga aos carboidratos nos 
microrganismos, ativando diretamente o 
C1 
• As 3 vias levam à formação da C3 convertase: 
quebra o C3 em dois fragmentos funcionalmente 
distintos (C3a e C3b) 
• C3a é liberado 
• C3b se torna covalentemente ligado à 
célula/molécula onde o complemento está sendo 
ativado 
• 3 funções principais do sistema complemento: 
 Inflamação: C3a e C5a estimulam a 
liberação de histamina. Anafilatoxinas 
 Opsonização e fagocitose: C3b e iC3b 
agem como opsoninas 
 Lise celular: deposição do MAC torna as 
células permeáveis a água e íons 
• A ativação do complemento é controlada por 
proteínas regulatórias circulantes 
• Inibidor de C1: deficiência leva ao angioderma 
hereditário 
• Fator de aceleração de decaimento (DAF) 
 
Fator de ativação plaquetária (PAF) 
• Mediador derivado de fosfolipídeos 
• Agregação plaquetária 
• Vasoconstrição e broncoconstrição 
• Em concentrações baixas: vasodilatação e 
aumento da permeabilidade venular 
Cininas 
• Bradicinina: aumenta a permeabilidade vascular, 
contração do músculo liso, dilatação dos vasos 
sanguíneos, dor 
 Curta duração. Rapidamente inativada 
pela cininase 
Neuropeptídeos 
• Secretados por nervos sensoriais 
• Iniciação e regulação de respostas inflamatórias 
• Substância P: transmissão de sinais de dor, 
regulação da PA, aumento da permeabilidade 
vascular e estímulo de secreção hormonal 
Padrões morfológicos da inflamação aguda 
• Dilatação de pequenos vasos sanguíneos 
• Acúmulo de leucócitos e fluido no tecido 
extravascular 
Inflamação serosa 
• Exsudação de fluidos com poucas células nos 
espaços criados pela lesão celular ou em 
cavidades corporais revestidas por peritônio, 
pleura e pericárdio 
• Tipicamente o fluido não é infectado e contém 
poucos leucócitos 
• Fluido pode ser derivado do plasma pelo 
aumento da permeabilidade vascular 
• Fluido pode ser derivado das secreções de 
células mesoteliais como resultado de irritação 
local 
• Acúmulo de fluidos nas cavidades = efusão 
• Ex.: bolha na pele 
 
Inflamação fibrinosa 
• Maior aumento na permeabilidade vascular 
• Fibrinogênio passa para fora do vaso 
• Fibrina é formada e depositada no espaço 
extracelular 
• Exsudato fibrinoso: quando ocorrem grandes 
extravasamentos ou na presença de um estímulo 
pró-coagulante local 
• Característico de inflamação no revestimento 
das cavidades do corpo 
• Pode levar à cicatriz 
• Organização = conversão do exsudato fibrinoso 
em tecido cicatrizado 
 
 
Inflamação purulenta (supurativa), abscesso 
• Produção de pus: exsudato constituído por 
neutrófilos, resíduos liquefeitos de células 
necróticas e fluido de edema 
• Causa mais frequente: infecção por bactérias que 
causam a necrose por liquefação de tecidos 
(estafilococos) 
• Bactérias piogênicas: produtoras de pus 
• Ex.: apendicite aguda 
• Abscessos: coleções localizadas de tecido 
inflamatório purulento 
• Abscessos têm uma região central (massa de 
leucócitos necróticos e células teciduais) e uma 
zona de neutrófilos preservados em torno do 
foco necrótico 
• Pode ocorrer dilatação vascular e proliferação 
parenquimatosa e fibroblástica: indicativo de 
inflamação crônica e reparo 
 
 
Úlceras 
• Defeito local ou escavação da superfície de um 
órgão ou tecido, que é produzido por perda 
(desprendimento) de tecido necrótico inflamado 
• Ocorre somente quando a necrose do tecido e a 
inflamação existem na superfície ou em suas 
proximidades 
• Ex.: úlcera péptica (inflamação aguda e crônica 
coexistem) 
 
 
Resultados da inflamação aguda 
• Resolução completa 
• Reparo pela substituição do tecido 
conjuntivo (cicatrização ou fibrose) 
• Progressão para a inflamação crônica 
 
Inflamação crônica 
• Inflamação de duração prolongada (semanas ou 
meses) 
• Inflamação, lesão tecidual e tentativas de reparo 
coexistem em variadas combinações 
Causas da inflamação crônica 
• Infecções persistentes 
• Doenças de hipersensibilidade 
• Exposição prolongada a agentes potencialmente 
tóxicos,tanto exógenos quando endógenos 
• Doenças neurodegenerativas 
Características morfológicas 
• Infiltração com células mononucleares: 
macrófagos, linfócitos e plasmócitos 
• Destruição tecidual 
• Tentativas de reparo: angiogênese e fibrose 
 
Células e mediadores da inflamação crônica 
Macrófagos 
• Secretam citocinas e fatores de crescimento 
• Ativam outras células (ex.: linfócitos T) 
• Derivados de monócitos 
• Apresentam antígenos para os linfócitos T e 
respondem a sinais das células T 
• Secretam mediadores da inflamação (TNF, IL-1, 
quimiocinas...) 
• Ativados por 2 vias diferentes: 
 Ativação clássica: M1; habilidade de 
eliminar os organismos ingeridos 
 Ativação alternativa: M2; reparo tecidual 
 
Linfócitos 
• Amplificam e propagam a inflamação crônica 
• Inflamação granulomatosa depende das 
respostas linfocitárias 
• Linfócitos TCD4+ : 3 subtipos distintos que 
secretam espécies diferentes de citocinas e 
produzem tipos de inflamação distintos: 
 TH1: IFN-y (via clássica) 
 TH2: IL-4, IL-5, IL-13; recrutam e 
ativam eosinófilos (via alternativa); 
contra helmintos atua nas reações 
alérgicas 
 TH17: IL-17; secreção de quimiocinas 
responsáveis pelo recrutamento de 
neutrófilos e monócitos 
• Linfócitos B e plasmócitos também estão 
presentes no local da inflamação crônica 
• Linfócitos acumulados podem formar órgãos 
linfoides terciários 
 
Eosinófilos 
• Reações imunológicas mediadas por IgE 
• Infecções parasitárias 
• Têm grânulos contendo proteína básica principal 
• Também contribuem para o dano tecidual 
• Alergias 
 
Mastócitos 
• Reações inflamatórias aguda e crônica 
• Receptor que se liga à porção Fc do anticorpo 
IgE 
• Hipersensibilidade imediata 
• Histamina e prostaglandina 
Neutrófilos 
• Característicos da inflamação aguda, mas 
também estão presentes na crônica 
• Ex.: osteomielite 
Inflamação granulomatosa 
• Forma de inflamação crônica caracterizada por 
coleções de macrófagos ativos, frequentemente 
com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à 
necrose central 
• Tentativa de conter um agente agressor difícil de 
ser eliminado 
• Macrófagos ativos podem desenvolver um 
citoplasma abundante: células epitelioides 
• Alguns macrófagos ativos podem fundir-se: 
células gigantes multinucleares 
• Granulomas de corpos estranhos 
 Ausência de resposta imunológica 
mediada por células T 
 Se formam em torno de materiais: sutura, 
talco... 
 Com células epitelioides e células 
gigantes 
• Granulomas imunes 
 Causados por uma variedade de agentes 
capazes de induzir a resposta 
imunológica mediada por células T 
 Com células epitelioides e células 
multinucleares gigantes 
• Agregados de macrófagos epitelioides são 
circundados por um colar de linfócitos 
• Granulomas mais antigos podem apresentar uma 
orla de fibroblastos e tecido conjuntivo 
• Células multinucleares gigantes nos granulomas: 
células gigantes de Langhans 
• Zona central da necrose: necrose caseosa 
• Alguns granulomas não são caseosos 
• A tuberculose é o protótipo da doença 
granulomatosa causada pela infecção 
(granuloma = tubérculo)