INFLAMAÇÃO CRÔNICA

Prévia do material em texto

INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Admite-se que doenças degenerativas crônicas, como aterosclerose, diabetes melito do tipo 2,
osteoartrose e doenças neurodegenerativas acompanham-se ou são precedidas de um estado
inflamatório crônico sistêmico.
A persistência dessa resposta inflamatória crônica deve-se a: (1) aumento na produção de moléculas
hiperglicadas (AGE) e de radicais livres; (2) dislipidemia, que favorece modificações na relação entre
ácidos graxos pró- e anti- inflamatórios; (3) alterações na resposta do eixo hipotálamo-hipófise e do
sistema nervoso autônomo após agressões.
Indivíduos com perfil pró-inflamatório, definido por maior número de leucócitos circulantes e níveis
elevados de proteína C reativa, teriam maior risco para aterosclerose e hipertensão arterial.
• Inflamação de duração prolongada – Tempo exato?
• Destruição tissular – Graus e repercussões variáveis
• Tentativa de reparo – Reparado adequado x inadequado.
• Sempre após uma inflamação aguda? – Pode ser insidiosa – algumas infecções virais e fúngicas
― ASPECTOS GERAIS
● Resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados.
● Recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são
necessárias.
● Eliminar os agentes agressores
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Duração prolongada
Inflamação ativa + destruição tecidual + reparação por fibrose (simultâneos)
Infiltrado de células mononucleares, linfócitos, plasmócitos)
Destruição tecidual (induzida por produtos das células inflamatórias)
Reparo (angiogênese e fibrose)
― ETIOLOGIA
● Infecções persistentes difíceis de erradicar (micobactérias, microorganismos da sífilis, alguns vírus
e fungos)
○ Resposta imune por linfócito T (hipersensibilidade tardia)
● Doenças inflamatórias imunomediadas (indivíduos alérgicos, distúrbios de hipersensibilidade) e
autoimunidade: AR, rinite, asma, lúpus....
○ Padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica.
● Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos
○ Materiais exógenos não degradáveis: sílica (jatiador de areia…)
○ Materiais endógenos: cristais de colesterol
● Formas leves de inflamação crônica sem classificação de distúrbio inflamatório;
○ Disturbios neurodegenerativos: Alzheimer
○ Aterosclerose
○ Síndrome metabólica associada à DM tipo I
○ Câncer desenvolvido por doenças inflamatórias
EXEMPLO PRÁTICO
― MORFOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
• Inflamação aguda→ alterações vasculares, edema e
infiltrado neutrofÍlico.
• Resposta Inata
• Inflamação crônica→ caracterizada por: • Infiltração
com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e
plasmócitos);
• Destruição tecidual: induzida pelo agente agressor
persistente ou pelas células inflamatórias. • Tentativas de
reparo: substituição por tecido conjuntivo e fibrose.
• Resposta adaptativa.
― CÉLULAS ENVOLVIDAS
• Macrófagos • Monocitos • Neutrófilos • Linfocitos • Eosinófilos • Plasmocitos
→ Macrófagos
• Células dominantes da inflamação crônica
• Derivadas dos monócitos do sangue circulante após emigração da corrente sanguínea
• Dispersos difusamente em tecidos conjun=vos e órgãos
• Filtros para materiais par=culados, micróbios, células senescentes, células efetoras das respostas imune
humoral e celular
→ INDICADOR DE PROCESSO CRÔNICO
→ COMO OS MACRÓFAGOS SÃO ATIVADOS?
• Respondem à ativação dos linfócitos T
• São os fagócitos mais importantes na resposta imune adaptativa mediada por célula
• Iniciam o processo de reparação tecidual e estão envolvidos na formação da cicatriz e fibrose.
Existem duas vias principais de ativação de macrófagos, chamadas via clássica e alternativa. A via
escolhida por um determinado macrófago depende da natureza dos sinais de ativação.
• A ativação clássica dos macrófagos pode ser induzida por produtos microbianos, como uma
endotoxina, que envolvem os TLRs e outros sensores, e por sinais provenientes das células T,
como a importante citocina IFN-γ nas respostas imunes. Os macrófagos classicamente ativados
(também chamados M1) produzem NO e ROS e suprarregulam as enzimas lisossômicas, o que
aumenta sua capacidade de eliminar organismos ingeridos e secretar citocinas que estimulam
a inflamação. Esses macrófagos são importantes na defesa do hospedeiro contra
microrganismos e em muitas reações inflamatórias.
• A ativação dos macrófagos pela via alternativa é induzida por citocinas diferentes do IFN-γ,
como a IL-4 e a IL-13, produzidas por linfócitos T e outras células. Esses macrófagos não são
ativamente microbicidas; em vez disso, a função principal dos macrófagos ativados
alternativamente (M2) está no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que
promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno.
→ a ativação de M2 é mais expressiva
Em alguns casos, se o agente irritante for eliminado, os macrófagos eventualmente desaparecem (ou
morrem ou se dirigem através dos linfáticos para os linfonodos). Em outros, o acúmulo de macrófagos
persiste, como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulação e da proliferação no local da
inflamação.
MÁCROFAGOS
• Secretam mediadores de inflamação as citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras).
• Expõem an^genos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T estabelecendo um feedback
essencial para defesa contra micróbios através de respostas imunes mediadas por células
• Após eliminação do estimulo inicial e fim da reação inflamatória, o macrófago morre ou migra aos
linfáticos.
• Nas inflamações crônicas persiste o acúmulo devido o recrutamento contínuo pela circulação
sanguínea e proliferação local.
• O IFNỵ pode induzir a fusão de macrófagos em células grandes e mulTInucleadas.
LINFÓCITOS
Mobilizados à par1r da manifestação de qualquer es;mulo imune específico (infecções), inflamação não
mediada imunologicamente (necrose isquêmica ou trauma)
Quando a1vados a inflamação tende a ser persistente e grave.
Principal orientador da inflamação em doenças auto-imunes e inflamatórias crônicas
A1vação do linfócito B e T como parte da resposta imuno adapta1va em infecções e doenças
imunológicas.
Migração para inflamação em moléculas de adesão e quimiocinas que recrutaram outros leucócitos
Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos e os TCD4+ são a1vados para
secretar citocinas
― CÉLULAS T
AUXILIADORAS CD4+
✓ TH1: produz
citocina IFNỵ,
a6va macrófagos
na via clássica
✓ TH2: secretam IL4,
IL5, IL13 que
recrutam e a6vam
eosinófilos e são
responsáveis pela
via alterna6va de
a6vação de
macrófagos
✓ TH17: secretam
IL17 e outras
citocinas que
induzem secreção
de quimiocininas
responsáveis pelo
recrutamento de neutrófilos e monócitos para reação.
✓ ENVOLVIDOS NA DEFESA CONTRA MUITOS VÍRUS, BACTÉRIAS E DOENÇAS AUTO-IMUNES
✓ DEFESA CONTRA PARASITAS HELMINTOS E INFLAMAÇÃO ALÉRGICA.
• Ciclo de reações celulares que
abastece e mantém a inflamação
crônica
•Inflamações crônicas severas: acúmulo
de linfócitos, células apresentadoras de
antígenos, plasmócitos à morfologia de
órgãos linfóides (linfonodos) com
centros germinativos bem formados
(sinóvia na AR e tireóide na tireoidite auto-imune).
Interações macrófago-linfócito na inflamação crônica. As células T ativadas produzem citocinas que
recrutam macrófagos (TNF, IL-17, quimiocinas) e outras que ativam os macrófagos (IFN-γ). Os
macrófagos ativados, por sua vez, estimulam as células T ao apresentar antígenos, por via de citocinas
como a IL-12.
― OUTRAS CÉLULAS
PROCESSO PATOLOGICO BÁSICO : INFLAMAÇÃO CRÔNICA
PROCESSO PATOLOGICO ESPECIFICO: ESPECIFICA OU
INESPECIFICA.
ESPECIFICA pode ser GRANULOMATOSA → imunogênica
(depende de patogeno) ou não imunogênica.
― INFLAMAÇÃO CRÔNICA ― INESPECIFICA
Padrão genérico de inflamação
• NÃO FORMA GRANULOMA
Morfologia:
● Infiltrado inflamatório predominantemente linfomononuclear
● Pode formar inclusive folículos linfóides Tecido de granulação
● Angiogênese e fibrose
― INFLAMAÇÃO CRÔNICA ― ESPECIFICA ― GRANULOMATOSA
• Padrão de inflamação direcionado a patógenos específicos (difícil degradação) ou moléculas
relativamenteinertes não-degradáveis.
• Forma de contenção do agente agressor, quando o mesmo não foi eliminado pelo sistema imune.
• FORMA GRANULOMA
• MORFOLOGIA: Formação de granulomas do tipo corpo estranho ou granulomas imunogênicos
• Células macrófagos, células epitelioides (macrófagos alterados) e linfócitos T participam deste processo.
― GRANULOMA
→ DEFINIÇÃO: Acúmulo de macrófagos ativados (epitelióides) em conjunto, células gigantes, linfócitos e
fibroblastos organizados em torno de um agente agressor ou corpo estranho.
MACRÓFAGOS EPITELIOIDES
● Citoplasma eosinofílico abundante
● Bordas citoplasmáticas indistintas (ultraestruturalmente
assemelham-se a pontes intercitoplasmáticas do tecido epitelial)
● Formato alongado do núcleo
● Núcleo reticulado
― GRANULOMA → IMUNOGÊNICO
● Causado por microrganismos, que estimulam uma resposta imunológica. Ex. tuberculose,
hanseníase, sífilis, sarcoidose, fungos…
● Microrganismo é difícil de ser eliminado e forma-se o granuloma.
● São causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada
por célula T
● Presença de linfócitos T, macrófagos e células epitelioides compondo o granuloma.
― T IPOS DE DOENÇAS GRANULOMATOSAS
― INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA → GRANULOMA EPITELÓIDE
Fusão de células epitelióides: células gigantes multinucleadas (dispostos na periferia em forma de
ferradura).
GRANULOMA IMUNOGÊNICO - NÃO CASEOSO
DIFERENTE DE
GRANULOMA NÃO IMUNOGÊNICO
Granuloma de corpo estranho, substâncias inertes, fio de sutura, fibras, drogas intravenosas.
Não há resposta mediada por células T.
Substâncias são grandes demais para serem fagocitadas por macrófagos, tendo então a dificuldade na
eliminação das mesmas, levando à formação do granuloma.
Há células epitelioides e células gigantes ao redor da substância inerte, para “contê-la”.
― INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA → GRANULOMA DE CORPO ESTRANHO