Hipoglicemiantes na gravidez (completo)

Prévia do material em texto

Hipoglicemiantes na gravidez
Diabetes mellitus:
Síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou incapacidade da insulina de exercer seus efeitos adequadamente
O diabetes mellitus é uma condição relacionada ou na secreção da insulina ou na ação dela sobre os tecidos periféricos. No caso da deficiência de insulina está relacionada ao DM1 e o DM2 está relacionada com a diminuição da ação dela nos tecidos.
Analisar manifestações clínicas:
· polifagia: como as células não capturam energia, estimula a pessoa a comer mais para aumentar a energia
· elimina glicose pela urina (poliúria associado a glicosúria) 
· Em virtude dessa perda de água, há estimulação da sede (polidpsia) 
· astenia 
· alteração de peso (mais relacionado ao DM2).
Faz-se exames laboratoriais:
· Glicemia de jejum maior ou igual 126.
· TOTG depois de 2 horas maior ou igual a 200.
· Hemoglobina glicada: maior ou igual a 6,5%
A insulina é sintetizada pelas células beta das ilhotas pancreáticas. Essa insulina cai nos vasos sanguíneos para atuar a distância. A insulina é um peptídeo que muitas vezes é liberada juntamente com o peptídeo C.
Deficiência de insulina:
Diagnóstico: 
	Teste
	Tempo mínimo de jejum (h)
	Pontos de corte
	Diagnóstico provável 
	Glicemia de jejum
	8
	<100mg/dL
101 a 125 mg/dL
Maior ou igual a 126mg/dL
	Normal
Glicose de jejum alterada
Diabetes melito
	Teste de tolerância à glicose
	10
	<140mg/dL
140 a 199mg/dL
Maior ou igual a 200mg/dL
	Normal
Tolerância diminuída à glicose
Diabetes melito
	HbA1
	Não necessário 
	Maior ou igual a 6,5%
5,7% a 6,4%
	Diabetes melito
Pré-diabetes
Insulina:
DNA transcrição e tradução pré-pro-hormônio insulínico clivado no RE pró-insulina clivada no aparelho de Golgi e transferida para grânulos insulina
Regulação da liberação:
Regulação da glicemia:
Ações:
Ela possui efeitos anabólicos e catabólicos. O principal efeito da insulina é a hipoglicemia
Efeitos anabólicos:
· Promove glicogênese
· Aumenta síntese de TAG
· Aumenta a síntese de proteínas
Efeitos anti-catabólicos:
· Inibe a gliconeogênese
· Inibe a glicogenólise
· Inibe a lipólise
· Inibe a proteólise
Hipoglicemia: conserva os combustíveis energéticos ao facilitar a captação, utilização e o armazenamento da glicose, aa e lipídeos após a refeição.
Secreção:
O principal estimulo para sua secreção é a glicose. Aminoácidos e ácidos graxos também influencia nesse processo. 
Fatores que estimulam a secreção de insulina pelas células beta: 
· Através da alimentação (glicemia em maior parte, mas também ao AA e AG)
· Hormônios do TGI (gastrina, secretina, CCK e PIG)
· Sulfonilureias e glinidas
· GH, cortisol, estrogênios
· SNA parassimpático
Fatores que inibem a secreção de insulina:
· SNA simpático (em uma situação de fuga, o ideal é lançar energia para o organismo para os músculos esqueléticos)
· Somatostatina
A alta concentração de glicose no organismo estimula a secreção de insulina para guardar um combustivo energético. Quando em longos períodos de jejum, diminui a secreção de insulina e aumenta a de glucagon.
Receptor de insulina:
Glicose entra pelo glut2 nas células beta pancreáticas, aumenta os níveis de ATP e inibe um canal de potássio ATP dependente, a célula despolariza, abre um canal de cálcio voltagem dependente e esse cálcio estimula a secreção de vesículas contendo insulina.
Um monte de reações ocorrem nos tecidos do corpo fazendo com que o transportador glut4 seja translocado para membrana, permitindo a captação de glicose pelos tecidos do corpo.
Quando acabamos de nos alimentar, aumenta a glicemia. Na célula beta pancreáticas existe um transportador para essa glicose que se chama GLUT-2, quando a glicose entra nessas células, vão começar a produzir muito ATP através da via da glicólise. Quando aumenta esse ATP, ele bloqueia o canal de potássio ATP dependente, com isso, vai impedir que o potássio saia da célula, aumenta a carga positiva dentro da célula, desencadeando um potencial de ação, que despolariza a célula, abre um canal de cálcio voltagem dependente, o cálcio entra. Esse cálcio vai estimular a fusão da vesícula contendo insulina na membrana dessa célula beta, liberando a insulina no sangue
Quando a insulina se liga a um receptor (associado a uma tirosina quinase), a ativação desse receptor vai começar a ativar inúmeros segundos mensageiros na célula, fazendo a translocação do GLUT4, ou seja, mandar um transportador de glicose que é formado dentro da célula para a superfície plasmática, fazendo a captação de glicose sanguínea
· Receptor de membrana
· Regula atividade enzimática
· Regula expressão gênica
Aumenta a expressão de GLUT-4 no musculo esquelético e tecido adiposo (translocação do GLUT-4)
Terapia farmacológica:
Diabetes mellitus gestacional (DMG):
Gestação = condição diabetogênica
Intolerância a CHO de gravidade variável, que se inicia durante a gestação atual e não preenche os critérios diagnósticos de diabetes mellitus franco.
Problema metabólico mais comum na gestação
Prevalência em 3-25% das gestações
Em torno de 7% das gestações são complicadas pela hiperglicemia gestacional
Muitas vezes, representa o aparecimento de DM2 durante a gravidez
A incidência de DMG aumenta em paralelo com o aumento do DM2 e da obesidade na população feminina
Pode ser transitório ou permanecer no pós-parto
Fatores de risco do DMG:
· Idade materna avançada
· Sobrepeso, obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual
· Deposição central excessiva de gordura corporal
· Historia familiar de diabetes em parentes de primeiro grau
· Crescimento fetal excessivo, polidrâmnio, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual
· Antecedentes obstétricos de abortamentos de repetição, malformações, morte fetal ou neonatal, macrossomia ou DMG
· Síndrome do ovário policístico
· Baixa estatura (menos de 1,5m)
Etiologia:
Gestação = condição diabetogênica
A placenta produz hormônios hiperglicemiantes e enzimas placentárias que degradam a insulina, com consequente aumento compensatório na produção de insulina e na resistência a insulina, podendo evoluir com disfunção das células beta.
Normalmente é diagnosticada no segundo ou terceiro trimestre da gestação.
Complicações do DMG:
Para a mãe: cesariana, pré-eclâmpsia
Para o concepto: prematuridade, macrossomia, distocia de ombro, hipoglicemia, morte perinatal
Diagnóstico do DMG:
Na primeira consulta de pré-natal, recomenda-se avaliar as mulheres quanto à presença de DM prévio, não diagnosticado e francamente manifesto. O diagnóstico de DM será feito se um dos testes a seguir apresentar-se alterado:
· Glicemia em jejum maior ou igual a 126mg/dL
· Glicemia 2 horas após sobrecarga com 75g de glicose maior ou igual a 200mg/dL
· HbA1c maior ou igual a 6,5%
· Glicemia aleatória maior ou igual a 200mg/dL na presença de sintomas
· Confirmação será feita pela repetição dos exames alterados, na ausência de sintomas
Sugere-se que seja feita dosagem de glicemia de jejum em todas as mulheres na primeira consulta de pré-natal
Mulheres sem diagnóstico de DM, mas com glicemia de jejum maior ou igual a 92mg/dL, devem receber diagnóstico de DMG
Toda mulher com glicemia de jejum <92mg/dL inicial deve ser submetida a teste de sobrecarga oral com 75g de glicose anidra entre 24e 28 semanas de gestação, sendo o diagnóstico de diabetes gestacional estabelecido quando no mínimo um dos valores a seguir encontrar-se alterado:
· Glicemia em jejum maior ou igual a 92mg/dL
· Glicemia 1 hora após sobrecarga maior ou igual 180mg/dL
· Glicemia 2 horas após sobrecarga maior ou igual 153mg/dL
Metas glicêmicas do DMG:
	Sociedade
	Em jejum (mg/dL)
	1 hora pós-prandial (mg/dL)
	2 horas pós-prandial (mg/dL)
	ACOG
	< 90
	< 140
	< 120
	ADA
	< 95
	< 140
	< 120
	CDA
	< 95
	< 140
	< 120
	IDF
	90 a 99
	< 140
	120 a 127
	NICE
	< 95
	< 140
	< 115
Antes da concepção:
· HbA1c < 6,5% pelo menos 1x a cada trimestre, visando a menor risco de anomalias congênitas
· Glicemia capilar 1h pós-prandial, visando o controle glicêmico
· Glicemia pré-prandial, visando o ajuste na insulina rápida e ultrarrápida
· Monitorizaçãoda glicemia capilar 4x/dia: em jejum e após as 3 principais refeições (desjejum, almoço e jantar)
Após a concepção:
· Monitorização das glicemias capilares pré e pós-prandiais em todas as refeições (em média, 7 ao dia)
· HbA1c < 6,5%
Terapia não farmacológica:
Dieta: orientação alimentar para garantir o ganho de peso adequado (300-400g por semana a partir do 2º trimestre) e o controle metabólico
Prática de atividade física, respeitando as contraindicações: redução da glicemia, redução do ganho excessivo de peso materno e diminuição da incidência de macrossomia fetal
Contraindicações à prática de exercício físico durante a gestação:
	Absolutas
	Relativas
	Ruptura membranas
	Aborto espontâneo prévio
	Trabalho parto pré-termo
	Parto pré-termo prévio
	Doença hipertensiva gestação 
	Doença cardiovascular leve-moderada
	Incompetência istmocérvica
	Anemia (Hb < 10g/dL)
	Crescimento fetal restrito
	Doença respiratória leve-moderada
	Gestação múltipla (maior ou igual trigemelar)
	Desnutrição ou distúrbio alimentar
	Placenta prévia > 28ª semana
	Gestação gemelar > 28º semana
	Sangramento persistente 2º ou 3º trimestre
	Neuropatia diabética autonômica grave
	Diabetes tipo 1, doença tireoidiana, cardiovascular, respiratória ou sistêmica descompensadas
	Outras condições médicas relevantes
	Retinopatia proliferativa
	
	Neuropatia diabética autonômica grave
	
	Hipoglicemias graves assintomáticas
	
	Algumas modalidades de exercícios (mergulho com descompressão, exigência de equilíbrio, risco de queda ou trauma abdominal)
	
Terapia farmacológica:
A insulina é o único fármaco aprovado para a gestação para a Sociedade Brasileira de Diabetes. Existem outras sociedades que também recomendam hipoglicemiantes orais:
· Metformina*
· Glibenclamida*
· Acarbose*
*Esses fármacos, quando usados na gestação, são usados em off label na sociedade brasileira.
Quando a GJ permanece maior que 140 e 2 horas após o TOTG, maior que 200, faz o uso de metformina (diretrizes das sociedades não brasileiras)
Caso a glicemia de jejum seja maior que 140 ou 2 horas após o TOTS maior que 200, faz o uso de metformina e/ou insulina.
Em caso de falha, aumenta a dose de insulina.
Instituído caso os níveis glicêmicos permanecerem elevados (jejum maior ou igual 95mg/dL e 1 hora pós-prandial maior ou igual 140mg/dL ou 2 horas pós-prandiais maior ou igual 120mg/dL) após 2 semanas das recomendações iniciais ou baseado nos critérios de crescimento fetal (circunferência abdominal fetal maior ou igual 75% em uma ecografia entre 29 e 33 semanas de gestação)
Algoritmo para o tratamento medicamentoso:
Acarbose:
- Inibidores das enzimas intestinais (maltase, isomaltase, sacarase, glicoamilase) que degradam os polissacarídeos pouca absorção de glicose pelo TGI. Reduz a degradação de polissacarídeos em monossacarídeos para serem absorvidos
É bom para reduzir a glicemia pós-prandial
Pode aumentar a síntese de butirato pelas bactérias que agem sobre o excesso de carboidrato que permanece no TGI e esse butirato produz prostaglandinas, que aumentam a contratilidade uterina.
Inibe seletiva e competitivamente as alfa-glicosidases intestinais (maltase, isomaltase, sacarase, glicoamilase)
Menos de 2% da dose administrada é absorvida
Reduz a glicemia pós-prandial. Pouco ou nenhum efeito na hiperglicemia de jejum.
Não produz hipoglicemia em monoterapia
Estudos em animais mostraram ausência de teratogenia em doses 32x maiores que a dose terapêutica humana
Ensaio clínico randomizado com número reduzido de gestantes mostrou efetividade e desfechos semelhantes aos da insulina
Potencial restrição: risco de aumento de parto pré-termo em decorrência da redução da absorção de CHO intestinais que aumentaria a lise bacteriana e as concentrações de butirato com consequente aumento na secreção de PGE e aumento prematuro da atividade uterina.
Efeitos adversos: desconforto abdominal, flatulência e diarreia
Glibenclamida (faz parte do grupo das sulfonilureias):
Bloqueia o canal de potássio ATP dependente, não deixa o potássio sair da célula, despolariza a célula, abre canais de cálcio voltagem dependente e esse aumento de cálcio leva a fusão das vesículas contendo insulina e sua consequente liberação fármacos que aumentam a liberação de insulina
Por possuírem tempo de meia vida muito alta, pode levar a hipoglicemia severa no jejum, apesar de alguns estudos comprovarem que ela causa menos efeitos adversos que a metformina.
Aumenta a secreção de insulina (sulfonilureia)
Melhor opção entre as sulfonilureias para utilização em gestantes, sendo considerada segura para emprego a partir do 2º trimestre de gestação
Controle glicêmico semelhante à metformina, porém com menor falha de tratamento e menor taxa de cesariana com a glibenclamida
As candidatas ao uso de glibenclamida são aquelas com gestação única, glicemia de jejum <140mg/dL e idade gestacional entre 11 e 33 semanas
Se os alvos glicêmicos não são atingidos em 2 semanas com a dose máxima de glibenclamida, recomenda-se trocar o tratamento para insulina. Outra opção a ser considerada é a adição de metformina ao tratamento.
Efeitos adversos: hipoglicemia fetal e materna, ganho ponderal fetal e materna, falência secundária das células beta, cardiotoxicidade e arritmias cardíacas
Metformina:
* quando usados na gestante é em uso off label
Mecanismo de ação ainda não está conhecido, mas sabe-se que ela ativa a proteína quinase dependente de AMP (AMPK), vai agir a nível genômico e modular a transcrição gênica de algumas enzimas proteínas
Ela atua sobre transcrição gênica. Ativa a AMPK (quinase), que fosforilam segundos mensageiros e eles vão no núcleo do DNA e modulam a transcrição gênica. 
Ativam a proteína AMPK (biguanida)
Metformina fosforilação oxidativa NADH-ATP aumenta AMP AMPK mTOR/IGF-1/AKT e SREBP-1R
Diminui a expressão de genes lipogênicos e gliconeogênicos (FAS, ACC, L-PK)
Aumenta a síntese e translocação de transporte de glicose
São genes que vão estimular:
· Diminui a síntese hepática de AG, VLDL e LDL
· Aumenta oxidação de AG hepáticos
· Diminui a produção hepática de glicose
· Diminui glicogenólise
· Aumenta captação de glicose muscular
· Aumenta glicogênese muscular
· Aumenta saciedade e diminui apetite
Considerado o hipoglicemiante oral mais seguro durante toda a gestação
Apresenta eficácia e segurança semelhantes as da insulina nos desfechos da gestação
No controle glicêmico, a suplementação com insulina pode ser necessária em praticamente metade das gestantes e é mais comumente necessária em mulheres obesas e com hiperglicemia de jejum
A droga é bem tolerada na gestação e é pouco frequente a necessidade de redução da dose (8,8% das gestantes) ou a suspensão da medicação (1,9%) por efeitos adversos
As gestantes candidatas ao uso dessa medicação são aquelas na faixa etária de 18 a 45 anos, com idade gestacional entre 20 e 33 semanas e glicemia de jejum <140mg/dL
Custo reduzido, não induz hipoglicemia, não causam ganho de peso e melhora o perfil lipídico
Insulina:
É primordial no DM1 e no DM2 faz-se como última opção quando dieta e outras formas de terapia não forem efetivas para controlar a hiperglicemia.
Existem vários tipos de insulina: ação rápida, ação curta, ação intermediária, ação prolongada. Existem algumas formulações que fazem uma mistura entre insulina de ação curta e ação longa. Vai ser determinado pela rotina e dieta do paciente.
Geralmente faz uso de ação longa pela manhã e em períodos de refeição, administra-se a insulina de ação curta.
Para a Sociedade Brasileira é a primeira e única linha de escolha para DMG. Para outras sociedades, é usada como um outro método alternativo quando os hipoglicemiantes orais não exercem efeito.
Insulina exógena:
· Diabetes mellitus tipo 1
· Diabetes mellitus tipo 2: se dieta e outras formas de terapia não forem efetivas para controlar a hiperglicemia
Injeção parenteral (tipicamente SC, mas também IM e EV) degradada no TGI
· Possibilidade via intranasal e pulmonar
Absorção variável influenciada pelo local de administração, tipo de insulina, fluxo sanguíneolocal (atividade muscular, massagens, aquecimento)
Insulinoterapia é o tratamento padrão do DMG, devido as comprovadas eficácia e segurança
O tratamento é iniciado quando a gestante não atinge as metas de controle glicêmico com dieta ou apresentam falha do tratamento com medicação oral
A dose e o tipo de insulina utilizada dependem do padrão da hiperglicemia:
· Predomínio de hiperglicemia de jejum ou pré-prandial: insulina de ação longa (NPH)
· Predomínio de hiperglicemia pós-prandial: insulina de ação curta
· 50-60% da dose diária com insulina NPH e 40-50% com insulina rápida
· Esquemas de tratamento com 4 doses diárias
· Preferência por insulinas humanas (NPH e regular): menos imunogênicas e maior eficácia e segurança
· Dose inicial: 0,5UI/kg com ajustes individuais para cada caso
Efeitos adversos: hipoglicemia, reações alérgicas, lipodistrofia
Puerpério:
Geralmente, no pós-parto a mulher tende a retornar aos seus valores normais de glicose. Caso a glicemia permaneça (Quando a mulher vem a desenvolver a DM2 ou quando a glicemia demora para voltar aos valores normais), a insulina é o tratamento indicado.
Para amamentação: insulina, glibenclamida e metformina são bem recomendadas (R1). Acarbose, glinidas e glitazonas são R2.
No primeiro dia após o parto, os níveis de glicemia devem ser observados, suspendendo-se a insulina basal. A maioria das mulheres apresenta normalização das glicemias nos primeiros dias após o parto. Caso ocorra hiperglicemia durante esse período, a insulina é o tratamento indicado.
Recomendado reavaliar a tolerância a glicose a partir de 6 semanas após o parto por meio de glicemia de jejum ou TOTG
Em torno de 15 a 50% das mulheres com DMG desenvolvem diabetes ou intolerância à glicose após a gestação
Amamentação:
· Insulina (R1)
· Glibenclamida não foi identificada no leite materno e as glicemias dos bebês foram normais (R1)
· Metformina excretada no leite em quantidade inferior a 1% (alguns autores não recomendam na lactação) (R1)
· Acarbose é pouco absorvido e, mesmo se excretada no leite, a quantidade seria irrelevante (R2)
· Glinidas e glitazonas apresentam pouca excreção no leite e são consideradas compatíveis com a lactação (R2)