Farmacologia na obstetrícia e pediatria 2

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Farmacologia na obstetrícia e pediatria
Testes clínicos não envolvem crianças e gestantes, então acaba-se fazendo o uso off label, quando o médico decide assumir o risco mesmo sabendo dos efeitos adversos e contraindicações.
Histórico
A grande preocupação surgiu com a Talidomida, na década de 60. O útero da mulher é estéril, então acreditava-se que qualquer malformação que envolvesse o feto, seria por causa de fármacos. A Talidomida começou a ser utilizada em gestantes para prevenir enjoos matinais.
Descobriu-se que a Talidomida era formada pelo enantiômero R e pelo enantiômetro S. O R estava relacionado com os efeitos sedativos e hipnóticos e o S com efeitos teratogênicos. A talidomida causava a focomegalia.
Focomegalia aproximação/encurtamento de membros junto ao tronco (aspecto de foca)
Considerações gerais
Aspectos relacionados à gestante
Ensaios clínicos de medicamentos não contemplam grávidas e lactentes: razões legais e éticas
· Proteção contra indução de aborto, alterações morfológicas e teratogenia
· Não existem parâmetros definidos sobre a farmacocinética e farmacodinâmica em gestantes
· Não existem evidências da (in)segurança da maioria dos fármacos
94% das gestantes chega a utilizar pelo menos um medicamento (excluindo-se as vitaminas, sais minerais e vacinas)
· 46,1% durante o primeiro trimestre
· 67,7% no segundo trimestre
· 70% no terceiro trimestre
Média de medicamentos: 4,2 medicamentos/grávida
Indicação médica: 84,9%
Automedicação: 33,5%
 Alterações farmacocinéticas na gestação
Alteração na absorção de fármacos:
· Aumento do tempo de esvaziamento gástrico: o fármaco passa mais tempo no estômago, demorando mais para chegar no intestino
· Diminuição da motilidade intestinal: demora mais para ser absorvido pois fica muito tempo se movimentando pelo intestino
· Ocorrência de vômitos: pode haver perda de fármaco através da êmese
· Aumento do pH gástrico (diminuição da secreção de HCl)
Alterações na distribuição de fármacos: 
· Aumento do volume plasmático materno e débito cardíaco: o medicamento fica muito mais “diluído” e ele pode começar a se acumular em outros tecidos do organismo além daquele específico do fármaco
· Redução da concentração plasmática de albumina: quando reduz as proteínas plasmáticas que se ligam aos fármacos, aumenta a concentração de fármaco livre, podendo aumentar a toxicidade do fármaco. Fármacos ligados a proteínas plasmáticas não atingem o feto.
Alterações no metabolismo de fármacos:
· Aumento da perfusão hepática: os fármacos em gestantes tendem a ser metabolizados mais rapidamente
· Níveis aumentados de estrogênio e progesterona alteram a atividade enzimática hepática
Alterações na excreção de fármacos:
· Aumento da taxa de filtração glomerular
 Permeabilidade da placenta
A própria placenta pode metabolizar fármacos.
A placenta é o órgão de troca de medicamentos entre mãe e feto.
· Meios de transferência: difusão passiva, difusão facilitada e transporte ativo
· Principais determinantes: tamanho da molécula, pH, extensão da placenta, fluxo sanguíneo, presença de transportadores de membrana, metabolismo placentário
Fármacos com PM < 500 Da são rapidamente transferidos
Fármacos com PM entre 600-1.000 Da atravessam a placenta mais lentamente
Fármacos com PM >1.000 Da (insulina, heparina) não atravessam em quantidades significativas
Fármacos lipofílicos atravessam mais facilmente do que os hidrossolúveis
Espessura e numero de camadas das células que formam a placenta variam com a idade gestacional:
· Inicio: 25 micrometros menor facilidade de passagem
· Próximo ao parto: 2 micrometros maior facilidade de passagem
Princípios do uso de medicamentos durante a gestação
· Evitar utilização de fármacos sempre que possível, especialmente no primeiro trimestre de gestação
· Minimizar a exposição, menor tempo e menor dose
· Escolher fármacos de forma cautelosa e adequada
· Avaliar sempre o risco para o feto e o benefício para a mãe
· Optar por fármacos com perfil de segurança conhecido
· Evitar fármacos novos 
Aspectos relacionados a amamentação
Na gestação, por apresentar baixa concentração de proteínas plasmáticas, aumenta o fármaco livre e consequentemente aumenta a excreção na amamentação.
· Fármacos não ionizados e não ligados a proteína penetram no leite materno via difusão passiva (equilíbrio entre plasma e leite)
· Fármacos com maior permeabilidade, baixa lipossolubilidade e altamente ligado a proteínas têm menor probabilidade de penetrarem no leite materno
· O tempo e a frequência de amamentação e a quantidade de leite ingerida pelo lactente também são importantes
· O pH do leite humano (6,6 a 6,8) é um pouco menor do que o do plasma (mais ácido), o que favorece a concentração de substancias com características básicas, por mecanismo de ionização.
Fatores físico-químicos relacionados ao fármaco
Facilitadores para excreção da droga do sangue para o leite materno
· Baixo peso molecular
· Elevada lipossolubilidade
· Baixa capacidade de ligação às proteínas plasmáticas
· Forma não ionizada
· Elevada meia-vida de eliminação
· Alta biodisponibilidade
· Elevado poder de concentração no plasma materno
 Fatores físico-químicos que influenciam na excreção de drogas pelo leite materno:
· Peso molecular
· Lipossolubilidade
· Capacidade de ligação às proteínas plasmáticas
· Grau de ionização
· Meia-vida de eliminação
· Biodisponibilidade
· Concentração sanguínea materna
Classificação de risco (para amamentação)
Código 1 – Compatível (verde): uso compatível com a amamentação
· Desta categoria fazem parte os fármacos cujo uso é potencialmente seguro durante a lactação, haja vista não haver relatos de efeitos farmacológicos significativos para o lactente
Código 2 –uso criterioso durante a amamentação:
· Nesta categoria estão os medicamentos cujo uso no período da lactação dependa da avaliação do risco/benefício. Quando utilizados, exigem monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente, devendo ser utilizados durante o menor tempo e na menor dose possível. Novos medicamentos cuja segurança durante a amamentação ainda não foi devidamente documentada encontram-se nesta categoria.
Código 3 – uso contraindicado durante a amamentação:
· Esta categoria compreende as drogas que exigem a interrupção da amamentação, pelas evidências ou risco significativo de efeitos colaterais importantes no lactente
Princípios do uso de medicamentos durante a amamentação
A amamentação só deverá ser interrompida, se existirem evidências de que o fármaco é nocivo para o lactente ou quando não existirem informações a respeito do fármaco.
· Avaliar a necessidade de terapia medicamentosa
· Optar por fármacos seguros ao neonato
· Utilizar via tópica sempre que possível
· Programar o horário de administração do fármaco à mãe: evitar que a mama coincida com o pico de concentração do medicamento (administrar após a amamentação)
· Evitar fármacos com meia vida longa ou que apresentem metabolitos ativos. Priorizar fármacos com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, menor biodisponibilidade e lipossolubilidade
· Optar, quando possível, por preparações contendo só um fármaco
· Orientar a mãe para observar a criança em relação a possíveis efeitos adversos
Aspectos relacionados ao feto
A principal preocupação é a incidência de malformações congênitas (3 – 5%). Essas malformações podem ser por:
· Fatores genéticos (20%)
· Cromossômicos (15%)
· Causas multifatoriais (65%)
· Irradiação
· Infecções
· Doença materna
· Fármacos (1-2%)
· Fármacos teratógenos podem causar: aborto espontâneo, anormalidades congênitas, RCIU, retardo mental, carcinogênese, mutagênese
Exposição aos fármacos no decorrer do desenvolvimento embrionário
Os efeitos adversos sobre o feto dependem da dose, via de administração, exposição concomitante a outros agentes e fase da gravidez.
· 1ª fase: período pré-embrionário (até o 17º dia) – “tudo ou nada”
· A exposição fetal a um teratógeno nas primeiras 2 semanas após a concepção pode ter um efeito do tipo “tudo ou nada” (pode destruir o embrião ou não produzir qualquer efeito)
· Fase ovular(2 a 5 semanas)
· 2ª fase: período embrionário (18º ao 56º dia) – interferência na organogênese
· A exposição fetal a um teratógeno durante a organogênese pode causar anomalias estruturais
· Fase embrionária (6 a 9 semanas)
· 3ª fase: fetal (8ª a 38ª semana) – efeitos tardios sobre a maturação e crescimento
· A exposição fetal a um teratógeno após essa fase pode resultar em atraso do crescimento, anormalidades no SNC e até mesmo morte – anormalidades funcionais
SEMPRE TENTAR EVITAR O USO DE MEDICAMENTOS EM GESTANTES PRINCIPALMENTE NO PRIMEIRO TRIMESTRE
	Classificação 
	Evidência 
	Exemplos 
	A
	Estudos controlados em humanos e animais não demonstraram risco para o feto. A possibilidade de dano é remota
	Acido fólico, vitamina D, levotiroxina, ferro
	B
	Estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas não há estudo controlados em humanos. Fármacos com pouco risco.
	Beta-lactamicos, ranitidina, loratadina, metoclopramida, metformina
	C
	Não há estudos controlados em mulheres e estudos em animais demonstraram alguns efeitos adversos sem maiores evidências. Ou então, não existem estudos em mulheres e animais. Os fármacos somente deverão ser utilizados se o beneficio justificar o potencial risco para o concepto.
	AAS, paracetamol, corticoides, omeprazol, fenilefrina, haloperidol, fluoxetina, dipirona, cloranfenicol, atropina, efedrina, lidocaína, amiodarona, anfetamina, teofilina
	D
	Há evidências de riscos para o concepto, mas os benefícios do uso da gestante podem justifica-los
	Diazepam, captopril, mebendazol, fenitoina, tetraciclina, estreptomicina, cisplatina, metotrexato, fenobarbital
	X
	Estudos em animais e humanos demonstraram anormalidades fetais. O fármaco é contraindicado para mulheres que estão ou pretendem ficar grávidas. O risco ultrapassa qualquer benefício.
	Isotretinoína, ergotamina, ACO, sinvastatina, misoprostol, flurazepam
A maioria dos fármacos (66%) se encontram na categoria C
A- Estudos controlados não mostraram risco
B- Não há evidências de risco no ser humano
C- O risco não pode ser afastado
D- Há evidências positiva de risco
E- X- Contraindicados na gravidez
Principais fármacos utilizados pela gestante
· Analgésicos
· Antieméticos
· Anti-hipertensivos: nunca utilizar IECA pois é categoria X
· Antidepressivos
· Anti-inflamatórios
· Antibióticos
· Ansiolíticos
· Vitaminas e/ou antianêmicos
Principais fármacos incluídos na categoria X
· Ácido retinóico
· Anfepramona
· Anfetaminas
· Fibratos
· Captopril e derivados
· Estatinas
· Clomifeno
· Desogestrel
· Epinefrina
· Estrogênios
· Hipoglicemiantes orais
· Misoprostol
· Varfarina
Drogas ilícitas
Álcool: síndrome alcoolica fetal, anormalidades de face, microencefalia, defeitos cardíacos, malformações congênitas femininas, retardo no crescimento físico e mental; síndrome de abstinência e depressão no RN, depressão respiratória fetal
Tabaco: retardo no crescimento fetal; vasoconstrição, menor apetite da mãe, menor aporte de oxigênio, parto prematuro, carboxihemoglobina
Cocaína e anfetaminas: retardo no crescimento fetal, supressão do apetite, vasoconstrição, aumento da PA, parto prematuro, descolamento da placenta, dependência e síndrome de abstinência (insônia, espasmos musculares e dificuldade de sucção)
Heroína: parto prematuro, baixo peso, dificuldade respiratória, hipoglicemia, hemorragia intracraniana, dependência e síndrome de abstinência (irritabilidade, diarreia, vomito)
Maconha: parto prematuro, baixo peso
LSD: danos no SNC e anormalidades nos membros
Aspectos relacionados à pediatria
O grande problema é que os estudos também não podem ser realizados nas crianças, havendo grande uso de fármacos em off label.
Crianças não são incluídas em ensaios clínicos para desenvolvimento de novos fármacos
Motivos legais, éticos e econômicos faz com que fármacos aprovados para uso em adultos sejam utilizados em crianças, através da extrapolação de doses, indicações e modificações de formas farmacêuticas
Fármacos não aprovados são os não licenciados para uso em crianças como um todo
Fármacos off label são licenciados, mas utilizados em circunstâncias não aprovadas considerando indicação terapêutica, idade, dose, frequência de administração e/ou apresentação
· Uso de fármacos off label na atenção primaria pode variar de 11 a 37%. Em crianças hospitalizadas, de 30-50% fazem uso.
Medicamentos de uso não aprovado e off label
Medicamentos off label (não padronizado): medicamentos que foram aprovados por um órgão regulador para uso em determinados grupos etários e patologias, mas que é prescrito de forma diferente do que preconiza a bula e diretrizes clinicas em relação à dose, faixa etária, frequência, apresentação e via de administração.
Medicamentos de uso não aprovado: medicamentos sem registro e contraindicados para uso em crianças em qualquer situação, incluindo os manufaturados ou modificados no hospital
Absorção 
Resumo dos fatores fisiológicos que influenciam a absorção de medicamentos na população pediátrica
	Fatores fisiológicos
	Recém-Nascido
	Lactente 
	Criança 
	pH estomacal
	Pós-nascimento = neutro
48h pós-parto = pH 3
3-10 dias pós-parto = pH 7
	Mesmo do RN
	Normal (a partir de 2-3 anos de idade)
	Tempo de esvaziamento gástrico
	Aumentado (1-2 dias de vida)
	Aumentado 6-8 meses = normal
	Aumentado
	Motilidade intestinal
	reduzida
	normal
	Normal
	Área de superfície intestinal
	diminuída
	diminuída
	Normal
	Permeabilidade da membrana intestinal
	aumentada
	aumentada
	Normal
	Função pancreática e biliar
	Diminuída 
	Normal 
	Normal
	Microbiota 
	Reduzida 
	Normal 
	Normal 
	Efeito da primeira passagem
	Reduzido 
	Aumentado 
	Normal 
	Fluxo sanguíneo e atividade muscular 
	Reduzido 
	Aumentado 
	Normal 
	Pele (estrato córneo menos espesso, maior perfusão cutânea, epiderme hidratada)
	Aumentado 
	Aumentado 
	Normal 
Consequências farmacocinéticas na absorção dos fármacos nas diferentes sub-populações pediátricas:
	Consequências possíveis da farmacocinética 
	Recém-nascidos
	Lactentes
	Crianças
	Absorção oral
	Errática - reduzida
	Aumentada 
	Semelhante ao adulto
	Absorção IM
	Variável 
	Aumentada 
	Semelhante ao adulto
	Absorção percutânea
	Aumentada 
	Aumentada 
	Semelhante ao adulto 
	Absorção renal
	Muito eficiente 
	Eficiente 
	Semelhante ao adulto
Distribuição
Idade e composição corporal:
- Os fármacos se distribuem através do espaço extracelular. O volume deste compartimento pode ser importante para determinar a concentração do fármaco no seu sitio ativo
- Composição variável de gordura no decorrer do desenvolvimento pode comprometer diretamente a distribuição de medicamentos lipossolúveis 
- A criança logo quando nasce apresenta maior proporção de água quando comparada aos lipídios e quando ele vai crescendo, aumenta a taxa de gordura.
Ligação a proteínas plasmáticas
Apresenta uma menor ligação as proteínas plasmáticas
Níveis reduzidos de proteínas totais no plasma:
· RN a termo: 11%
· 4 meses: 11,5%
· 12 meses: 15%
Aumento nas frações livres de fármacos aumenta o efeito e acelera a eliminação 
BHE:
· A BHE no RN é incompleta e facilita a penetração de fármacos no SNC
· Haverá maior permeabilidade para fármacos mais lipossolúveis 
Metabolismo
Menor taxa de eliminação de fármaco por metabolismo aumentam a concentração de fármaco no organismo (deve administrar doses reduzidas)
Metabolismo hepático mais baixo em crianças: toxicidade marcante de alguns fármacos em RN
O metabolismo hepático sofre alterações de acordo com a idade da criança
As isoformas enzimáticas envolvidas na biotransformação de fármacos (fases I e II) sofrem mudanças especificas
A concentração de hepatócitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos
As isoformas da CYP-P450 seguem 3 padrões gerais:
· Expressa pelo fígado fetal e ativa para substratos endógenos (CYP3A7)
· Expressas horas após o nascimento (CYP2D6 e CYP2E1)
· Expressas mais tarde no desenvolvimento neonatal (CYP1A2, CYP2C e CYP3A4)
· CYP1A2: última isoforma a ser expressa no fígado humano
· CYP3A4: baixos níveis em crianças de até 3 meses
Excreção
Depuraçãorenal comprometida até o primeiro ano de vida
Ate 2 semanas de vida: aumento da taxa de filtração glomerular devido a maior fluxo sanguíneo renal
Pré-maturos: valores mais baixos de filtração glomerular e mais lento de desenvolvimento durante as primeiras duas semanas pós-parto, em comparação a crianças a termo, assim permanecendo ate a quinta semana de vida
Reabsorção e secreções tubulares comprometidos em virtude dos túbulos com tamanho e função limitados (cerca de 30% do adulto)
Meia-vida de eliminação são maiores em RN do que em adultos
1-3 anos retoma a função renal de um adulto
Os rins dos RN apresentam capacidade reduzida de excretar ácidos orgânicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas (valores baixos do pH da urina, em relação aos do adulto).