Diabetes Lada e Mody

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21/10 - Lada e Mody
O que é o diabetes mellitus
metabolismo alterado e hiperglicemia
Por que a dificuldade de manejo?
variação clínica
Deficiência de insulina
- absoluta ou relativa
- déficit insulina / hiperglicemia
Classificação:
- DM1, DM2, gestacional e “outros”
- Diabetes tipo 1.5 = MODY e LADA
DM2
- produção e ação da insulina comprometida
- perfil metabólico variável
- herança poligênica e multifatorial
- pouco secretada
- fatores ambientais e genéticos
DM1
- destruição celular
- subtipos 1A e 1B
- população infatil e adolescente, não-obesos
- após 30 anos = LADA
Lad�
(diabetes latente autoimune do adulto)
Progressão lenta
❏ peptídeo-C: origem da insulina
- confusão com DM2
- hipoinsulinismo absoluto e INCOMUM as polis
(polifagia, polidipsia e poliúria)
- caráter misto
- incomum em crianças
Causa genética:
❏ o complexo HLA (antígeno leucocitário
humano - faz a codificação do MHC)
❏ o gene TCF7L2 (fator transcrissional comum
em DM2)
❏ histórico familiar (comum que apresentam
histórico DM1 e DM2)
❏ DM1 - 6x vezes mais chances de desenvolver
LADA
Resistência insulínica
sobrepeso, adiposidade, muito açúcar, sedentarismo
Comparações com DM1 e DM2
autoanticorpos, dependência insulínica, produção
de insulina, GADA/peptídeo-C, resistência
insulínica
Fisiopatogenia
Alteração genética → doença autoimune →
destruição das céls-beta → de maneira lenta tem
a redução da produção de insulina + maus
hábitos de vida → aumento da demanda de
insulina → hiperglicemia → manifestação
Três critérios-chave
1. início aos 30-35 anos
2. GADA: anticorpo do glutamato
desaborxiladom
3. dependência insulínica: 6-12 meses
Mod�
●Defeitos celulares
1. percepção da insulina
2. ativação dos canais de potássio dependentes de ATP
3. metabolismo da glicose
-3 gerações familiares acometidas antes dos 25 anos
-ausências: obesidade, autoanticorpos, dependência
insulínica*
-Mutação Monogênica: muitas genes de maneira
concomitante, em um ÚNICO gene.
● Classificação
❏MODY 1 a 6
❏Genes:GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, INS, NEURO1,
PDX1, PAX4, ABCC8, KCNJ11, KLF11, CEL, BLK e
APPL1
❏ HNF1A
- MODY 3, 60% casos
- transporte e metabolismo da glicose
comprometidos
- disfunção progessiva
❏ GCK
- MODY 2, 30-60%
- percepção dos níveis de glicose comprometido
- Tratamento somente durante a gravidez
Mutações de MODY e outras consequências
Anemia megaloblástica, diabetes e surdez com
hereditariedade materna, Síndrome de Wolfram
(DIDMOAD)
Infiltrado leucocitário nas ilhotas. - imagem 1
Imagem 2 - falta células, espaço em branco que perde
á longo prazo, é substituído por hialina.
Diabetes Tipo I ( autoimune – cr 6 – HLA)
LADA (latent autoimmune diabetes in adults) -
(autoimune – cr 6 – HLA)
 
Diabetes Tipo II (resistência insulinica)
(associado Sde Metabólica)
 
MODY (maturity onset diabetes of the young)
(defeito na secreção da insulina) (cr 7 ou 20q –
HNF 1alfa ou 1 beta) ( MODE 3 mais comum
atualmente tipos de 1 a 6)
O Diabetes mellitus é composto por um conjunto de
distúrbios heterogêneos caracterizados pela
regulação metabólica anormal e consequente elevado
nível de glicose plasmática (devido à uma deficiência
de insulina) como característica diagnóstica comum.
Esses distúrbios podem ser de carater agudo e fatal,
ou estar associado à gravidez, ou de carater crônico
levando à complicações secundárias mais debilitantes
do que a hiperglicemia.
A dificuldade do manejo clínico do diabetes se deve à
necessidade do comprometimento dos paciente e as
apresentações variáveis dos quadros clínicos a
depender da origem, idade e evolução - requerendo
alterações constantes no manejo.
A deficiência de insulina, comum a todos os tipos de
DM pode ser absoluta, como no DM tipo 1, ou relativo
à resistência insulinica como no DM tipo 2.
Enquanto o déficit de insulina é o fator que
compromete a homeostase energética, a
hiperglicemia decorrente é quem desempenha papel
dominante nas complicações relacionadas à doença.
O DM pode ser classificado em DM tipo 1 (5-10% dos
casos), DM tipo 2 (80-90%), DM gestacional e
“outros”. Antigamente o DM tipo 1 era chamado de
juvenil ou insulinodependente, e o tipo 2 de adulto ou
não-insulinodependente
Nos anos 90 os endocrinologistas reconheceram um
subgrupo de pacientes com diabetes que
manifestavam características tanto de DM tipo 1
quanto tipo 2, e ficaram conhecidos por serem
portadores de “diabetes tipo 1.5”. Os médicos hoje
compreendem que há mais que 2 formas de diabetes,
apesar desses “híbridos” ocorrerem com menor
frequência. Dentre eles temos o MODY e o LADA.
Diabetes mellitus tipo 2
Caracteriza-se por defeitos variáveis na secreção de
insulina e também na ação da insulina. Os pacientes
podem apresentar defeito mais pronunciado na
secreção ou na resistência. O perfil metabólico deles
também varia individualmente e com o progredir da
doença. Embora haja essa heterogeneidade todos
apresentam uma secreção inadequada para o nível
de glicose e grau de sensibilidade à insulina.
As formas comuns de diabetes tipo 2 são
provavelmente poligênicas e multifatoriais com
complexa interação entre genes e ambiente. Já foram
identificados mais de 50 loci de risco genético para as
formas de diabetes tipo 2. Atualmente conhecer as
mutação específicas em cada paciente não altera seu
tratamento nem prognóstico. Tem-se buscado
também provar o efeito da epigenética na geração do
DM tipo 2.
Diabetes mellitus tipo 1
Cursa com destruição primária das células beta e
hipoinsulinismo absoluto. É subdividido em tipo 1A
(mecanismo autoimune- mais de 90% dos casos) e
tipo 1B (idiopático- 4-7% dos casos, particularmente
comum em negros e asiáticos). Predomina em
crianças e adolescentes (tendo, por isso, já sido
chamado de diabetes juvenil) não obesos , mas até
30% aparece após a idade de 30 anos, o chamado
LADA (latent autoimune diabetes of adults).
LADA
Diferentemente do que ocorre para o DM tipo 1A
clássica, aqui a progressão do déficit insulínico é
relativamente lenta. Passam-se décadas até a
destruição total das células beta, o que justifica um
quadro clínico mais arrastado, podendo levar à
confusão diagnóstica com DM tipo2. Entretanto, mais
cedo ou mais tarde o hipoinsulinismo absoluto se
estabelece (p.ex., pelo surgimento da cetoacidose e
das polis [uria, dipsia e fagia]) tornando a
diferenciação diagnóstica mais evidente.
Em 1977 demonstrou-se que indivíduos
diagnosticados com DM tipo2 apresentavam
anticorpos contras as células-beta produtora de
insulina Em 1993 o termo LADA foi cunhado para
descrever esse subgrupo de pacientes que
apresentavam características de DM tipos 1 e 2.
Etiologia
Para o DM tipo1 a influência genética mais forte é
conferida pelos genes do complexo HLA., já para o
DM tipo2 a influência está dispersa em todo o
genoma e é atribuída a um grande número de
variantes genéticas, dentre as quais aquelas do gene
TCF7L2 são as mais importantes.
Similarmente ao que ocorre para o DM tipo1, o LADA
também está ligado aos genes do complexo HLA,
responsáveis pela codificação do MHC que regula o
sistema imune e, por isso mesmo, o sistema imune
está envolvido na patogênese do LADA. Além dessa
similaridade com o DM tipo1, também há uma
sobreposição genética com o DM tipo2 já que
variantes do gene TCF7L2 estão presentes. Na
verdade, o risco de LADA é 6 vezes maior para
indivíduos com histórico familiar de DM tipo 1 e 2
vezes maior para indivíduos com histórico de DM
tipo2.
Além disso, como há no LADA resistência insulínica,
fatores ambientais e hábitos de vida também
aumentam seu risco, assim como para o DM tipo2,
mas de maneira mais fraca. Por exemplo, sobrepeso,
excesso de tecido adiposo, baixo peso ao
nascimento, elevado consumo de açúcar,
sedentarismo.
Diagnóstico
O diagnóstico é geralmente baseado em três critérios:
(1) início na idade adulta: espera-se que ocorra entre
os 30-35 anos. É seu início tardio que a diferencia da
DM tipo1.
(2) Ac contra as ilhotas como indicativo de doença
autoimune: esse critério; a diferencia da DM tipo2. Os
anticorpos GADA (glutamic acid decarboxylase
antibodies) são osmais utilizados por serem muito
mais comuns no diabetes autoimune nos adultos que
nas crianças (que possuem DM tipo1).
(3) dependência insulínica: demora para aparecer,
mesmo após o diagnóstico, podendo levar cerca de 6
a 12 meses.
Patogênese
Alteração genética → doença autoimune →
destruição das céls-beta → redução da produção de
insulina + maus hábitos de vida → aumento da
demanda de insulina → hiperglicemia →
manifestação
Similarmente ao que ocorre no DM tipo1, os pacientes
com LADA apresentam autoanticorpos, entretanto, o
processo autoimune é brando e a falência das
células-beta se estabelece de maneira lenta. Esse
fato é corroborado pelos elevados níveis de
peptídeo-C como indicador da secreção de insulina.
Por isso eles não apresentam dependência insulínica
prontamente ao diagnóstico com os pacientes com
DM tipo1; já em comparação com os pacientes com
DM tipo2, os LADA apresentam menor secreção de
insulina e progridem para a dependência.
Enquanto no DM tipo1 há um grupo de
autoanticorpos, 90% dos pacientes com LADA
apresentam primariamente autoanticorpos apenas
para GADA. Por isso, a mensuração de GADA é
suficiente pra diferenciar pacientes com DM tipo2
daqueles com LADA. Além disso, o nível de GADA é
inversamente proporcional ao nível de petídeo-C.
Ademais, os pacientes com LADA apresentam sim
resitência insulínica, mas não tão pronunciada quanto
os pacientes com DM tipo 2 e, quanto menor a
atividade autoimune (evidenciada por níveis baixos de
GADA), tende a ser menor a resistência insulínica.
Vale evidenciar que a importância da resistência
insulínica na progressão da doença depende do grau
da autoimunidade pois, se ela for severa a
importância da resistência insulínica será menor.
MODY
Na década de 50 havia pacientes não obesos sendo
diagnosticados com uma forma de diabetes similar à
DM tipo2, mas de apresentação moderada,
assintomática da doença, quando crianças,
adolescentes ou jovens adultos. Na década de 70 o
termo MODY (maturity onset diabetes of the young)
foi criado e com o avanço da genética, muitos genes
foram sequenciados e ligados à doença.
Etiologia
É causada por defeitos no desenvolvimento das
células das ilhotas pancreáticas e na produção de
insulina.Com frequência há pelo menos 3 gerações
acometidas numa mesma família, com o quadro
clínico iniciando antes dos 25 anos.
Os genes alterados na MODY afetam a produção de
insulina pelo comprometimento na adequada
percepção dos níveis de insulina pelos seus
receptores, metabolismo da glicose nas células-beta e
na ativação de canais de potássio dependentes de
ATP.
Esses pacientes não são obesos nem apresentam
elevação dos autoantticorpos para insulina nem para
as células-beta, também não são insulin-dependentes
(pelo menos a princípio).
Epidemiologia
O início da MODY se dá tipicamente entre os 10 e 40
anos de idade, e os pacientes compartilham
característica de ambos os DM tipos 1 e 2, sendo, por
isso, frequentemente diagnosticados erroneamente.
Fisiopatologia
Diferentemente dos DM tipo 1 e 2, o MODY é
causada pela mutação em um único gene que leva a
um defeito na produção de insulina e resposta aos
níveis de glicose no sangue. A maioria dos casos de
MODY se deve a uma transmissão autossômica
dominante, embora defeitos autossômicos recessivos
possam ocorrer e estão relacionados com diabetes
neonatal. Antigamente os tipos de MODY eram
descritos numericamente de 1 a 6, entretanto, eles
estão agora classificados pelos seus genes afetados.
Há pelo menos 14 tipos de mutações que levam ao
MODY, e elas incluem os genes . De acordo com
eles há variação na idade de início do quadro,
resposta ao tratamento, gravidade e presença de
alterações extra-pancreáticas.
As mutações mais comuns ocorrem nos genes:
1. HNF1A: hepatocyte nuclear factor 1 alpha,
responsável por 60% dos casos, denominados MODY
3. A mutação desse gene atua inibindo passos-chave
no transporte e metabolismo da glicose, bem como no
metabolismo mitocondrial, nas células-beta
pancreáticas. Nesse casos há um disfunção
progressiva dessas células.
Além disso, esses pacientes apresentam alto risco de
lesões micro e macrovasculares.
2. GCK: glicoquinase, responsável por 30-60% dos
casos, denominados MODY2. A glicoquinase é uma
enzima que permite às células-beta pancreáticas e
aos hepatócitos responderem aos níveis de glicose.
Quando há mutação desse gene,o limiar de glicose
para secreção de insulina é redefinido, aumentando a
glicemia de jejum.
Os pacientes com essa mutação apresentam
hiperglicemia moderada não progressiva e
geralmente assintomática e, por isso, seu tratamento
não costuma ser necessário - exceto durante a
gravidez quando insulinoterapia pode ser necessária
para evitar o excesso de crescimento fetal
(macrosomia).
Conclusão
As mutações que levam aos casos de MODY também
podem levar à outras síndromes como anemia
megaloblástica,diabetes e surdez com
hereditariedade materna e a Síndrome de Wolfram
(também conhecida como DIDMOAD [diabetes
insipidus, mellitus, atrofia ocular e surdez)
Defina diabetes, como é feito seu diagnóstico e
sua prevalência na população.
➔ O Diabetes mellitus é composto por um conjunto
de distúrbios heterogêneos caracterizados pela
regulação metabólica anormal e consequente elevado
nível de glicose plasmática (devido à uma deficiência
de insulina) como característica diagnóstica comum.
Classifique os tipos de diabetes das entrevistas
dos alunos e discuta sua fisiopatologia.
➔ Aluno Roberto - DM1
Aluno José Roberto - DM Lada
Aluno Celso - DM2
Aluno Luis - Mody
Como que a insulina é liberada pelo pâncreas e
quais seus principais efeitos no organismo.
➔ DM2
produção e ação da insulina comprometida
 
Quais os efeitos metabólicos do excesso de
glicose no sangue.
➔ Microtrombos ; aterosclerose
Quais os efeitos metabólicos e clínicos da falta de
glicose no sangue.
➔
Quais as principais complicações do diabetes.
➔
Mais alto a glicemia maior a liberação de insulina;
sensibilidade da cél beta;
GLUT - receptor específico pra glicemia.
Entra Ca e ele faz aproxima a cél que libera
endocrianamente no sangue.
A insulina age pra diminuir a glicose → age por
segundos mensageiros, o receptor tirosina
quinase. O segundo mensageiro atua como ATP
dependente indo pra periferia dentro da célula.
GLUT 4 - tecido adiposo e
METILFORMINA - insulino dependente