Regulamento circadiano da glicose lipídeos e Energia Metabolismo em seres humanos

Prévia do material em texto

Manuscrito aceito
Regulamento circadiano da glicose, lipídeos e Energia Metabolismo em seres humanos
Eleonora Poggiogalle, Humaira Jamshed, Courtney M. Peterson
PII: S0026-0495 (17) 30329-3
DOI: doi: 10.1016 / j.metabol.2017.11.017doi: 10.1016 / j.metabol.2017.11.017
Referência: YMETA 53688
Para aparecer em: 
data de recebimento: 7 de julho de 2017
Data de revisão: 01 de novembro de 2017
data aceitado: 24 de novembro de 2017
Por favor, citar este artigo como: Eleonora Poggiogalle, Humaira Jamshed, Courtney M. Peterson
, Regulamento circadiano de glicose, lipídios e metabolismo energético em seres humanos. O endereço para o autor 
correspondente foi capturado como filiação de todos os autores. Por favor, verifique se for o caso. Ymeta (2017), doi: 10.1016 correspondente foi capturado como filiação de todos os autores. Por favor, verifique se for o caso. Ymeta (2017), doi: 10.1016 
/ j.metabol.2017.11.017
Este é um arquivo PDF de um manuscrito inédito que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes 
estamos oferecendo esta primeira versão do manuscrito. O manuscrito submetido a edição de texto, composição 
tipográfica, e avaliação da prova resultante antes de ser publicado na sua forma final. Por favor, note que durante os 
erros de processo de produção pode ser descoberto o que poderia afetar o conteúdo e todas as isenções legais que se 
aplicam à revista pertencem.
https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.11.017
https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.11.017
 
Regulamento circadiano da glicose, lipídeos e Energia Metabolismo em seres humanos 
Eleonora Poggiogalle, MD uma; Humaira Jamshed, PhD b; Courtney M. Peterson, PhD b Eleonora Poggiogalle, MD uma; Humaira Jamshed, PhD b; Courtney M. Peterson, PhD b Eleonora Poggiogalle, MD uma; Humaira Jamshed, PhD b; Courtney M. Peterson, PhD b Eleonora Poggiogalle, MD uma; Humaira Jamshed, PhD b; Courtney M. Peterson, PhD b Eleonora Poggiogalle, MD uma; Humaira Jamshed, PhD b; Courtney M. Peterson, PhD b Eleonora Poggiogalle, MD uma; Humaira Jamshed, PhD b; Courtney M. Peterson, PhD b 
Autor Filiações: 
uma Departamento de Medicina Experimental, Medical Fisiopatologia, Ciência dos Alimentos e uma Departamento de Medicina Experimental, Medical Fisiopatologia, Ciência dos Alimentos e 
Endocrinologia Seção da Universidade Sapienza, Roma, Itália 
b Departamento de Ciências da Nutrição da Universidade do Alabama, em Birmingham, Birmingham, Alabama, b Departamento de Ciências da Nutrição da Universidade do Alabama, em Birmingham, Birmingham, Alabama, 
EUA
Endereço para correspondência: 
Courtney M. Peterson, PhD 
Universidade de Alabama em Birmingham 
1720 2 nd Avenue South, Webb 644 1720 2 nd Avenue South, Webb 644 1720 2 nd Avenue South, Webb 644 
Birmingham, AL 35294 
Tel: 205-934-0122 Tel: 205-934-0122 
Fax: 205-975-4065 Fax: 205-975-4065 
o email: cpeterso@uab.edu o email: cpeterso@uab.edu 
Lista de abreviação: CREB: elemento de resposta cAMP de proteína de ligação; AMPK: adenosinaLista de abreviação: CREB: elemento de resposta cAMP de proteína de ligação; AMPK: adenosina
-Monofosfato activada proteína quinase; SCN: núcleo supraquiasmático; TTFL: transcriptional-
circuito fechado de realimentação de translação; CR: rotina constante; FD: dessincronização forçada; CA / H: circadiano
alinhamento / desalinhamento; h: horas; AUC: área sob a curva; IRS-1: receptor de insulina substrato-1;
FFAs: ácidos gordos livres; RQ: quociente respiratório; TEF: efeito térmico dos alimentos; ECR: randomizados
Ensaios clínicos; IMC: índice de massa corporal
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
ABSTRATO 
O sistema circadiano orquestra metabolismo em ciclos diários de 24 horas. Tais ritmos organizar
metabolismo por temporalmente separação opostas processos metabólicos e antecipando recorrente 
ciclos de alimentação em jejum para aumentar a eficiência metabólica. Embora estudos em animais que demonstram
o sistema circadiano desempenha um papel penetrante na regulação do metabolismo, não está claro como e em que 
grau, a pesquisa circadiano em roedores traduz em seres humanos. Aqui, revisamos evidências de que o
sistema circadiano regula glicose, lipídios e metabolismo energético em seres humanos. Utilizando um intervalo de
protocolos experimentais, estudos em humanos relatam ritmos circadianos em glicose, insulina, glicose 
tolerância, os níveis de lipídios, gasto de energia e apetite. Vários destes ritmos pico no
manhã biológica ou início da tarde, implicando mais cedo durante o dia como ideal para a ingestão de alimentos. 
Importante, interrupções no esses ritmos prejudicar o metabolismo e influenciar na patogênese das 
doenças metabólicas. Nós, portanto, também rever evidência de que o desalinhamento circadiano induzida por
ingestão de exposição, dormir ou alimentos leves mistimed afeta negativamente a saúde metabólica em seres humanos. Estes
interconexões entre o circadiano sistema, metabolismo e comportamento sublinham a 
importância de chronobiology para a prevenção e tratamento de diabetes, obesidade e hiperlipidemia. 
Palavras-chave: circadiano, ritmo diurno, o controlo da glicemia, lipídios, metabolismo energético, circadiano Palavras-chave: circadiano, ritmo diurno, o controlo da glicemia, lipídios, metabolismo energético, circadiano 
desalinhamento, o timing refeição
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
INTRODUÇÃO 
O sistema circadiano organiza metabolismo, fisiologia e comportamento em um ciclo diário de 
ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado ritmos circadianos. circadiano deriva das raízes latinas cerca de- significado por aí e Diem significado 
dia, e como todos diária ou diurno ritmos, ritmos circadianos são padrões periódicos que se repetem dia, e como todos diária ou diurno ritmos, ritmos circadianos são padrões periódicos que se repetem dia, e como todos diária ou diurno ritmos, ritmos circadianos são padrões periódicos que se repetem dia, e como todos diária ou diurno ritmos, ritmos circadianos são padrões periódicos que se repetem 
próprios aproximadamente a cada 24 horas. No entanto, ao contrário de ritmos diurnos, ritmos circadianos são
gerados endogenamente dentro do organismo e perpetuar-se mesmo na ausência de 
pistas de tempo externa ( Figura 1). Tais ritmos circadianos têm evoluído ao longo de centenas de milhões de pistas de tempo externa ( Figura 1). Tais ritmos circadianos têm evoluído ao longo de centenas de milhões de pistas de tempo externa ( Figura 1). Tais ritmos circadianos têm evoluído ao longo de centenas de milhões de 
ano para orquestrar o metabolismo por temporalmente separação opostas processos metabólicos (tais como 
anabolismo e catabolismo) e antecipando ciclos de alimentação em jejum recorrentes para optimizar 
eficiência metabólica [1-3]. 
O sistema compreende um pacemaker circadiano central no cérebro e uma série de relógios em 
tecidos periféricos em todo o corpo, incluindo o fígado, músculo e tecido adiposo. Este sistema de
relógios colectivamente modula uma grande variedade de alvos metabólicas, tais como glucocorticóides [4], o 
sensor de energia mestre AMPK [5], etapas limitantes da velocidadena síntese de ácido gordo e de colesterol [6, 7], 
e CREB hepática para modular a gluconeogénese [8]. O efeito total é que uma matriz de
-processos metabólicos, incluindo a sensibilidade à insulina, a secreção de insulina, síntese de colesterol, gordura 
oxidação e gasto de energia, toda a seguir um ritmo de entre o dia de 24 horas [2, 3, 9]. 
Além de evidências dos ritmos circadianos no metabolismo, os dados sugerem cada vez mais que 
perturbações do sistema circadiano aumenta o risco de doenças metabólicas [9-12]. em roedores
estudos, os mutantes de genes de relógio com frequência exibem fenótipos obesos ou diabéticos e possuem defeitos em 
vias metabólicas essenciais, tais como a secreção de insulina e gluconeogénese [3, 13-17]. Além disso,
desalinhamento dos ritmos circadianos em roedores frequentemente torna hiperfágicos, resistentes à insulina, e desalinhamento dos ritmos circadianos em roedores frequentemente torna hiperfágicos, resistentes à insulina, e 
hiperlipidémico [9-12]. Em ensaios humanos, desalinhamento circadiano semelhante eleva glicose, insulina,
e os níveis de triglicerídeos [18-20] e reduz o gasto de energia [21]. Portanto, a compreensão destes
ritmos é importante para o sincronismo quando para comer, dormir, ser exposto à luz brilhante, ser fisicamente ativo, 
e mesmo quando a tomar medicamentos para reduzir o risco de doenças metabólicas [22-24]. 
Enquanto há ampla de dados mecanicista em modelos animais demonstrando o wide-varrição 
papel do sistema circadiano no metabolismo, existem relativamente poucos ensaios em seres humanos. Dado
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
que os roedores diferem em vários aspectos fundamentais dos seres humanos, tais como sendo noturno, polyphasic 
(Dormir mais do que uma vez por dia), e tendo elevadas taxas metabólicas por peso corporal-é claro 
como e em que grau, circadiano e diurnos pesquisa em roedores traduz em seres humanos. Nisso
revisão, sintetizar evidências para regulação circadiana do metabolismo em seres humanos. Na Seção 1, nós
fornecer uma visão geral da arquitetura do sistema circadiano e protocolos para medir 
ritmos circadianos em humanos. Na Seção 2, resumimos as evidências para circadiano e diurnos
ritmos em glicose, lipídios e metabolismo energético em seres humanos. Na Seção 3, concluímos
discutindo alinhamento como circadiano ou desalinhamento com três factores externos-luz, o sono, e 
ingestão de alimentos-afeta o metabolismo eo risco de doenças metabólicas. 
1. BIOLOGIA CIRCADIANO
1.1. Arquitetura do sistema circadiano
O sistema circadiano consiste em duas partes: (1) um relógio central, localizada no 
núcleo supraquiasmático (SCN) do hipotamo e (2) uma série de relógios periféricos situados 
em quase todos os outros tecidos do corpo, incluindo o fígado, pâncreas, tracto gastrointestinal, esquelético 
músculo e tecido adiposo ( Figura 2). O relógio central é pensado para regular o metabolismo através músculo e tecido adiposo ( Figura 2). O relógio central é pensado para regular o metabolismo através músculo e tecido adiposo ( Figura 2). O relógio central é pensado para regular o metabolismo através 
factores difusíveis (principalmente de cortisol e melatonina) e projecções sinápticas (incluindo a via 
sistema nervoso autónomo) [25, 26]. tecidos periféricos integrar estes sinais do relógio com
factores ambientais e de comportamento (incluindo a luz, o sono, a actividade física, e de alimentação) e 
os seus próprios ritmos autónomos para regular o metabolismo de um modo rítmico [27]. o autônomo
ritmos intracelulares são mantidas a um nível molecular por genes de relógio e proteínas que formam um 
circuito fechado de realimentação de transcrição-tradução (TTFL). O TTFL opera num ciclo de ~ 24 horas,
ativando uma cascata rítmica de eventos de transcrição e pós-transcrição envolvendo milhares 
de genes alvo [28]. No total, cerca de 10% dos transcritos genéticos exibem periodicidade circadiana e
Além disso, um número ainda maior de proteínas sofrer oscilações decorrentes de ritmos circadianos em 
os níveis pós-transcricional e pós-translacional [28]. 
A temporização ( Estágio) de cada ritmo circadiano é determinado por factores externos e internos A temporização ( Estágio) de cada ritmo circadiano é determinado por factores externos e internos A temporização ( Estágio) de cada ritmo circadiano é determinado por factores externos e internos 
num processo conhecido como entretenimento. O ritmo do relógio central é arrastado principalmente por luz brilhante, num processo conhecido como entretenimento. O ritmo do relógio central é arrastado principalmente por luz brilhante, num processo conhecido como entretenimento. O ritmo do relógio central é arrastado principalmente por luz brilhante, 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
Considerando que os ritmos em tecidos periféricos surgem da integração de entradas a partir do relógio central, 
factores externos (incluindo luz, actividade física, a alimentação, e o sono), e metabolitos de [25, 27]. 
Recentemente, o timing da ingestão de alimentos tem emergido como um dos principais zeitgebers ou factores externos Recentemente, o timing da ingestão de alimentos tem emergido como um dos principais zeitgebers ou factores externos Recentemente, o timing da ingestão de alimentos tem emergido como um dos principais zeitgebers ou factores externos 
que define a fase de relógios periféricos [29, 30]. Devido diferentes estímulos definir as fases da
relógios centrais e periféricos, os dois sistemas de relógio tornar-se desalinhado sempre que a sua respectiva relógios centrais e periféricos, os dois sistemas de relógio tornar-se desalinhado sempre que a sua respectiva relógios centrais e periféricos, os dois sistemas de relógio tornar-se desalinhado sempre que a sua respectiva 
zeitgebers estão fora de sincronia. Este desalinhamento perturba o metabolismo desde que os dois sistemas de relógio
coordenar conjuntamente vias metabólicas interdependentes. Como discutiremos na Seção 3, vários
Ensaios clínicos sugerem que agora desalinhamento circadiano eleva o risco de desenvolver metabólica 
doenças. 
1.2. Medindo ritmos circadianos
Medir o componente circadiano de um ritmo é desafiador e requer correspondência ou 
eliminar todos os factores externos dependentes do tempo, a fim de isolar o circadiano (endógeno) 
ritmo [31]. Até o momento, quatro protocolos foram desenvolvidos para medir os ritmos circadianos em
seres humanos (ver Figura 3 Para descrições detalhadas) [31, 32]. Cada um destes protocolos tem únicaseres humanos (ver Figura 3 Para descrições detalhadas) [31, 32]. Cada um destes protocolos tem únicaseres humanos (ver Figura 3 Para descrições detalhadas) [31, 32]. Cada um destes protocolos tem única
vantagens e desvantagens. A Rotina constante (CR) Protocolo envolve um período prolongado
de vigília (sem sono) mais de 24 horas, durante o qual todos os factores externos (incluindo luz, 
temperatura, e alimentação) são mantidos constantes. Uma vez que todos os factores externos são mantidas constantes, qualquer
ritmos observados durante um protocolo CR são assumidos como os ritmos circadianos puros, gerado apenas 
pelo sistema circadiano endógeno. Os outros três protocolos permitir factores externos para ser
presente e permitir aos participantes para dormir, mas envolve a alteração do tempo de sono para percorrer 
diferentes partes do dia de 24 horas. técnicas matemáticas são então utilizados para extrair o circadiano
componente do ritmo. Como resultado, estes protocolos têm a vantagem de fornecer informações
em ambos os circadiano e externa ( comportamental) componentes do ritmo, bem como sobre os efeitos em ambos os circadiano e externa ( comportamental) componentes do ritmo, bem como sobre os efeitos em ambos os circadiano e externa ( comportamental) componentes do ritmo, bem como sobre os efeitos 
de desalinhamento circadiano. A dessincronização forçada (FD)Protocolo implica participantes tipicamente
vivendo em 20 ou 28 horas de duração dias para 1-2 semanas e permite a reconstrução do circadiano completo e 
ritmos de comportamento. Em contraste, o circadiano Alinhamento / desalinhamento (CA / M) e Protocolo
Invertido Protocolo ciclo vigília-sono envolvem dormir tanto durante o dia e à noite e 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
por conseguinte, estimativas de permitir que as contribuições relativas do sistema circadiano contra externo 
fatores. Na Seção 2, nos concentramos em ensaios utilizando estes protocolos. Dada a escassez de tais ensaios, nós
também desenhar em estudos de medição ritmos diurnos para fornecer contexto histórico e para indicar áreas 
para a investigação futura. 
2. circadiano e pela DIURNAL RITMOS no metabolismo 
2.1. O metabolismo da glicose
2.1.1 Estudos diurnas . A primeira evidência para a regulação circadiana do metabolismo da glicose2.1.1 Estudos diurnas . A primeira evidência para a regulação circadiana do metabolismo da glicose
surgiu no final dos anos 1960 e 1970, quando vários estudos relataram variações diurnas em glucose 
tolerância [33-47]. Desde então, mais de uma dúzia de estudos em humanos têm relatado a existência de um
ritmo diurno na tolerância à glicose oral, tipicamente o pico na parte da manhã, com deficiências em 
tolerância à glicose no período da tarde e à noite [33-49]. Importante ainda, estes efeitos tempo-de-dia são
independente da duração jejum [40, 48]. Estudos utilizando glicose intravenosa ou tolerância à insulina
ensaios [46, 50-54] e refeições mistas [55-62] relataram resultados similares. (No entanto, o jejum
glicose é geralmente menor no período da tarde e à noite do que de manhã [51, 63].) O tamanho do 
variação diurna na tolerância à glucose é surpreendentemente grande: adultos com tolerância à glucose normal na 
manhã são metabolicamente equivalente a ser pré-diabética, na noite [33, 36, 46]. Mais
Recentemente, relataram que a tolerância à glucose oral em adultos pré-diabéticos foi de 40 mg / dL superior às 19:00 
h do que às 7:00 h, tornando adultos prediabetic metabolicamente equivalente para os diabéticos em estágio precoce no 
jantar [63]. 
Estas variações diurnas na tolerância à glicose pode ser parcialmente atribuída a ritmos diurnos em β-
a capacidade de resposta celular, a secreção de insulina, e clearance de insulina. Embora os dados sobre a existência de um
ritmo diurno em jejum insulina é misturado [51, 64, 65], a resposta secretora de insulina varia ao longo 
o dia. β-responsividade celular, como medido por tolerância à glicose, refeição mista, ou intravenosa
tolbutamida teste-é maior na parte da manhã do que em outros momentos do dia [37, 46, 50, 52, 55, 57, 64, 
66]. No entanto, a taxa de secreção de insulina e insulina total secretado em resposta a uma refeição parece
pico mais tarde no dia [55-57, 62, 67]. Um ensaio usando euglicémico 68 horas e hiperglicémico
braçadeiras descobriram que a taxa de secreção de insulina atingiu um pico no meio da tarde (12: 00-18: 00 h) e foi 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
menor durante a noite enquanto os participantes dormiam [67]. Do mesmo modo, ensaios utilizando glicose intravenosa
testes de tolerância à refeição e ensaios mistos utilizando o péptido C relatório da análise de desconvolução que totalizam 
a secreção de insulina (AUC da taxa de secreção de insulina) é 16-51% mais elevada, à tarde ou cedo 
noite do que na parte da manhã, devido a um período prolongado de secreção, mesmo quando não há ritmo diurno na 
o valor de pico da taxa de secreção é aparente [55-57, 62]. clearance de insulina também exibe diurna
variação: extracção hepática à insulina é menor na parte da manhã do que à noite [55]. 
Ritmos na sensibilidade periférica à insulina também parece contribuir para a variação diurna 
controlo glicémico. Em um ensaio que emprega um teste de tolerância à glicose por via intravenosa frequentemente efectuados em
participantes de peso normal, a sensibilidade à insulina foi diminuída em 34% durante a noite em relação ao 
manhã [50]. Deficiências na sensibilidade à insulina no final do dia, também foram confirmados usando
testes de tolerância à insulina [46, 68, 69], testes de tolerância à refeição mista, utilizando a técnica de marcador triplo 
[55], procedimentos de infusão de glucose constante, utilizando marcadores de isótopos [70], e um glucose 24 horas
procedimento de perfusão de insulina controlado reminiscente de um grampo [71]. O ritmo diurno em periférica
a sensibilidade à insulina é provavelmente devido a ambas as vias intracelulares principais mediar a captação de glicose e 
factores circulantes. Cerca de 15% dos transcritos no músculo esquelético apresentam um padrão rítmico [72],
incluindo genes envolvidos no metabolismo da glicose e lípidos [61, 72, 73]. Glicogênio muscular e hepático
exibem conteúdo ~ 17% variações pico-a-calha, com um pico durante a noite [74]. Subcutânea, mas não
visceral, tecido adiposo também exibe um ritmo circadiano de grande amplitude na sensibilidade à insulina: 
adiposo a sensibilidade à insulina do tecido é 54% mais elevado ao meio-dia do que a meia-noite em [75]. fatores circulantes
provavelmente também contribuir. Os ácidos graxos livres (FFAs) exibem ritmos diurnos que espelham o diurno
periodicidade na homeostase da glicose [39, 46, 59, 61, 68]. A hormona do crescimento, o qual induz a insulina
resistência [76], correlaciona-se fortemente com os níveis de glicose durante o sono nocturno (22:00-02:00 h) em 
estudos em que a glucose é infundida a uma taxa constante [77]. O cortisol, que é regulado pelo centro
relógio, também é provável responsável pela variação circadiana da glicose no plasma e insulina. infundindo
hidrocortisona para elevar os níveis de cortisol agudamente inibe a secreção de insulina e induz periférica 
resistência à insulina cerca de 4-6 horas mais tarde, que dura até 12-16 horas [78, 79]. 
Outras vias envolvidas na mediação de captação de glicose podem também estar sob o controle circadiano. 
Glicose efetividade-uma medida de glicose independente da insulina captação-é maior no 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
manhã do que à noite [50]. No entanto, os dados sobre a sensibilidade à insulina hepática é conflitantes: um
ensaio, utilizando um procedimento de fixação encontrado nenhum ritmo [70], enquanto que um outro ensaio utilizando um triplo-traçador 
abordagem refeição mista sugere que tanto a produção endógena de glicose e insulina hepática 
sensibilidade são mais baixos na parte da manhã [55]. Como não há ritmo diurno na absorção de glicose
taxa após a ingestão de refeições mistas [55], esta discrepância entre os dois estudos podem ser 
explicado por ritmos diurnos na secreção de incretina, o que seria aparente durante uma refeição 
teste de tolerância, mas não um procedimento de fixação. 
Curiosamente, os ritmos diurnos na tolerância à glucose, níveis de insulina, e insulina periférica 
sensibilidade são atenuados, fase tardia, ou ausentes em indivíduos obesos [35, 39, 49, 50] e pode 
ser alterada em indivíduos com idade [39, 54]. Além disso, eles estão ausentes ou invertida ( fase tardia de ser alterada em indivíduos com idade [39, 54]. Além disso, eles estão ausentes ou invertida ( fase tardia de ser alterada em indivíduos com idade [39, 54]. Além disso, eles estão ausentes ou invertida ( fase tardia de 
várias horas) em adultos com diabetes tipo 2 [34, 35, 47, 62, 80]. Um estudo utilizando um procedimento de braçadeira
relataram que os adultos com diabetes tipo 2 não têm um ritmo diurno na sensibilidade periférica à insulina [80]; 
eles também não têm um ritmo diurno no armazenamento de glicogênio muscular [74]. No entanto, os adultos diabéticos apresentam clara
ritmos em armazenamento de glicogénio hepático [74] e a sensibilidade à insulina hepática, conforme medido por um grampoprocedimento combinado com traçadores [80, 81]. O resultado líquido é que a sensibilidade à insulina em todo o corpo em
adultos diabéticos é maior em ~ 07: 00 h e menor na parte da manhã. Este ritmo da insulina hepática
sensibilidade pode explicar o “fenômeno do amanhecer” de hiperglicemia em jejum pela manhã em diabéticos 
adultos. Por que e como esses ritmos diários são alterados em humanos com obesidade e diabetes é uma
área importante para futuras pesquisas. 
2.1.2 Estudos circadianos . Nos últimos duas décadas, os esforços importantes ter clarificado a2.1.2 Estudos circadianos . Nos últimos duas décadas, os esforços importantes ter clarificado a
influência do sistema circadiano no metabolismo da glicose, com e sem a influência de 
dormir-um fator conhecido por afetar a homeostase da glicose. 
Usando uma infusão de glicose constante de 24 horas em 8 adultos saudáveis, Shapiro et ai. reportou que
os níveis de pico de glucose no ocorreu no início da manhã (média: 02:28 h; gama: 0: 45-3: 50 h) e foram 
32% acima do ponto mais baixo durante o dia [82]. Enquanto a taxa de secreção de insulina parecia não ter ritmo
quando médias de todos os participantes, em metade dos adultos, a taxa de secreção de insulina atingiu um pico em torno 
ao mesmo tempo que o ritmo de glicose. (Em contraste, a maioria dos restantes participantes não tinha
a secreção de insulina ritmo.) No entanto, um estudo mais recente usando um protocolo CR com snacks isocalóricas 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
a cada 2 horas em 6 homens saudáveis ​​relataram ritmos circadianos endógenos em glicose e insulina, com 
pico-a-calha amplitudes de 10% e 22%, respectivamente, e com os níveis de pico ocorrendo 
aproximadamente na ou pouco depois do tempo de despertar habitual [83]. Em adultos saudáveis, dormir
a partir de 23: 00-7: 00 h não muda substancialmente a fase média do ritmo glicose (03:39 h), 
embora possa alargar a gama de fase a 0: 15-5: 45 h, e aumentar a variação de valor de pico-a calha 
~ 28% [84]. No entanto, no mesmo ensaio que inclui o sono, as acrofase nos níveis de insulina eram
distribuídos ao longo de um intervalo de tempo grande (03: 00-17: 15 h), resultando em nenhum pico significativo ao nível do grupo. o
Nadir de níveis de insulina ocorreu entre 21: 00-01: 00 h em 6 de 9 sujeitos, com valores de insulina 
declínio de 17% abaixo da média em 24 horas. Outro ensaio empregue uma infusão de glicose 24 horas
procedimento em diabéticos adultos e (obeso) IMC-matched participantes de controlo e constatou que a glicose 
níveis foram maiores no período da manhã e menor em ~ 19: 00 e ~ 20: 30 h em obesos saudáveis ​​e 
diabéticos adultos, respectivamente [85]. A amplitude da glucose era de cerca de duas vezes maior em indivíduos diabéticos
adultos, em relação aos sujeitos de controlo IMC-emparelhados (24% da altura acima do ponto mais baixo vs. 13%). 
Enquanto a ascensão noturna nos níveis de glicose correlacionados quantitativa e temporalmente com o aumento da 
os níveis de cortisol, o aumento nocturno em taxas de secreção de insulina única em paralelo, que de glicose apenas na 
indivíduos saudáveis ​​adultos, mas não diabéticos; de facto, não há ritmos temporais da taxa de secreção de insulina
eram aparentes em diabéticos adultos. Estas diferenças em ritmos de glicose e de insulina podem ser parcialmente
devido a diferenças no momento e amplitude do ritmo de cortisol em diabéticos do que saudável 
adultos. 
Ensaios foram também realizados usando FD, CA / M, e invertido protocolos do ciclo sono-vigília. 
Owens et al. utilizado um protocolo de FD em 9 mulheres jovens saudáveis ​​e descobriu que a glicose de 3 horas
periódica AUC foi menor às 08:00 h, 58-66% mais elevado às 14:00 e 02:00 horas, e mais alta (99% 
superior) às 20:00 h; em contraste, glicose em jejum exibiu um ritmo oposta, sendo menor a 20:00
h [86]. Scheer et al. também utilizado um protocolo FD em 10 adultos saudáveis ​​e verificaram que a glucose
apresentado um ritmo circadiano, com uma pequena amplitude pico-a-calha de 4% e um acrofase 
entre ~ 22: 30-06: 30 h, enquanto que a insulina não tinha um ritmo circadiano [18]. Mais recentemente, Morris et al.
utilizado um protocolo de CA / M em 14, adultos saudáveis ​​não obesos e descobriram que, apesar da glicose em jejum 
níveis não foram afectados pela fase circadiana, tolerância à glucose foi de 17% e inferior a 2 horas 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
AUC da glucose foi de 12% superior à noite biológica, em comparação com o dia [64]. Também o
AUC insulina em fase inicial foi de 27% mais elevado e os níveis de insulina em jejum foram mais baixas durante a noite 
em relação à manhã. Finalmente, Van CAUTER et al. combinada um / protocolo de ciclo vigília sono invertido
com infusão de glicose constante em 8 homens saudáveis ​​e encontrado a acrofase para glicose ocorreu em 
02:35 • 0:33 h, e níveis de pico foram de 31% e 17% acima dos níveis tarde para o sono noturno 02:35 • 0:33 h, e níveis de pico foram de 31% e 17% acima dos níveis tarde para o sono noturno 02:35 • 0:33 h, e níveis de pico foram de 31% e 17% acima dos níveis tarde para o sono noturno 
contra vigília noturna, respectivamente [77]. Os níveis de glicose durante o sono diurno também foram
16% maior do que durante a vigília, o que demonstra que o sono, de fato, afetar a diurna 
ritmo em glicose. Neste mesmo ensaio, a acrofase para a taxa de secreção de insulina que por paralelo
glicose, mas com excursões ainda maiores de 49-60%. Os níveis de insulina espelhado em grande parte a insulina
taxa de secreção, um aumento de 41% durante o sono nocturno e por 39% durante o sono durante o dia, excepto 
não durante a vigília nocturna. Correspondentemente. clearance de insulina foi maior durante o sono e
à noite; em particular, a depuração da insulina foi 30-40% mais elevado durante o sono nocturno (23:00-03:00 h)
de vigília da manhã (8:00-11:00 h). Os mesmos autores utilizaram um protocolo análogo
comparando 9 obesos e 9 homens magros e descobriu que o ritmo na tolerância à glicose foi revertida 
em indivíduos obesos, indicando uma melhoria na tolerância à glucose como o dia avançava [87]. Dentro
Adicionalmente, glicose e insulina foram tornadas rombas e ritmos fase avançada por ~ 1,5-2 horas em obesos 
indivíduos, com os níveis de glicose permanecendo elevado na manhã após o despertar. 
Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a tolerância à glicose apresenta variação circadiana, 
com o controle glicêmico mais pobre à noite e durante a noite em adultos saudáveis. ritmos diurnos em •• célula com o controle glicêmico mais pobre à noite e durante a noite em adultos saudáveis. ritmos diurnos em •• célula com o controle glicêmico mais pobre à noite e durante a noite em adultos saudáveis. ritmos diurnos em •• célula 
receptividade, da sensibilidade à insulina periférica (influenciada tanto por factores internos e circulantes), 
clearance de insulina e glicose eficácia conduzir estes ritmos diários no metabolismo da glicose, 
enquanto que a sensibilidade à insulina hepática pode desempenhar um papel menor. No entanto, esses ritmos são atenuados
ou de fase atrasada em adultos obesos e diabéticos, o que sugere que os ritmos circadianos alterados podem ser um 
causar ou consequência de muitas doenças metabólicas. 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
2.2. Lipid Metabolism
Embora seja bem conhecido que o sistema circadiano regula várias etapas limitantes da velocidade na 
vias do metabolismo de lípidos, tanto a nível do gene e proteína em roedores [88, 89], muito pouco se sabe 
em humanos. 
2.2.1 Estudos diurnas . Poucos estudos examinaram ritmos diurnos em colesterol e sua2.2.1 Estudos diurnas . Poucos estudos examinaram ritmos diurnos em colesterol e sua
subcomponentes em seres humanos, com resultados contraditórios (por exemplo, [59, 90-98]). Em resposta a uma única refeição,
umensaio relatado que os triglicéridos pós-prandiais foram superiores, enquanto que o colesterol total, LDL-C, HDL-
C, e apolipoproteína níveis foram mais baixos, quando uma única refeição foi consumido durante a noite (01:00 h) 
em comparação com durante o dia (13:00 h) [90]. Ao examinar ritmos de 24 horas, dois estudos em
adultos caucasianos europeus relataram ritmos totais e de LDL colesterol com amplitudes modestas de 
~ 6-7 mg / dl e ~ 10% [91, 92], enquanto que os ensaios em adultos Espanhol e indiano relatado amplitudes maiores 
de ~ 20-30% do colesterol total e de LDL [93, 94]. Os ensaios não concordam com a acrofase e
fases relatadas variando de manhã cedo (~ 8: 00-9: 00 h) [92] para o fim da tarde (14: 45-18: 36 h) 
[93, 94]. Para HDL-C, a evidência para um ritmo diurno é misto: os ensaios em Indian e espanhol
adultos encontrado provas de uma muito pequena amplitude de ritmo (2-4%) em HDL-C [93, 94], ao passo que dois 
ensaios em caucasianos relatado que nenhum ritmo existe [91, 92]. Outros estudos que examinam homens saudáveis
e mulheres não relataram variações diurnas significativas no colesterol total ou HDL-C [95-97]. 
Enquanto a maioria dos estudos concorda que triglicerídeos apresentam um ritmo diurno [91-93] (com uma 
exceção [59]), variando em até 33-63% ao longo do dia, eles não concordam com a fase. Para
exemplo, dois estudos relataram uma acrofase na parte da tarde (~ 15: 00 h) ou à noite (~ 17: 45-20: 00 h) 
[72, 91], enquanto outro relatados valores de pico entre o meio-dia e à tarde nos machos, mas não em 
mulheres [92]. Descobertas similares foram reportados num estudo com base na medição do capilar
triglicérides em homens saudáveis, mostrando que o maior aumento ocorreu depois do jantar [98]. sexo biológico
pode explicar algumas das diferenças no ritmo de triglicérides. Em um estudo, os homens mostraram claramente uma
Duas vezes maior aumento máximo em níveis de triglicéridos séricos após uma refeição do que as mulheres e tinha 
uma maior variação diurna (36% em homens versus 24% em mulheres) [95]. Essas diferenças relacionadas com o sexo pode
ser devido à influência dos estrogénios no metabolismo lipídico [99]. Além disso, a idade, metabólica
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
fenótipo, e diferenças metodológicas-, tais como soro de medição contra capilar 
triglicéridos [100, 101] -May conta para alguns dos discrepâncias. 
Similar aos dados sobre os níveis de colesterol no plasma, os dados sobre a síntese de colesterol carece 
consenso. Além evidência indirecta para um ritmo a partir de precursores de colesterol [102], um estudo
utilizando um protocolo de jet-lag simulado relataram que a taxa de síntese de colesterol atingiu um pico de ~ 22: 00 h 
e exibiu uma grande ~ 109% da amplitude da [103]. No entanto, um pequeno estudo em homens relataram que a livre
de colesterol e de éster colesterilo taxas fraccionais sintéticos em vez atingiu um pico de ~ 06: 00 h [104]. o
discrepância entre os ensaios provavelmente surge tanto de diferenças na composição refeição e do fato 
que o momento da ingestão de alimentos, ao invés do sistema circadiano, é o principal determinante do 
padrões diurnas na síntese do colesterol [103, 105]. Isto sugere que comportamental e outros
factores externos ditar principalmente os ritmos em síntese de colesterol. 
A pesquisa também investigou ritmos diurnos em outras espécies de lípidos. Vários estudos têm
relatados variações consideráveis ​​diurnas em FFAs, incluindo os valores pós-prandial, com a maioria dos estudos (mas 
nem todos [64]) relatar os valores de AUC mais elevados durante a tarde e à noite [39, 46, 51, 54, 59, 61, 68, 
72, 92]. 24-hora e 12-hora ritmos apolipoproteínas A-1 e B apresentam, respectivamente, mas o
amplitudes dos seus ritmos de pico-a-calha são pequenos (~ 5-6%) [93]. Muitas outras espécies exibem lipídico
ritmos diurnos. Um estudo relatou que metabolômicas diurna fosfolípidos,
lysophosphatidylcholines e lysophosphatidylethanolamines tendem a atingir o pico no final da tarde e 
noite [106]. 
Estes ritmos de lípidos pode ser accionado por oscilações circadianos em lípido de absorção, transporte, 
e particionamento. dados novos de estudos em animais sugerem que o sistema circadiano regula
absorção intestinal de lípidos [107, 108], ainda evidência em seres humanos ainda está em falta. No entanto, há
evidência de variações diurnas no transporte lipídico e particionamento. ritmos diurnos ter sido
observada em acilcarnitinas, as quais participam na oxidação dos ácidos gordos através do transporte de ácidos gordos a partir de 
o citoplasma para as mitocôndrias: a acrofase de cadeia longa, acilcarnitinas insaturados 
ocorreu mais cedo na parte da manhã do que os seus homólogos de cadeia longa saturados, ao passo que de cadeia curta 
acilcarnitinas não exibiram um padrão homogéneo entre os dias [106]. Tais dados sugerem que
pode haver um ritmo circadiano no transporte do ácido gordo mitocondrial. Corroborando,
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
capacidade oxidativa mitocondrial também exibe um ritmo dia-noite: saudável, com peso normal jovem 
homens, que foram submetidos a cinco biópsias de músculo esquelético ao longo de um período de 24 horas, exibiu uma diurna 
variação no metabolismo lipídico mitocondrial do músculo esquelético que atingiu um pico de ~ 23: 00 h [72]. Outro
julgamento que realizadas biópsias musculares em 13 mulheres saudáveis, com excesso de peso descobriu que genes que 
regular a oxidação dos ácidos gordos são regulados negativamente por 38-82% durante a noite em relação à manhã, 
enquanto que os genes envolvidos na lipogénese de novo são regulados positivamente por 51-87% [61]. Tal mudança na
a expressão do gene, sem uma mudança correspondente na lipólise do tecido adiposo, favorece um desvio em 
particionamento de ácidos gordos a partir de músculo esquelético de oxidação da manhã para a lipogénese à noite. 
2.2.2 Estudos circadianos . circadianos estudos revelam que uma maior fracção de lípidos sofrer2.2.2 Estudos circadianos . circadianos estudos revelam que uma maior fracção de lípidos sofrer
regulação circadiana do que quaisquer outras classes de metabólitos de plasma. Numa metabolômico notável
estudo em 10 homens que utilizaram um protocolo CR, Dallmann et al. demonstraram que 15% de plasma
metabolitos apresentam ritmos circadianos e que 80% destes compostos rítmicos são lípidos 
metabolitos [109]. A maioria das espécies de lipídios atingiram os seus níveis de pico entre meados de manhã e
meio-dia. Outro estudo CR utilizada uma abordagem baseada em lipidomics e examinou 263 espécies de lípidos
(Glicerolípidos, glycerophosphosholipids, esfingolidos, colesterol livre, ésteres de colesterol, e 
colesterol de LDL) no plasma obtido a partir de 20 machos jovens saudáveis ​​[110]. Além de inter- clara
diferenças individuais no tempo e amplitude dos ritmos, a análise ao nível do grupo revelou 
oscilações circadianos em 13% de espécies de lípidos, lípidos que abrangem envolvidas no armazenamento de energia, de transporte, 
e sinalização. A maioria dos lípidos exibem variação circadiana foram triglicéridos e diglicéridos,
e a pluralidade de acrofase foi de manhã. Em comparação, fosfatidilcolinas pico
à noite, enquanto o colesterol LDL não exibiram ritmo circadiano (embora os valores tendem a ser 
superior durante o dia). No entanto, a fase dos ritmos lipídicos variou entre os indivíduos por até
12 horas e, de acordo inter-individual no que lípidos foram rítmica foi de apenas 18%. Além disso,
indivíduos foram agrupados de acordo com a força da ritmicidade para um subconjunto de triglicéridos e 
fosfatidilcolinas, sugerindo que pode haver fenótipos circadianos distintas. Essa ampla
variabilidade é suportada pelo terceiro estudo de CR em apenas 6 machos jovens, que relataram uma elevada variabilidade na 
o tempo de ritmos glicerofosfolípido e esfingolipídios [111]. Finalmente,um estudo mediu o
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
componente circadiano dos ritmos de lípidos em 14 adultos saudáveis, utilizando um protocolo de CA / M e descobriram que 
jejum e pós-prandial de FFA níveis não foram afectados pela fase circadiana [64]. 
Em conclusão, os lípidos são mais amplamente regulada pelo sistema circadiano do que qualquer outra 
metabolitos no plasma [109], com uma pluralidade de acrofase com pico na parte da manhã ou meio-dia. 
Estes ritmos são accionados, pelo menos, em parte, pelas diferenças na síntese lipídica, transporte, e 
particionamento. No entanto, existe uma grande variabilidade inter-individual em que os lípidos são rítmicos, como bem
como no tempo e força de ritmos, sugerindo que pode ser distinta metabólica circadiano 
fenótipos. Mais ensaios controlados são necessários para determinar a natureza e extensão da inter-individual
variação em ritmos de lípidos. 
2.3. Metabolismo Energético
Estudos em animais demonstraram ritmos diurnos no metabolismo energético, tanto no 
níveis moleculares e de todo o corpo [1, 89, 112]. Nos seres humanos, a maioria das evidências até agora é no whole-
nível do corpo. Dois estudos têm utilizado um protocolo de CR para medir os ritmos circadianos em energia
despesas e oxidação de substrato. Um ensaio utilizado calorimetria indireta em 7 homens jovens saudáveis
e relatou uma amplitude de 17% de pico a calha em gasto de energia, com valores de pico ocorrendo 
entre 09:00 e 12:00 h e valores de depressão entre as 24:00 e 06:00 h [113]. O segundo ensaio, em
10 homens jovens, o consumo de oxigénio e dióxido de carbono medida produção saudável e encontrada uma 
menor amplitude de 6% de pico a calha em ambas as variáveis ​​[114]. Ambos os ensaios relatados não significativa
variação circadiana na quociente respiratório (RQ), o que indica oxidação substrato relativamente 
taxas de [113, 114]. Outro estudo em 15 adultos obesos, que incluiu participantes jejum em todo o
ciclo de 24 horas, semelhante relatou um ritmo circadiano do gasto energético com acrofase 
ocorrendo na parte da tarde (13: 15-17: 23 h) [115]. Pesquisa pelos mesmos autores, mas não sob CR
ou condições de jejum, também relataram ritmos diurnos na oxidação de substratos [116, 117]. Há algum
evidências mecanicista apoiar um ritmo diurno no metabolismo energético: um estudo não controlado, 
que empregue um protocolo que imita um estilo de vida diária típica, relataram uma variação diurna de 20% em 
capacidade oxidativa do músculo esquelético, com o estado 3 da respiração mitocondrial (ou seja, a ADP-estimuladas 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
respiração) sendo mais alta às 23:00 h [72]. No entanto, os marcadores mitocondriais, conteúdo e
biogénese não variam entre os dias [72]. 
O ritmo circadiano observado no gasto de energia é provavelmente devido ao pós-prandial 
componente do gasto energético. Mais ensaios [59, 118, 119] que não [113, 120] relatam um diurna
variação no gasto de energia pós-prandial: o efeito térmico dos alimentos (TEF) é até 44% superior em 
manhã em relação ao final da tarde e à noite; no entanto, não existe diferença entre
valores manhã contra o início da tarde [121]. No entanto, apenas dois ensaios tentaram determinar
se este ritmo diurno em TEF é devido ao sistema circadiano [113, 119]. Um ensaio, que utilizada
um protocolo M CA /, descobriram que a variação diurna em TEF após uma refeição foi inteiramente dirigido pela 
sistema circadiano endógeno, com nenhuma contribuição do ciclo comportamental; TEF foi de 50%
maior na parte da manhã biológica em comparação com a noite biológica [119]. O outro ensaio, que
utilizado um protocolo de CR e lanches isocalóricas a cada duas horas, relatada nenhuma variação circadiana em TEF 
[113]. No entanto, este segundo estudo foi fraca potência provavelmente porque a pequena dimensão da frequente
lanches isocalóricas torna mais difícil discernir a variação circadiana na energia pós-prandial 
despesas e, portanto, em TEF; Nesta base, a conclusão do primeiro estudo que há uma circadiano
ritmo em TEF é mais provável correta. 
Além de gasto de energia pós-prandial, a oxidação pode também substrato pós-prandial 
estar sob controle circadiano. Foi realizado um ensaio utilizando um protocolo de CA / M em 13 adultos saudáveis, relataram um
variação de 2% em RQ pós-prandial entre a manhã biológica e à noite, o que se traduziu 
para uma variação de 10% na oxidação de hidratos de carbono pós-prandial, mas não variação da oxidação das gorduras [64]. De
contraste, tanto o gasto de energia e oxidação do substrato no estado de jejum, não são 
influenciadas pelo tempo de dia [59, 64, 119-122], com relatar apenas um ensaio uma excepção [72]. 
Por último, o sistema circadiano pode também desempenhar um papel na modulação do apetite. Trials empregando
FD protocolos e CR têm encontrado que os picos de fome auto-relatadas na noite [86, 123-125], com 
um ensaio relatar um acrofase a ~ 20: 00 h, e uma amplitude de pico-a-calha de 17% [123]. 
No entanto, um estudo empregando um protocolo FD descobriu que isso não se traduziu em um ritmo circadiano 
na ingestão de alimentos [126]. Por outro lado, os dados sobre a equilibrar hormônios energia sugerem que eles são
regulada pela ingestão de alimentos, ao invés do sistema circadiano. Inicialmente, um ensaio utilizando um protocolo CR
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
relatado um ritmo circadiano em leptina em 4 dos 6 indivíduos, com uma amplitude de 21% de pico-a-calha 
naqueles indivíduos 4 [83]. A mesma amplitude relativa, com um zénite às 24:00 h, foi obtido com um
estudo diurna [127]; no entanto, a mesma investigação diurna testada uma mudança refeição 6,5 horas e encontrado
que os níveis de leptina não são arrastadas para o relógio circadiano, mas sim ao tempo refeição [127]. 
De fato, um estudo mais recente usando um protocolo FD não encontrou ritmo circadiano significativo na leptina [18]. 
Da mesma forma, os níveis da aguda grelina hormônio da fome não são influenciados pela hora do dia, mas são 
afectado pelo sono, tempos de refeição habituais, e os níveis de glicose pós-prandiais [58, 128]. 
Em conjunto, estes estudos sugerem que o sistema circadiano regula 24 horas e 
gasto energético pós-prandial e o apetite também subjetiva, mas isso não afeta energético de repouso 
despesas, a ingestão de alimentos, a grelina, ou leptina. Os dados sobre a regulação circadiana de oxidação do substrato são
ainda conflitantes, e é necessária mais investigação. 
3. desalinhamento e translacional IMPLICAÇÕES circadiano
ritmos diurnos no metabolismo são movidos não apenas pelo sistema circadiano, mas também pela 
fatores ambientais e comportamentais, incluindo a luz, sono, ingestão de alimentos e atividade física. 
Evidências crescentes sugerem que quando esses ritmos externos estão fora de sincronia com endógena 
ritmos circadianos, tais como através da exposição à luz brilhante à noite, dormir durante o dia, 
ou comer à noite ( A Figura 4) facetas -Vários do metabolismo são prejudicados. Aqui, discutimosou comer à noite ( A Figura 4) facetas -Vários do metabolismo são prejudicados. Aqui, discutimosou comer à noite ( A Figura 4) facetas -Vários do metabolismo são prejudicados. Aqui, discutimos
evidência de que o desalinhamento circadiano induzida pelo mistiming de três factores externos-luz 
exposição, sono e ingestão de alimentos-afeta a saúde metabólica (resumidos na Tabela 1). Para dormir exposição, sono e ingestão de alimentos-afeta a saúde metabólica (resumidos na Tabela 1). Para dormir exposição, sono e ingestão de alimentos-afeta a saúde metabólica (resumidos na Tabela 1). Para dormir 
e ingestão de alimentos, que incluem ensaios em que apenas os cronometragem ( e não a duração) do factor externo e ingestão de alimentos, que incluem ensaios em que apenas os cronometragem ( e não a duração) do factor externoe ingestão de alimentos, que incluem ensaios em que apenas os cronometragem ( e não a duração) do factor externo 
é experimentalmente alterado para evitar quaisquer efeitos de confusão de perda de sono ou diária intermitente 
jejum (por exemplo, em tempo restrito alimentação). Assim, nós limitamos nossa análise de ensaios em que o jejum diário
a duração e a duração do sono são inalteradas. 
3.1. Luz
A luz é o principal zeitgeber do relógio central, e o tempo, a intensidade e a duração de 
exposição à luz brilhante estão todos ligados à saúde metabólica. 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
3.1.1 (A) Exposição Dia suficiente : Exposição à luz brilhante durante o dia aumenta 3.1.1 (A) Exposição Dia suficiente : Exposição à luz brilhante durante o dia aumenta 
secreção de melatonina à noite [129-134], de modo insuficiente luz brilhante durante o dia podem atenuar 
o ritmo do relógio central e, consequentemente, comprometer o metabolismo. Por exemplo, um estudo randomizado
ensaio controlado (RCT) descobriram que a exposição à luz de forma aguda abaixamento de 5000 lux a 80 lux durante o 
actividade gástrica dia suprimiu [135]. Por outro lado, vários estudos relatam que de manhã luz brilhante
terapia melhora o metabolismo de hidratos de carbono e a perda de gordura. (Todas as avaliações metabólicas foram
realizada na manhã, a menos que mencionado de outro modo.) A terapia de luz diurna brilhante para alguns 
semanas reduziu as necessidades de insulina em dois estudos de caso de diabéticos insulino-dependentes [136, 137], 
sugerindo que melhora o controlo glicémico. exposição manhã para terapia de luz brilhante (1,300-5,000
lux) durante 3-20 semanas, também pode reduzir a resistência à insulina [138], o peso corporal e / ou massa gorda [138-
142], apetite [140], e pode aumentar ganhos induzida por exercício em massa magra [138] em sobrepeso 
adultos. Curiosamente, a exposição manhã para comprimentos de onda específicos de luz vermelha, verde ou azul (60 lux)
durante uma semana, também pode ajudar a mitigar sono desarranjos induzida por privação da leptina e grelina 
[143]. No entanto, nem todos os estudos relatam que a exposição manhã brilhante luz é benéfico: um ECR
descobriu que uma única sessão de 4000 lux a exposição à luz durante 5 horas da manhã piorou 
glicemia em homens diabéticos, mas não em homens saudáveis ​​[144]. As anormalidades nos ritmos circadianos
de indivíduos diabéticos (discutidos na Secção 2.1.1) ou um aumento agudo na nervoso simpático 
a atividade do sistema poderia explicar estes efeitos divergentes. 
3.1.2 Desalinhamento : Além da exposição insuficiente à luz brilhante durante o dia, 3.1.2 Desalinhamento : Além da exposição insuficiente à luz brilhante durante o dia, 
leve à noite ou à noite também está associada com aumento do risco de distúrbios metabólicos. 
RCTs relatam que a exposição aguda à luz brilhante (> 500-600 lux) à noite aumenta a insulina 
resistência e eleva de insulina, glicose e níveis pós-prandiais de GLP-1, em relação à luz fraca (<05/02 
lux) [145, 146]. Outro RCT relatado que a exposição aguda à luz de 2.000 lux durante a noite
prejudicada a digestão de hidratos de carbono, como indicado pela quantidade de hidrogénio exalado na respiração [147], 
e exposição aguda a luz azul-enriquecida (370 lux) durante a noite, foi encontrada a aumentar 
os níveis de glucose pós-prandial de pico [148]. Evidências epidemiológicas sugerem também que à noite ou
noturna luz brilhante exposição aumenta o risco de doenças metabólicas. Numa transversal
análise de mais de 100.000 mulheres, mais brilhante sala de luz durante o sono foi fortemente associada 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
com um IMC superior, a circunferência da cintura, e razão cintura-anca rácio [149]. Além disso, um estudo prospectivo
estudo de coorte descobriram que adultos idosos expostos à luz durante a noite ( • 3 lux) teve um ganho de 10% em IMC sobre estudo de coorte descobriram que adultos idosos expostos à luz durante a noite ( • 3 lux) teve um ganho de 10% em IMC sobre estudo de coorte descobriram que adultos idosos expostos à luz durante a noite ( • 3 lux) teve um ganho de 10% em IMC sobre 
10 anos [150], teve triglicéridos elevados e LDL-colesterol [151], e tinha a diminuir o colesterol HDL 
[151], em comparação com aqueles que dormiam com pouca luz (<3 lux). Além disso, o aumento da exposição à luz
durante a noite (18-38 lux) estava associado com um aumento de 51% na prevalência de diabetes [152], 
enquanto cada um atraso de fase de hora em exposição à luz acima de 500 lux foi associada com um 1,3 kg / m 2enquanto cada um atraso de fase de hora em exposição à luz acima de 500 lux foi associada com um 1,3 kg / m 2
aumento do IMC [153]. Um estudo relatou que o momento de exposição à luz explicou 35% do
variação nos níveis de IMC [153]. 
3.2. O tempo de sono
Os desvios de fase do sincronismo de sono, mesmo quando a duração do sono é mantido constante, também 
induzir desalinhamento circadiano, que conduz a uma disfunção metabólica. 
3.2.1 glicose e Lipid Metabolism : Estudos iniciais sobre trabalho noturno simulado usando um 9-3.2.1 glicose e Lipid Metabolism : Estudos iniciais sobre trabalho noturno simulado usando um 9-
avanço de fase de sono em horas relatado que o sono mistimed agravou os níveis de lípidos e de glucose [19, 
20]. Um estudo relatou que o sono durante o dia aumentou as AUC de glicose e insulina em 12% e
39%, respectivamente, e elevados níveis de triglicéridos e de FFA no período pós-prandial de atraso, sem 
efeitos sobre o GLP-1 [19]. No entanto, um estudo de seguimento, utilizando um protocolo semelhante descobriu que os efeitos sobre
glicose, insulina, triglicéridos, e AGL eram transitórios e desapareceu totalmente (ou quase totalmente) 
Após dois dias de re-adaptação ao tempo de sono habitual [20]. Estudos recentes que empregam mais
protocolos rigorosos relataram efeitos claros de desalinhamento circadiano na glicose e lipídios 
metabolismo. Scheer et al. utilizado um protocolo de FD e descobriram que o desalinhamento circadiano induzida por um
atraso de 12 horas na fase de sono (bem como no ciclo postural, actividade física, refeições, etc) 
piora os níveis médios de glicose diárias por níveis de 6% e de insulina em 22%, sugerindo deficiências em 
a sensibilidade à insulina, sem compensação de células β adequado [18]. Três horas pós-prandial
Os valores foram elevado por 11-21% entre os três refeições (com valores mais elevados do que no pequeno almoço 
almoço e jantar), e três em cada oito participantes do estudo (38%) tinha prediabetic ou diabéticos 
valores de tolerância à glicose, sob a condição desalinhada mas não a condição alinhados. Contudo,
desalinhamento não afetou jejum níveis de glicose. Um ensaio mais tarde por Morris et al. com uma fase de 12 horas
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
atraso no sono, conseguido através de um protocolo de CA / M, relataram resultados qualitativamente similares [64]. 
desalinhamento circadiano aumentada de glicose e de insulina AUC 24 horas por 2% e 9%, respectivamente. 
Desalinhamento também aumentou a AUC de glucose de 2 horas durante um teste de tolerância à refeição de 6% e o 
-Fase tardia da AUC da insulina pós-prandial em 14%, mas de glicose em jejum, insulina em jejum, e a precoce
insulina fase AUC não foram afectadas. Mecanisticamente, a sensibilidade reduzida à insulina contribuiu mais
de perturbações da função de células-β para as perturbações na tolerância à glucose. Desalinhamento também reduzido
tanto o jejum e pós-prandial RQ por 3% e 2%, respectivamente, favorecer um aumento da gordura 
oxidação à custa de oxidação de hidratos de carbono durante o jejum, e é elevada em jejum níveis de FFA 
por 15%; no entanto, não afetou FFA ou triglicérides 24 horas médias ou pós-prandial de 2 horas
níveis de FFA. desalinhamento circadiano também agrava os efeitosadversos da perda de sono sobre a insulina
sensibilidade: num protocolo CA / M, circadiano desalinhada agravou a sensibilidade à insulina em relação ao 
grupo alinhado (-47% vs -34%), mas não afectou a secreção de insulina, de peso corporal, ou da ingestão de alimentos 
[154]. 
3.2.2 Metabolismo Energético: Diurna sono também reduz o gasto de energia e altera 3.2.2 Metabolismo Energético: Diurna sono também reduz o gasto de energia e altera 
oxidação de substrato. McHill et al. utilizado um protocolo de CA / M com um atraso de fase de 9 horas de sono e
relatou que os participantes queimaram 12-16% menos calorias durante o sono durante o dia do que 
quando dormiam à noite [21]. Este, por sua vez, traduzido num decréscimo de 3% na energia de 24 horas
despesas, proporcionando assim um mecanismo que pode explicar, pelo menos parcialmente, o ganho de peso em 
os trabalhadores do turno da noite. Dormir durante o dia também aumentou a oxidação de gordura de 18% e
diminuição da oxidação de hidratos de carbono e proteína de 20% e 10%, respectivamente, pelo menos transitoriamente 
no segundo dia de desalinhamento. Além disso, o desalinhamento reduziu a fome subjetiva, apesar
o facto de que o peptídeo YY e leptina também foram mais baixos por 11-13% e 35-41%, respectivamente. este último
efeito foi confirmado por outro estudo que utilizou um protocolo FD e observou-se uma supressão de 17% em 
significa os níveis de leptina diárias na condição desalinhada [18]. No entanto, nem grelina [21], que descansa
taxa metabólica [119], nem TEF [21, 119] são afectados pelo desalinhamento circadiano.
3.3. Ingestão de alimentos
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
Horários das refeições : Vários estudos têm relatado que a fase-atrasando o timing da ingestão de alimentos Horários das refeições : Vários estudos têm relatado que a fase-atrasando o timing da ingestão de alimentos 
tem consequências, mesmo metabólicos adversos quando a ingestão de alimentos é restrito para o dia. inconstante
o tempo de almoço de 13:00 h 16:30 h para o aumento de glucose AUC periódica por 46%, 
diminuiu em jejum (mas não o gasto de energia pós-prandial) por 4%, e de hidratos de carbono diminuída 
oxidação no estado de jejum [155]. Surpreendentemente, um almoço tardio também embotado o cortisol diurna
ritmo. Outro estudo relatou que uma mudança aguda no momento do jantar de 19:00 h e as 22:30 h
aumentou as AUC glicose 5 horas seguintes tanto o jantar e pequeno-almoço na manhã seguinte por 
7-8% e níveis elevados de glicose 24 horas por 4 mg / dl, embora não afectou de energia de 24 horas 
despesas [156]. Phase-atrasando refeição tempo por algumas horas também aumenta dramaticamente a
amplitude e desloca a fase do ritmo síntese do colesterol [105] e deslocado a fase mas 
não o valor de 24 horas média do ritmo leptina [127]. Mais recentemente, um elegante estudo investigou
os efeitos de um atraso de 5 horas no tempo de alimentação, mantidos durante seis dias, sobre os ritmos circadianos em 
glicose e insulina, conforme medido durante um protocolo CR [125]. Considerando que a alimentação de fase final
atrasou o ritmo de glucose por 5,7 horas, os ritmos nos níveis de insulina, triglicéridos, o cortisol, a melatonina, 
ea fome subjetiva não foram afetados. Surpreendentemente, no entanto, comer tarde reduzida média de 24 horas
os níveis de glucose de 5% durante um protocolo CR sem alteração da amplitude do ritmo de glucose; 
por que isso ocorreu é desconhecida. 
Além disso, quatro ensaios investigaram os efeitos de consumir uma única refeição em diferentes 
momentos do dia para 3-18 dias no metabolismo energético. Comer uma única refeição à noite (18:00 h)
ritmos diurnos alterados na oxidação do substrato, aumentando a oxidação de gorduras em detrimento da 
oxidação de hidratos de carbono, em comparação com o consumo de que mesmo refeição da manhã (10:00 h) [116, 
117, 157]; no entanto, não há diferenças na perda de peso após 18 dias [116, 157] ou no circadiano
padrão do gasto energético após 3 dias foram encontrados [117]. 
Distribuição calórica Do outro lado Meals : Alterando a distribuição de calorias através de refeições, mesmo Distribuição calórica Do outro lado Meals : Alterando a distribuição de calorias através de refeições, mesmo 
quando o sincronismo de refeições não é alterado-afecta também os factores de risco metabicos. Em um RCT,
mulheres com sobrepeso que comiam 70% de suas calorias antes do meio dia perdido -0,6 kg mais peso ao longo de um 6-
período de semana do que os seus homólogos-comer tarde que comeram 70% de suas calorias diárias após meados de
tarde (16:30 h e mais tarde) [158]. Um ensaio de um único dia relatado que 20 horas AUC de glucose foi inferior
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
e sensibilidade insulina foi modestamente superior ao 60% de calorias foram comidos ao pequeno-almoço (9:30 h) 
em vez de no jantar (20:30 h), enquanto que os níveis de triglicérides e de FFA foram afetados [159]. Mais longo-
estudos de longo prazo têm relatado efeitos maiores. Num ensaio de perda de peso de 20 semanas com 420 participantes, aqueles
que comeram o almoço antes das 15:00 h perdeu 2% a mais do seu peso corporal inicial que aqueles que comeram o almoço 
depois das 15:00 h, apesar de não haver diferenças na ingestão de alimentos auto-reportados, pequeno-almoço ou ao jantar, a energia 
despesas, ou sono [160]. Dois ensaios clínicos randomizados de 3 meses em mulheres obesas [161] ou mulheres com policístico
síndrome dos ovários [162] relataram melhor tolerância à glicose quando os participantes comiam 50-54% de calorias em 
pequeno-almoço, em vez de na hora do jantar, em comparações isocalóricas. Em ambos os estudos, o grande pequeno-almoço
grupos tinham mais baixa de glucose em jejum de 7-8%; inferior a insulina em jejum por 22-53%; inferior AUC glicose por
7-20%; inferior AUC insulina por 28-42%; e índices de sensibilidade insulina correspondentemente mais elevadas. Em um
dos ensaios [161], as mulheres com excesso de peso perdido 2,5 vezes mais peso do corpo e o seu reduzido 
triglicéridos dramaticamente (-34% versus 15% no grupo grande, o jantar), ainda tinham níveis mais baixos de grelina 
e menor fome subjetiva [161]. A RCT semelhante de 3 meses em pacientes com diabetes descobriu que
consumir um grande pequeno-almoço enriquecido em níveis de hemoglobina A1c de gordura reduzida de proteína e por uma 
adicional de 0,32% e reduziu antihiperglicêmico dosagens dos medicamentos e pontuações de fome, relativa 
a seguir uma dieta isocalórica com um grande jantar [163]. No entanto, outro ensaio em diabéticos adultos
informou que quando os participantes comiam uma maioria de calorias na hora do jantar, a insulina durante o dia 
secreção foi inferior, enquanto que os seus níveis de glucose e a secreção de insulina noite ficaram inalterados 
[164]. A redução na secreção de insulina, quando a maioria das calorias são consumidas bufê pode ser
explicado pela produção hepática de glicose mais baixa à noite em diabéticos adultos [80]. 
DISCUSSÃO 
Embora regulação circadiana do metabolismo está menos bem caracterizada em humanos do que em 
roedores, há evidência clara de ritmos circadianos em vários aspectos do metabolismo, incluindo 
glicose, insulina, tolerância à glicose, os níveis de lipídios, gasto de energia e apetite. Os ritmos em
metabolismo da glicose parecem ser conduzidos por variações diurnas em várias vias metabólicas, 
incluindo sensibilidade periférica à insulina, •• responsividade das células, a depuração da insulina e glucose incluindo sensibilidade periférica à insulina, •• responsividade das células, a depuração da insulina e glucose incluindo sensibilidade periférica à insulina, •• responsividade das células, a depuração da insulina e glucose 
eficácia. Da mesma forma, os ritmos de lípidos são influenciados por variações diurnas na síntese de lípidos,
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
SC
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
transporte e particionamento. o gasto de energia e apetite também exibem ritmos circadianos,
embora os dados sugerem que esses ritmos não são movidos por ghrelin ou a leptina, e provas para 
um mecanismo subjacente é inexistente. Em conjunto, esses dados indicam que o sistema circadiano
desempenha um papel penetrante na regulação do metabolismo em seres humanos, assim como em roedores. 
Apesar disso, muitos estudos não concordam com as amplitudes e / ou acrofase daqueles 
ritmos. Muito provavelmente, muitas das discrepâncias podem ser explicadas pelas diferenças na
modelos experimentais e o controlo de factores externos ou comportamentais. Por exemplo, ao examinar
ritmos no metabolismo da glicose, se a carga de glicose foi administrado por via oral ou por via intravenosa 
podem influenciar a dimensão e presença de ritmos. Como um segundo exemplo, se
participantes dormir e a duração do período de vigília prolongada difere entre o CR e 
FD protocolos, que podem afectar diferencialmente a unidade sono homeostático e levam a diferentes 
resultados metabólicos. Atualmente, no entanto, não há nenhuma maneira consistente para conciliar estes
diferenças metodológicas ou distinguir entre os ritmos accionados pelo sistema circadiano contra 
outros ritmos transientes que podem persistir durante dias, mesmo depois de estímulos externos são removidos. o
discrepâncias observadas também pode ser explicada pelo pequeno tamanho das amostras uma vez que a maioria dos circadiano 
estudos envolvem 10 ou menos sujeitos humanos. Outra explicação alternativa é que pode haver
diferentes fenótipos metabólicos circadiano. Os dados já sugerem que há com base no sexo
diferenças e pessoas com diabetes do tipo 2 ou falta ritmos ter invertidos na tolerância à glicose 
[34, 35, 62]; Além disso, o agrupamento de acrofase em espécies de lípidos ao longo do dia sugere mais
do que um fenótipo circadiano [110, 111]. Independentemente disso, estas discrepâncias devem ser reconciliados em
futuros grandes ensaios clínicos. do metabolismo lipídico, especialmente merece investigação mais profunda, uma vez que os lípidos são
mais extensivamente regulada pelo sistema circadiano do que qualquer outro grupo de metabolitos no plasma, 
ainda dados de ambos os ensaios diurnos e circadianos são particularmente variada. 
No entanto, a evidência parece estar convergindo que muitos ritmos anabolizantes pico no 
manhã biológica ou início da tarde em seres humanos. Por exemplo, a tolerância à glicose é menor e
músculo esquelético oxidação dos ácidos gordos e o efeito térmico dos alimentos são maiores na parte da manhã do que no 
à noite ou à noite, o que implica mais cedo durante o dia como ideal para a ingestão de alimentos e 
noite como óptima para o sono e em jejum. Na verdade, comer em alinhamento com esses ritmos por
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
deslocando ingestão de alimentos para mais cedo durante o dia parece melhorar o controle glicêmico e facilitar 
perda de peso em adultos, mas estudos mais bem controlados são necessários para confirmar estas preliminar 
Resultados [155, 156, 158, 160-162]. Curiosamente, esses benefícios podem ser impulsionado principalmente pela
variação circadiana na metabólicos pós-prandial vias, particularmente aqueles que envolvem periférica 
tecidos como o músculo esquelético e tecido adiposo-que parecem ser sob maior circadiano 
regulação de vias que estão ativos no estado de jejum. No futuro, será importante
esclarecer quais órgãos e tecidos são os mais importantes contribuintes para estes todo o corpo metabólica 
ritmos, bem como para determinar os mecanismos moleculares subjacentes, tais como o parente 
contribuição de factores contra mediadores intracelulares circulante. 
É importante ressaltar que as perturbações nos ritmos circadianos prejudicar o metabolismo e influenciar o 
patogênese da doença metabólica. Evidências em humanos agora demonstra claramente que circadiano
desalinhamento induzida pela exposição mistimed luz, sono, ou ingestão de alimentos todo piorar o controle glicêmico 
e afetar negativamente fatores envolvidos no balanço de energia e perda de peso, aumentando o risco de 
diabetes e obesidade. Além disso, os tamanhos de efeito são grande: por exemplo, um ataque agudo de circadiano
desalinhamento pode aumentar os níveis de glucose pós-prandial de 11-21% [18], indicando que a manutenção 
alinhamento circadiano é muito importante para a saúde metabólica. No entanto, pesquisas futuras são necessárias para
determinar se as intervenções que melhoram alinhamento circadiano ou que a influência circadiana 
sistema pode efectivamente prevenir ou reverter doenças metabólicas. Em geral, estas inter-relações entre
o circadiano sistema, metabolismo e comportamento sublinham a importância da investigação sobre 
regulação circadiana do metabolismo. portanto, são necessárias mais pesquisas para entender melhor como
o sistema circadiano interage com factores externos e com o envelhecimento e doenças processos em ordem 
para prevenir e tratar a diabetes, obesidade e hiperlipidemia. 
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
Papel da fonte de financiamento: EP foi apoiado pela concessão AR7 / 2016 da Universidade Sapienza, Papel da fonte de financiamento: EP foi apoiado pela concessão AR7 / 2016 da Universidade Sapienza, 
Roma, Itália. CMP foi apoiado por KL2TR001419 do Centro Nacional para a Promoção
Ciências translação do National Institutes of Health. Este conteúdo é da exclusiva responsabilidade
dos autores e não representam necessariamente as opiniões oficiais dos Institutos Nacionais de 
Saúde. As fontes de financiamento não teve envolvimento em qualquer aspecto da pesquisa.
Conflitos de interesse: Nenhum. Conflitos de interesse: Nenhum. 
Contribuições do autor: EP e CMP concebeu e desenhou o artigo de revisão. Todos os autoresContribuições do autor: EP e CMP concebeu e desenhou o artigo de revisão. Todos os autores
realizada a revisão da literatura; analisado e interpretado dos dados; escreveu várias subseções
o manuscrito; e revisto o manuscrito para o conteúdo intelectual. Todos os autores aprovou a final
manuscrito.
MANUSCRITO ACEITO
M
A
N
U
S
C
R
I
T
O
 
A
C
E
I
T
O
REFERÊNCIAS
1. Panda, S., fisiologia circadiano do metabolismo. Ciência de 2016. 354 ( 6315): p. 1008-1015.Panda, S., fisiologia circadiano do metabolismo. Ciência de 2016. 354 ( 6315): p. 1008-1015.Panda, S., fisiologia circadiano do metabolismo. Ciência de 2016. 354 ( 6315): p. 1008-1015.Panda, S., fisiologia circadiano do metabolismo. Ciência de 2016. 354 ( 6315): p. 1008-1015.Panda, S., fisiologia circadiano do metabolismo. Ciência de 2016. 354 ( 6315): p. 1008-1015.
2. Gerhart-Hines, Z. e MA Lazar, metabolismo circadiano, à luz da evolução. Endocr Rev de 2015. 36 ( 3): p. Gerhart-Hines, Z. e MA Lazar, metabolismo circadiano, à luz da evolução. Endocr Rev de 2015. 36 ( 3): p. Gerhart-Hines, Z. e MA Lazar, metabolismo circadiano, à luz da evolução. Endocr Rev de 2015. 36 ( 3): p. Gerhart-Hines, Z. e MA Lazar, metabolismo circadiano, à luz da evolução. Endocr Rev de 2015. 36 ( 3): p. Gerhart-Hines, Z. e MA Lazar, metabolismo circadiano, à luz da evolução. Endocr Rev de 2015. 36 ( 3): p. 
289-304.
3. Marcheva, B., et al., relógios circadianos eo metabolismo. Handb Exp Pharmacol, 2013 (217): Marcheva, B., et al., relógios circadianos eo metabolismo. Handb Exp Pharmacol, 2013 (217): Marcheva, B., et al., relógios circadianos eo metabolismo. Handb Exp Pharmacol, 2013 (217): 
p. 127-55.
4. Balsalobre, A., et al., A reposição de tempo circadiano nos tecidos periféricos por sinalização glicocorticóide. Ciência de Balsalobre, A., et al., A reposição de tempo circadiano nos tecidos periféricos por sinalização glicocorticóide. Ciência de Balsalobre, A., et al., A reposição de tempo circadiano nos tecidos periféricos por sinalização glicocorticóide. Ciência de2000. 289 ( 5488): p. 2344-7.2000. 289 ( 5488): p. 2344-7.2000. 289 ( 5488): p. 2344-7.
5. Jordan, SD e KA Lamia, AMPK no cruzamento de relógios circadianos eo metabolismo.Jordan, SD e KA Lamia, AMPK no cruzamento de relógios circadianos eo metabolismo.
Mol Cell Endocrinol de 2013. 366 ( 2): p. 163-9.Mol Cell Endocrinol de 2013. 366 ( 2): p. 163-9.Mol Cell Endocrinol de 2013. 366 ( 2): p. 163-9.
6. Sitaula, S., et al., regulação Rev-erb de cholesterologenesis. Biochem Pharmacol, 2017. Sitaula, S., et al., regulação Rev-erb de cholesterologenesis. Biochem Pharmacol, 2017. Sitaula, S., et al., regulação Rev-erb de cholesterologenesis. Biochem Pharmacol, 2017. 
131: p. 68-77.131: p. 68-77.
7. Feng, D., et al., Um ritmo circadiano orquestrado por histona desacetilase 3 controla o metabolismo lipídico hepático. Ciência, Feng, D., et al., Um ritmo circadiano orquestrado por histona desacetilase 3 controla o metabolismo lipídico hepático. Ciência, Feng, D., et al., Um ritmo circadiano orquestrado por histona desacetilase 3 controla o metabolismo lipídico hepático. Ciência, 
2011. 331 ( 6022): p. 1315-9.2011. 331 ( 6022): p. 1315-9.2011. 331 ( 6022): p. 1315-9.
8. Zhang, EE, et al., Cryptochrome medeia regulação circadiana de sinalização cAMP e gliconeogênese Zhang, EE, et al., Cryptochrome medeia regulação circadiana de sinalização cAMP e gliconeogênese 
hepática. Nat Med 2010. 16 ( 10): p. 1152-6.hepática. Nat Med 2010. 16 ( 10): p. 1152-6.hepática. Nat Med 2010. 16 ( 10): p. 1152-6.hepática. Nat Med 2010. 16 ( 10): p. 1152-6.
9. Li, MD, CM Li, e Z. Wang, O papel dos relógios circadianos na doença metabólica. Yale J Biol Med, 2012. 85 ( 3): Li, MD, CM Li, e Z. Wang, O papel dos relógios circadianos na doença metabólica. Yale J Biol Med, 2012. 85 ( 3): Li, MD, CM Li, e Z. Wang, O papel dos relógios circadianos na doença metabólica. Yale J Biol Med, 2012. 85 ( 3): Li, MD, CM Li, e Z. Wang, O papel dos relógios circadianos na doença metabólica. Yale J Biol Med, 2012. 85 ( 3): Li, MD, CM Li, e Z. Wang, O papel dos relógios circadianos na doença metabólica. Yale J Biol Med, 2012. 85 ( 3): 
p. 387-401.
10. Coomans, PB, et ai., Plasticidade de relógios circadianos e consequências para o metabolismo.Coomans, PB, et ai., Plasticidade de relógios circadianos e consequências para o metabolismo.
Diabetes Obes Metab de 2015. 17 Suppl 1: p. 65-75.Diabetes Obes Metab de 2015. 17 Suppl 1: p. 65-75.Diabetes Obes Metab de 2015. 17 Suppl 1: p. 65-75.
11. Baron, KG e KJ Reid, desalinhamento circadiano e saúde. Int Rev Psiquiatria de 2014. Baron, KG e KJ Reid, desalinhamento circadiano e saúde. Int Rev Psiquiatria de 2014. Baron, KG e KJ Reid, desalinhamento circadiano e saúde. Int Rev Psiquiatria de 2014. 
26 ( 2): p. 139-54.26 ( 2): p. 139-54.
12. Morris, CJ, J. Yang, e FA Scheer, O impacto do sistema de temporização circadiano sobre a função Morris, CJ, J. Yang, e FA Scheer, O impacto do sistema de temporização circadiano sobre a função 
cardiovascular e metabólico. Prog Brain Res de 2012. 199: p. 337-58.cardiovascular e metabólico. Prog Brain Res de 2012. 199: p. 337-58.cardiovascular e metabólico. Prog Brain Res de 2012. 199: p. 337-58.cardiovascular e metabólico. Prog Brain Res de 2012. 199: p. 337-58.
13. Turek, FW, et ai., A obesidade e síndrome metabólica em ratinhos mutantes circadiano relógio.Turek, FW, et ai., A obesidade e síndrome metabólica em ratinhos mutantes circadiano relógio.
Ciência de 2005. 308 ( 5724): p. 1043-5.Ciência de 2005. 308 ( 5724): p. 1043-5.Ciência de 2005. 308 ( 5724): p. 1043-5.
14. Marcheva, B., et al., Interrupção do relógio componentes do relógio e BMAL1 leva a hypoinsulinaemia e Marcheva, B., et al., Interrupção do relógio componentes do relógio e BMAL1 leva a hypoinsulinaemia e 
diabetes. Natureza de 2010. 466 ( 7306): p. 627-31.diabetes. Natureza de 2010. 466 ( 7306): p. 627-31.diabetes. Natureza de 2010. 466 ( 7306): p. 627-31.diabetes. Natureza de 2010. 466 ( 7306): p. 627-31.
15. Rudic, RD, et al., BMAL1 e CLOCK, dois componentes essenciais do relógio circadiano, estão envolvidos na Rudic, RD, et al., BMAL1 e CLOCK, dois componentes essenciais do relógio circadiano, estão envolvidos na 
homeostase da glicose. PLoS Biol de 2004. 2 ( 11): p. e377.homeostase da glicose. PLoS Biol de 2004. 2 ( 11): p. e377.homeostase da glicose. PLoS Biol de 2004. 2 ( 11): p. e377.homeostase da glicose. PLoS Biol de 2004. 2 ( 11): p. e377.
16. Lamia, KA, KF Storch, e CJ Weitz, significância fisiológica de um relógio circadiano tecido periférico. Proc Natl Lamia, KA, KF Storch, e CJ Weitz, significância fisiológica de um relógio circadiano tecido periférico. Proc Natl Lamia, KA, KF Storch, e CJ Weitz, significância fisiológica de um relógio circadiano tecido periférico. Proc Natl 
Acad Sci EUA, 2008. 105 ( 39): p. 15172-7.Acad Sci EUA, 2008. 105 ( 39): p. 15172-7.Acad Sci EUA, 2008. 105 ( 39): p. 15172-7.
17. Paschos, GK, et al., Obesidade em ratos com supressão específica do adipócito de Arntl componente relógio. Nat Med 2012. 18 Paschos, GK, et al., Obesidade em ratos com supressão específica do adipócito de Arntl componente relógio. Nat Med 2012. 18 Paschos, GK, et al., Obesidade em ratos com supressão específica do adipócito de Arntl componente relógio. Nat Med 2012. 18 Paschos, GK, et al., Obesidade em ratos com supressão específica do adipócito de Arntl componente relógio. Nat Med 2012. 18 
( 12): p. 1768-1777.( 12): p. 1768-1777.
18. Scheer, FA, et ai., metabólicos adversos e as consequências cardiovasculares do desalinhamento circadiano. Proc Scheer, FA, et ai., metabólicos adversos e as consequências cardiovasculares do desalinhamento circadiano. Proc Scheer, FA, et ai., metabólicos adversos e as consequências cardiovasculares do desalinhamento circadiano. Proc 
Natl Acad Sci EUA, 2009. 106 ( 11): p. 4453-8.Natl Acad Sci EUA, 2009. 106 ( 11): p. 4453-8.Natl Acad Sci EUA, 2009. 106 ( 11): p. 4453-8.
19. Hampton, HS, et al., Pós-prandial respostas hormonais e metabólicas em trabalho por turnos simulado. J. Endocrinol., Hampton, HS, et al., Pós-prandial respostas hormonais e metabólicas em trabalho por turnos simulado. J. Endocrinol., Hampton, HS, et al., Pós-prandial respostas hormonais e metabólicas em trabalho por turnos simulado. J. Endocrinol., 
1996. 151 ( 2): p. 259-67.1996. 151 ( 2): p. 259-67.1996. 151 ( 2): p. 259-67.
20. Ribeiro, D., et al., Alteradas hormonal pós-prandial e respostas metabólicas em um ambiente de trabalho por turnos Ribeiro, D., et al., Alteradas hormonal pós-prandial e respostas metabólicas em um ambiente de trabalho por turnos 
simulado. Journal of Endocrinology, 1998. 158 ( 3): p. 305-310.simulado. Journal of Endocrinology, 1998. 158 ( 3): p. 305-310.simulado. Journal of Endocrinology, 1998. 158 ( 3): p. 305-310.simulado. Journal of Endocrinology, 1998. 158 ( 3): p. 305-310.
21. McHill, AW, et al., Impacto do desalinhamento circadiano sobre o metabolismo energético durante o trabalho McHill, AW, et al., Impacto do desalinhamento circadiano sobre o metabolismo energético durante o trabalho 
noturno simulado. Proc Natl Acad Sci EUA, 2014. 111 ( 48): p. 17302-7.noturno simulado. Proc Natl Acad Sci EUA, 2014. 111 ( 48): p. 17302-7.noturno simulado. Proc Natl Acad Sci EUA, 2014. 111 ( 48): p. 17302-7.noturno simulado. Proc Natl Acad Sci EUA, 2014. 111 ( 48): p. 17302-7.
22. De Giorgi, A., et al., Os ritmos circadianos e doenças médicas: que importa quando as drogas são tomadas? Eur J De Giorgi, A., et al., Os ritmos circadianos e doenças médicas: que importa quando as drogas são tomadas? Eur J De Giorgi, A., et al., Os ritmos circadianos e doenças médicas: que importa quando as drogas são tomadas? Eur J 
Intern Med, 2013. 24 ( 8): p. 698-706.Intern Med, 2013. 24 ( 8): p. 698-706.Intern Med, 2013. 24 ( 8): p. 698-706.
23. Dallmann, R., A. Okyar, F. e Levi, Dosagem-Time faz o veneno: regulação circadiana e farmacoterapia. Trends Dallmann, R., A. Okyar, F. e Levi, Dosagem-Time faz o veneno: regulação circadiana e farmacoterapia. Trends